专利名称：用于吸入器的致动器的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于吸入器以通过吸入而服用药物的致动器，并且涉 及包括该致动器的吸入器。
背景技术：
众所周知的是，提供一种用于吸入器的致动器(例如定量吸入器 (MDI))，以通过吸入输送药物，该致动器包括布置用来接收容纳药的 阀式罐的外壳。该罐典型地包括主体和阀杆，该主体包括底部和头部并限定室，该阀杆自主体延伸，并且在罐被致动时药物从该阀杆输出。 该致动器也包括出口，该出口布置用来被使用者的嘴或鼻接收，并且 使用者通过该出口吸入。致动器还包括喷嘴组件，该喷嘴组件用来通 过出口输送药物。
在用于MDI吸入器的传统致动器中，喷嘴组件限定出口孔，雾化
的药物从该出口孔喷出，并从此处输送到出口(例如口承)以供患者吸 入。申请人发现可提供更有效的雾化药物通道(例如，药物流的更好的 引导)，其中，出口包括至少一个气流通道，该通道用来在使用者通过 出口吸入时，在出口的内周缘表面处提供大体上环形的气流，以便当 雾化的药物喷雾自喷嘴组件输出时给雾化的药物喷雾提供屏蔽气流。
尤其是，申请人发现，传统致动器会带来的一个问题是雾化的药 物在出口的内表面上的沉积。通过提供屏蔽气流，这种沉积被最小化。 另外，申请人发现，屏蔽气流的存在可提供更可控的雾化的药物的通 道，例如通过降低非理想湍流的影响。此外，通过调节屏蔽气流的特 征，患者在使用吸入器时所经受的气流阻力也可得到更好的调节。
本发明旨在提供一种用于吸入器以通过吸入服用药物的改良的 致动器，并提供一种包括该致动器的吸入器。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种用于吸入器的致动器，以通
过吸入输送药物，该致动器包括外壳，其用来容纳包括主体和阀杆 的罐，该主体包括底部和头部并限定包含药物的腔室，该阀杆自主体 延伸，并且在致动罐时将使用的药物从阀杆输送；出口，使用者在使 用时通过该出口吸入；喷嘴，该喷嘴用来通过出口输送药物；其中， 至少出口的后段在远离喷嘴的方向上具有逐步增大的内部尺寸。
提供了 一种用于吸入器的致动器，以通过吸入经口或鼻的途径输 送药物。
本文的致动器包括外壳，该外壳可具有任何合适的形状，但其大小和形状被适当的设置，以便患者能通过手轻易地调节。尤其是，外 壳的大小和形状设置成使得能够单手搡作吸入器。
本文的致动器的外壳布置用来容纳罐。该罐包括主体和岡杆，该 主体包括底部和头部并限定包含药物的腔室，该阀杆自主体延伸，并 且在致动罐时药物从阀杆输送。在实施例中，罐由铝构成。该罐可为 用于定量吸入器(MDI)型的吸入器装置的任何公知的类型。
致动器包括供使用者在使用中通过其吸入的出口 。在实施例中， 该出口自外壳延伸。该出口布置成插入到患者的体腔。在患者体腔为 患者的^fSt—T该出口通常成形为限定口承。在患者体腔为患者的鼻时， 该出口通常泉形为以喷嘴的形式，以通过患者的鼻孔接收。在实施例 中，该出口可具有可拆卸的防护罩，例如口承盖或喷嘴盖。
致动器包括喷嘴，该喷嘴用来通过出口输送药物。在实施例中， 喷嘴能容纳罐的阀杆。在实施例中，喷嘴包括喷嘴块以容纳阀杆。
出-口包括至少一个气流通道，该气流通道用来在使用者通过出口 吸入时，在出口的内周缘表面处提供大体上环形的气流，以便当气溶
喷雾自喷嘴输出时给气溶喷雾提供屏蔽气流。在实施例中，提供多个 气流通道的坏形布置。 、
在实施例中，喷嘴是喷嘴组件。该组件作为独立形成的部件可包 括喷嘴出口和出口孔，喷嘴出口流体地连接到喷嘴块上，并且使用的 药物/人该出口孔输送。
在实施例中，喷嘴块联接到外壳上。在实施例中，喷嘴块与外壳 一体地形成。
在实施例中，出口与外壳分别地形成。在实施例中，喷嘴出口联 接到出口上。在实施例中，喷嘴出口与出口一体地形成。 在其它实施例中，出口与外壳一体地形成。
在实施例中，喷嘴块联接到出口上。在实施例中，喷嘴块与出口 一体地形成。
在实施例中，喷嘴块包括容纳喷嘴出口的横向定向的腔。在实施中，喷嘴出口受约束地放置在横向定向的腔中。喷嘴出口通过任何合 适的连接或密封方法(例如通过使用压配合或扣装接方法、通过使用夹 合机构、通过使用包塑或通过使用热熔)适当地保持约束在横向定向的 腔中。在实施例中，喷嘴出口扣装接在横向定向的腔中。
在实施例中，横向定向的腔包括凹槽和喷嘴出口，该喷嘴出口包 括受约束地接合在凹槽中的突出部。在实施例中，喷嘴出口为在横向 定向的腔中的干涉配合。
在实施例中，喷嘴出口包括输送通道，该通道流体地连接到出口 孔上并朝向该出口孔逐渐变窄。在一个实施例中，输送通道具有弧形 壁段。在另一个实施例中，输送通道具有大体上直的壁段。
在实施例中，通过给喷嘴出口提供一个或多个空气入口而能够实 现至少一个气流通道，该气流通道用来在出口的内周缘表面处提供大 体上环形的气流(在使用者通过出口吸入时，以便当气溶喷雾自喷嘴组 件输出时给气溶喷雾提供屏蔽气流)，该喷嘴出口在优选实施例中与出
口一体地形成。在实施例中，给喷嘴出口提供3至20个，优选地3 至10个空气入口。在实施例中，该一个或多个空气入口的组合横断 面面积(也就是当加起来时的总面积)为从10到100mm2，例如从15到 85mm2，优选是从20到45mm2。屏蔽气流的速度可以通过优化组合 横断面面积的值来优化(也就是不太快，不太慢)。 一个或多个空气入 口可采用任何适当的形状，包括环形横断面、椭圆形横断面、楔形横 断面或槽形横断面。
在实施例中，喷嘴出口大体上为井形或桶形(例如，具有大体上平 的井或桶底部)，并向桶的底部提供该喷嘴出口的出口孔和一个或多个 空气入口。在实施例中， 一个或多个空气入口布置在出口孔的周围， 以便通过出口孔释放到口承中的药物(例如喷雾形式)经受屏蔽气流。 在实施例中， 一个或多个空气入口在出口孔周围采用对称布置。在实 施例中， 一个或多个空气入口在出口孔周围采用径向(例如圆形)布置。 一个优选的布置是在出口孔周围3至IO个圓形空气入口的圆形布置，
9出口孔位于圆形布置的中心。另一个优选的布置是自出口孔向外辐射 的狭槽形或楔形空气入口的布置，出口孔位于向外辐射布置的中心。 在实施例中，出口孔是喷雾孔，该喷雾孔用来输送药的气溶喷雾。 在实施例中，环形气流在远离喷嘴出口的方向上。在实施例中， 出口包括多个气流通道，这些通道一起在出口的内周缘表面处提供大 体上环形的气流。
在实施例中，出口具有闭合后段，该后段将出口自外壳分隔，以 便在通过出口吸入时，气流仅从出口的外部周缘表面抽出。在一个实 施例中，出口的后^爻具有弓形形状。在另一个实施例中，出口的后段 具有椭圆形形状。
在实施例中，出口包括外部段和内部段，该外部段构造成咬紧在
使用者的嘴唇中，并且限定开口端，而使用的药物通过该开口端输送； 该内部段限定喷嘴出口所联接到的后段。
在实施例中，至少出口的后段在远离喷嘴组件的方向上具有逐渐 增大的内部尺寸。在一个实施例中，出口限定实质上锥形的内部。在 另一个实施例中，出口限定实质上桶形的内部。
在实施例中，出口是口承。在实施例中，出口 (例如口 tR)布置成 可替换的。在实施例中，出口(例如口承)由针对使用者舒适和/或咬紧 所选的构造材料通过双模塑过程形成。
在实施例中，出口(例如口承)呈隔离片的形状。也就是说，形成 具有加长和/或加宽的形状，这种形状提供间隔容量，排出的喷雾药物 在该间隔容量内扩散。
喷嘴组件和/或喷嘴块和/或喷嘴出口可由不同的材料形成，并且 形成不同的规格以特别适合于它们各自的目的。合适的材料包括塑料 聚合物材料(例如聚丙烯、ABS、 HDPE和聚碳酸S旨)和包括不锈钢的 金属材料。可选地，塑料聚合物可填充有抗静电剂，例如可通过模塑 或涂层(例如后精加工)过程填充。设想在实施例中不同部件由不同材 料构成以便优化喷嘴的总体性能。本发明也扩展到包括上述致动器和包含药物的罐的吸入器。 本发明进一步可扩展到包括上述致动器和容纳由此可接收的药 物的罐的一整套部件。
本发明的吸入器适合是众所周知的"定量吸入器"(MDI)类型，
尤其适合地是手持型、手工操作呼吸协调的MDI。对于这种MDI，患 者手动地致动MDI以将药物自罐中排出并同时在出口处吸入。因而， 吸入和致动是相互协调的。这和呼吸操作的MDI明显不同，此处吸入 事件本身致动MDI，因此无需进行协调。
本发明的其它方面和特征在本发明的权利要求和参考附图进行 描述的示例性实施例的具体实施方式
中得到阐述。这种示例性实施例 可能会或可能不会实施成相互排斥对方，因此各实施例可结合一个或 多个其它实施例的一个或多个特征。应当了解的是，所陈述的示例性 实施例是用来说明本发明的，而本发明并不限于这些实施例。
图1图示了手持型、手工操作呼吸协调式定量吸入器(MDI)的垂 直截面图2以放大比例尺图示了图1的吸入器的致动器的下端局部垂直 截面图3以;改大比例尺图示了图1的吸入器的致动器的局部透^L图； 图4图示了根据本发明的一个实施例的手持型、手工操作呼吸协
调式MDI的垂直截面图5以放大比例尺图示了图4的吸入器的致动器的下端局部垂直
截面图；以及
图6以;汰大比例尺图示了图4的吸入器的致动器局部透—见图； 图7图示了根据本发明另一个实施例的手持型、手工操作呼吸协 调式MDI的透-见图8图示了图7的致动器的上半部分透^见图，示出了空气流入在其1吏用"位置上的吸入器主体；
图9图示了图7的致动器的下半部分透一见剖—见图，示出了空气流 过在其"使用"位置上的吸入器主体；
图10图示了致动器的下半部分的透视剖视图，该致动器为图7 至图9的第三实施例的轻微变形，示出空气流过在其"使用"位置上 的吸入器主体；以及
图lla至图lln各自示出了口承形状的正面图，该口承形状作为 备选口承可在图7至图9或图10的药物分配器装置中使用。
具体实施例方式
图1至图3图示了可用于理解下文中将要描述的本发明的实施例 的吸入器。
该吸入器包括致动器，该致动器包括主体3、喷嘴组件4和气溶 罐5,该喷嘴组件4联接到主体3上，并用来在致动吸入器时输送药 物的气溶喷雾；该气溶罐5容纳致动吸入器时输送的药物，并且装配 在主体3中且流体地连接到喷嘴组件4上。
罐5包括主体7、阀杆8和内部计量阀9，该主体7限定室，该 室容纳成压力下的推动剂形式的药物；该阀杆8自主体7的 一端(头部) 延伸；该内部计量阀9通常偏置到闭合位置，并在阀杆8压入主体7 时打开，以输送来自罐5的定量药物。
在此特定实施例中，罐5用金属例如不锈钢制成，或者更优选地， 由铝或铝合金制成。罐容纳加压药用喷雾剂。该制剂包括药物(一种或 多种速效药物(drug active))和流体推动剂，以及任意一种或多种赋形 剂和/或佐剂。药物溶解或悬浮在制剂中。该推动剂典型地为无氟推动 剂、适宜的液体推动剂，以及优选地为氟烷(HFA)推动剂，例如 HFA-134a或HFA-227或它们的组合物。速效药物为用于治疗呼吸道 疾病或不适(例如哞喘病或慢性阻塞性肺病(COPD))的类型。该速效药 物也可用于预防或减轻呼吸道疾病或不适。罐5的内表面涂有氟碳聚合物，可选地呈非氟碳聚合物的混合物，
例如聚四氟乙烯和聚醚砜膜(PTFE-PES)的混合物，如同美国专利 6,143,277、 6,511,653、 6,253,762、 6,532,955和6,546,928中所公开的 一样。如果药物悬浮在制剂中，尤其是如果悬浮制剂仅仅或大体上仅 由药物和HFA推动剂组成，这尤其是优选的。
阀杆8形成计量阀的一部分，如本领域技术人员将理解的那样， 其可从气溶工业中的知名厂商获得，例如，法国的Valois(例如DFlO、 DF30、 DF60)、英国的Bespak plc (例如BK300、 BK356、 BK357)和 英国的3M-Neotechnic有限公司(例如Spraymiser )。计量阀的实施例 在美国专利6,170,717、 6'315，173和6，318，603中得到了阐述。计量阀 的按量分配室可涂敷有氟化聚合体涂层，例如由通过冷等离子体聚合 法形成的全氟己烷构成的涂层，如在US-A-2003/0101993中详细所述。
罐5也可与致动指示器或剂量指示器相关，例如如 US2006096594A中所公开的。
罐5的此描述同样可适用于下文将要描述的本发明其它示例性实 施例的罐。
主体3包括外壳11和口承13，所使用的罐5装配在外壳11中， 在此实施例中，与外壳11的下端流体地连通的管状元件在使用时咬 紧在使用者的嘴唇中。在一个实施例中，外壳11和口承13—体地形 成，优选地由塑性材料形成。
喷嘴组件4包括喷嘴块17和喷嘴出口 19,在此实施例中，该喷 嘴块17置于外壳11的底部表面，用于容纳罐5的阀杆8;该喷嘴出 口 19为与喷嘴块17单独形成的部件，并且流体地连接到喷嘴块17 上，以便通过口承13输送药物的气溶喷雾。在一个实施例中，喷嘴 块17与外壳11和主体3的口承13—体地形成。
喷嘴块17包括管状孔23,该管状孔23用于容纳罐5的阀杆8， 在此实施例中，管状孔23与外壳11的纵向轴线同轴。管状孔23在 其一端(上部)是敞开的，并且包括上半段25和下半段27,该上半段
1325具有与罐5的阀杆8的形状尺寸大体一样的内部尺寸；该下半段 27具有较小的尺寸；段25、 27共同限定用于阀杆8的远端的环形座。
喷嘴块17包括横向定向的腔35，该腔容纳喷嘴出口 19并流体地 连接到管状孔23上。
在此实施例中，喷嘴出口 19构造成扣装接在喷嘴块17中的横向 定向的腔35中。
在此实施例中，喷嘴块17内的横向定向的腔35包括在其周缘表 面内的凹槽39，该凹槽39容纳喷嘴出口 19上的突出部47，以<更4吏 喷嘴出口 19与横向定向的腔35保持被约束的密封式地接合。
喷嘴出口 19包括喷孔41和输送通道43，该喷孔41用来输送药 物的气溶喷雾，该输送通道43流体地连接到喷孔41上。
在此实施例中，输送通道43是向喷孔41变窄的渐缩形通道。在 此实施例中，输送通道43具有弓形壁段。此外，在此实施例中，喷 嘴块17没有直接置于管状孔23下的膨胀室(参见图5的实施例，其 具有直接置于管状孔133下的限定的膨胀室149部分)。
由于喷嘴组件4的这种构造，喷嘴块17和喷嘴出口 19可由不同 材料形成，并根据尤其适合它们的目的的不同规格而形成。
在一个实施例中，喷嘴块17可由相对刚性的材料形成，例如可 防变形的硬塑性聚合物材料形成，这种变形通常是通过将罐5的主体 7相对于致动器的主体3压下而致动吸入器时发生。可能还注意到喷 嘴块17 —般粗短的形状，这也有助于防止致动期间的变形。申请人 认识到，这种对变形的抵抗可引起更一致的药物输送，这也能提供更 好的细颗粒质量(FPM)输送特征。
在一个实施例中，喷嘴出口 19能制造成具有比与喷嘴17 —体地 形成的喷嘴出口更高的公差和不同的设计，如同在现有技术装置中所 做的那样。
在一个实施例中，吸入器还包括口承盖(未图示)，该口承盖用来 关闭口 K 13。图4至图6图示了才艮据本发明的第二实施例的吸入器。
吸入器包括致动器，该致动器包括主体103、喷嘴组件104、 口 承105和气溶罐106;该喷嘴组件104联接到主体103上，并且当致 动吸入器时用来输送药物的气溶喷雾；该口承105联接到主体103的 下端上，并在使用时咬紧在使用者的嘴唇中；该气溶罐106容纳致动 吸入器时所输送的药物，并装配在主体103上，且流体地连接到喷嘴 组件104上。
罐106包括主体107和阀杆108;该主体107限定室，该室在压 力作用下容纳推动剂中的药物；该阀杆108自主体107的一端(头部) 延伸，并且内部计量阀(未图示)通常偏置到关闭位置，并在阀杆108 压入主体107时打开，以输送来自罐106的定量药物。
主体103包括外壳111和密封件114;罐106使用时装配到该外 壳lll内；该密封件114用于口承105和外壳111的密封接合，使得 口承105在内部与外壳111分开，并且通过口承105被使用者吸入的 气流从口承105的外周缘表面吸出。在此实施例中，外壳lll和密封 件114形成为分离的元件，但在另一个实施例中可一体地形成。
口承105包括外部段116、内部段119和喷嘴出口 121;该外部 段116构造成咬紧在受治疗者的嘴唇中，并且限定大体上圓柱形的、 向前端开口，在致动吸入器时，药物的气溶喷雾通过该外部段输送； 该内部段119具有闭合的后段；该喷嘴出口 121联接到内部段119的 后端上，以便将气溶喷雾输入并通过内部段119。
在此实施例中，外部段116和内部段119构造成限定至少一个(在 此实施例中为多个)气流通道122,该气流通道122在口承105的内周 缘表面处提供大体上环形的气流，该口承105在气溶喷雾自喷嘴出口 121输出时覆盖气溶喷雾，因此夹带气溶喷雾并且减少在口承105的 内表面上的沉积。
在此实施例中，内部段119的后段具有弓形形状，这里是椭圆形状。在此实施例中，内部段119的后段具有弓形形状，这里是椭圆形
状。可以看见，出口 105的内部段119的后段在远离喷嘴组件104的 方向上具有逐渐增加的内部尺寸。
喷嘴出口 121包括喷孔123和输送通道125,该喷孔123用来通 过口承105的内部段119输送气溶喷雾，并且输送通道125流体地连 接喷孔123。
在此实施例中，输送通道125是向喷孔123变窄的渐缩形通道。 在此实施例中，输送通道125具有直壁段。
在此实施例中，口承105包括单一的整体元件，典型地由塑性材 料形成。
喷嘴组件104包括喷嘴块127和口承105的喷嘴出口 121，在此 实施例中喷嘴块127置于外壳111的底部表面，用于容纳罐106的阀 杆108;该喷嘴出口 121流体地连接到喷嘴块127上，以便通过口承 105输送气溶喷雾。在一个实施例中，喷嘴块127与主体103的外壳 111 一体地形成。
喷嘴块127包括管状孔133,该管状孔133用于容纳罐106的阀 杆108，在此实施例中，管状孔133与外壳111的纵向轴线同轴。管 状孔133在其一端(上部端)是敞开的，并且包括上半段135和下半段 137;该上半段135具有与罐106的阀杆108的外部尺寸大体上一样 的内部尺寸；该下半段137具有较小的尺寸；段135、 137共同限定 用于阀杆108的远端的环形座。在此实施例中，喷嘴块具有直接置于 其管状孔133下方的单独的气体膨胀室149。
喷嘴块127包括横向腔145,该腔容纳口承105的喷嘴出口 121 并且流体地连^^妻到管状孔133。
在此实施例中，喷嘴出口 121构造成在喷嘴块127中的横向腔145 中紧密摩擦配合。理想地，该紧密摩擦配合提供气密性密封。在其它 实施例中，可使用其它类型的密封方法，这些密封方法也可优选地布 置成提供气密性密封。由于喷嘴组件104的这种构造，喷嘴出口 121和喷嘴块127可由
不同材料形成，并且专门形成适合它们目的的不同失见格。
在一个实施例中，喷嘴出口 121可以制造成具有比与喷嘴17 — 体地形成的喷嘴出口更高的公差和不同的设计，如同在现有技术装置 中所做的那样。
在一个实施例中，喷嘴块127可由相对刚性的材料形成，例如抗 变形的硬塑性材料，变形通常在通过将罐106的主体107相对于致动 器的主体103压下而致动吸入器时发生。
在一个实施例中，吸入器还包括口承盖(未图示)，该口承盖用来 关闭口岸(105。
在此实施例的一个变型中，喷嘴块127可与口承105联接，以便 能随之移动。
图7至图9图示了根据本发明的另一个实施例的吸入器的各方面。
图7示出了本文的吸入器，该吸入器包括外壳，该外壳由前上壳 部分203a和后上壳部分203b以及下壳部分202共同限定，所有这些 部分都合适地用塑料构成。将会注意到外壳的整体形状布置成便于使 用者用手容纳，以便笼统地说，下壳部分202的后部由使用者的手掌 容纳。可拆卸的口承盖250保护口承213(在图7中不可见，但是见图 8),该盖250自下壳部分202的前部延伸，并且布置成在^f吏用时用于 插入患者的嘴以便吸入。凸耳252提供给下壳部分202的底部，使得 装置可布置成"直立"在凸耳252和口承盖250之上。该口承盖250 可采用申请人的共同未决的申请号为WO-A-2007/028992的PCT专利 申请中描述的形状，该PCT专利申请要求申请号为0518355的英国专 利申请的优先权，两者全文通过引用结合于本文中。
如图7所示，上壳部分203a、 203t^皮此永久地固定，并且固定到 下壳部分202上。在备选实施例中，上壳部分203a、 203t^皮此7Jc久地 固定，4旦通过适宜的可逆固定^i构可逆地固定在下壳部分202上，以致上部203a, 203b可乂人下壳部分202中可逆地移开，以允许进入其内 部。这种备选实施例尤其适合用新罐代替药物用尽的罐(参见图9中的 罐206)以使吸入器布置成可重新装填之处。适宜的可逆固定机构包括 螺丝固定机构、推动式和/或扣装接固定^/L构。
从孔255a、 255b伸出的相对的杠杆254a、 254b一是供给前上壳部 分203a和后上壳部分203b。杠杆254a、 254b成形成以便分别容纳使 用患者的手指和拇指，从而便于单手操作装置。本质上，杠杆254a、 254b布置成使得可响应于患者朝向彼此推动杠杆254a、 254b而发射 吸入器，典型地通过手指和拇指的挤压动作推动。在实施例中，杠杆 254a、 254b由针对使用者舒适和/或抓牢所选择的构造材料通过双模 塑过程形成。
图8示出了在"使用"位置图7的致动器的一半，其中，口承213 已经露出，且其中杠杆254b已经向里推动以打开孔255b。因而，外 部空气260现在可响应于患者通过口承213的吸入而通过这个孔 255b(也类似地通过另 一侧上的孔255a)吸进吸入器外壳的主体。
图9更详细地图示了图7的吸入器的内部构造，尤其是通过吸入 器主体的气流260、 262,吸入器主题再次在示出为处于其"使用"位 置。
更详细地参考图9，可以看见，吸入器包括喷嘴組件204，该喷 嘴组件204联接到下主体部分202上，并用来在致动吸入器时输送药 物的气溶喷雾。口承213也联接到下主体部分202上，并在使用时咬 紧在使用者的嘴唇中以方便口腔吸入。在吸入器内容纳的是气溶罐 206,该罐206容纳致动吸入器时所输送的药物，并且装配在主体中 且流体地连"t妄到喷嘴组件204上。
罐206包括主体207、阀杆208和内部计量阀(未图示)；该主体 207限定室，该室在压力下在推动剂中容纳药；该阀杆208自主体207 的一端(头部)延伸；该内部计量阀通常偏置到闭合位置，并当阀杆208 压入主体207时打开，以输送来自罐206的定量药物。
18口承213包括外部段216、内部段219和喷嘴出口 221;该外部 段216构造成咬紧在受治疗者的嘴唇中，并且限定大体上圆柱形的、 向前敞开的末端，在致动吸入器时，所使用药物的气溶喷雾通过该末 端被输送；该内部段219大体上为桶形，且具有关闭的后段(除了在下 文中描述的气孔222和喷孔223);该喷嘴出口 221联接到内部段219 的后部上，以便用来将气溶喷雾输入并通过内部段219。在此实施例 中，口承213是吸入器的单独形成的元件，其组装后连接到喷嘴块227 上。
在本文的吸入器的实施例的使用中，空气260吸入到吸入器主体 的后部203b，经过喷嘴组件204附近，并通向口承内部段219的后部， 其中，口承在其后部(也就是"桶"的底部)具有布置在喷孔223周围 的双水平狭槽形气孔222。气孔222可从喷孔223等距隔开。如图所 示，当空气260通过这些双气孔222吸进时，双重气流262限定在口 承213内。这就在口承213的周缘内表面处提供部分环形的气流，从 而当气溶喷雾264从喷嘴出口 221的喷孔223输出时，部分地覆盖气 溶喷雾264，从而带走气溶喷雾并减少在口承213内表面上的沉积。
在此实施例中，内部^殳219的后部具有通常扁平的形状，其形成 "桶"的底部。底部的边缘向外弯曲，使得内部段219在远离喷嘴组 件204的方向上具有逐渐增大的内部尺寸。
喷嘴出口 221包括喷孔223和输送通道225;该喷孔223用来通 过口承213的内部段219输送气溶喷雾；该输送通道225流体地连接 到喷孔223上。
在此实施例中，输送通道225是向喷孔223变窄的渐缩形通道。 在此实施例中，输送通道225具有直壁段。
在此实施例中，喷嘴组件204包括喷嘴块227和口承213的喷嘴 出口221;该喷嘴块227用于容纳罐206的阀杆208;该喷嘴出口 221 流体地连接到喷嘴块227上，以便用来通过口承213输送气溶喷雾。 在此实施例中，喷嘴块227与下主体部分202 —体地形成。喷嘴块227包括管状孔233,该管状孔233用于容纳罐206的阀 杆208，在此实施例中，管状孔233与外壳的纵向轴线同轴。管状孔 233在其一端(上端)处敞开，并包括上半段235和下半段237;该上半 段235具有与罐205的阀杆208的外部尺寸大体上一样的内部尺寸； 该下半段237具有较小的尺寸；段235、 237共同限定用于阀杆208 顶部的环形座。
在此实施例中，喷嘴块227包括横向腔245，该横向腔245容纳 口承213的喷嘴出口 221,并流体地连接到其管状孔233上。该喷嘴 出口 221构造成紧密摩擦配合在喷嘴块227内的横向腔245中。理想 地，紧密摩擦配合提供气密性密封。在其它实施例中，可使用其它类 型的密封方法，这些密封方法优选-地布置成提供气密性密封。
由于喷嘴组件204的这种配置，喷嘴出口 221和喷嘴块227可由 不同材料形成，并根据由其适合它们的目的的不同规格而形成。
杠杆254a、 254b通过与连接到罐206上的机构合作，可将药物自 罐206中排出，如以下专利所描述的那样2006年8月22日提交的 申请号为60/823,139的美国临时申请，以及以美国为指定国并要求其 优先权的同时提交的代理人案号为PB61970的国际(PCT)专利申请； 2007年3月13日提交的申请号为60/894,537的美国临时申请；和标 题为DRUG DISPENSER、同时提交且代理人案号分别为PB62118P1 和PB62540P的两个美国临时申请；因此所有这些申请全文通过引用 结合于本文中。
图IO示出了图7至图9的吸入器装置的第三实施例的变型，这 种变型除了第三实施例的双水平狭槽状气孔222由喷孔322周围的四 个环形气孔322(在图10中仅有三个孔可见)的布置替换外，在各方面 与第三实施例是相同的，喷孔322在口承313的内部端319的后部(也 就是桶的底部)。可以看出，四个气孔322布置成绕喷孔周围的环形布 置，在此实施例中，各气孔;&此成90。角位移。喷孔可中心地位于气 孔322的环形布置中。四个环形气孔322的联合(也就是当加起来时的总数)^f黄断面面积是20至45mm2。如可在图10中所见，当空气360 通过这些多个隔开的气孔322吸进时，多个气流362限定在口承313 内。这就在口承313的内周缘表面处提供大体上环形的气流，以当气 溶喷雾364从喷嘴出口 321的喷孔输出时，大体上覆盖气溶喷雾364, 从而带走气溶喷雾并减少在口承313内表面上的沉积。
在图IO的实施例的变型中，四个气孔322的对称、环形布置由 三个或五到十个气孔322的对称、环形布置替代。在图IO的实施例 的其它变型中，四个气孔322的对称、环形布置由三个到十个楔形或 槽形气孔322的对称、向外辐射的布置替代。
图lla至图11n示出其它口承形状413a—至413n，其可在图7至 图9的药物分配装置中使用，作为口承13、 113的备选。这些备选的 口承形状413a至413n仅在提供给这些备选口承形状413a至413n的 内部段419a至419n的后部的各气孔422a至422n的大小、形状和数 量上有所不同，这些气孔422a至422n如以前一样布置在喷孔423a 至423n的周围。
因而，图lla至lld和11i示出了四个环形气孔422a至422d和 422i的不同布置；图lle和llf示出了三个槽形气孔422e、 422f的不 同布置；图llg和11h示出了六个槽形气孔422g、 422h的不同布置； 图11j示出了许多环形气孔422j的布置；图llk示出了以两个同中心 环布置的六个弯曲槽形气孔422k的布置；图lll至lln示出了以环形 图案布置的三个弯曲槽式气孔422i至422n的不同布置。
如本文所示的出口 (例如口承)的形状有助于方便维持它的清洁。 尤其是，在本文特定实施例的出口的内周缘表面提供的环形气流有助 于维持其表面清洁。
本发明的上文所述的各实施例可进行修改，以结合一个或多个在 "相关申请的交叉引用"部分所提及的任何一个美国临时申请和/或国 际(PCT)申请或本文中所提及的其它专利/专利申请中所公开的特征。 实施例可进一步修改以结合发明内容和所附权利要求中的一个或多
21个特征。
本文的致动器和/或吸入器适于用来向患者分配药剂。药剂可釆用 任何适宜的形状并包括其它合适的成份，例如稀释液、溶剂、载体和 推动剂。
药物的服用可指示轻度、中度或严重急性或慢性症状的治疗或预 防治疗。应了解的是，精确的服用剂量将取决于患者的年龄和状况、 所使用的特定药以及服用的频次，并且最终取决于值班医师的判断。 设想在其中使用了药物的组合的实施例。
因此，适当的药物可选自例如镇痛剂，如可待因、二氩吗啡、 麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，如地尔硫卓；抗过敏剂，如色 甘酸盐(如作为钠盐)、酮替芬或萘多罗米(如作为钠盐)；抗感染剂，如 头孢菌素类、青霉素类、链霉素、磺胺类、四环素类和戊烷脒；抗组 胺类，如美沙吡林；抗炎剂，例如倍氯米松(如作为二丙酸酯)、氟替 卡松(如作为丙酸酯)、氟尼缩;^、布地奈德、罗氟奈德、莫米松(如作 为糠酸酯)、环索奈德、曲安西龙(如作为安奈德)或6a,9a-二氟-lip -羟基-16 a -曱基-3-氧代-17 cc -丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17 P -硫代羧酸 S-(2-氧代-四氢-呋喃-3-基)S旨；止咳药，如那可丁；支气管扩张剂，如 沙丁胺醇(如作为游离碱或硫酸盐)、沙美特罗(如作为昔萘酸盐)、麻黄 碱、肾上腺素、非诺特罗(如作为氢溴酸盐)、沙甲胺醇、卡布特罗、 马布特罗、依坦特罗、那明特罗、克伦特罗、弗布特罗、班布特罗、 茚达特罗、福莫特罗(如作为富马酸盐)、异丙肾上腺素、间羟异丙基 肾上腺素、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗(如作为乙酸盐)、瑞 普特罗(如作为盐酸盐)、利米特罗、特布他林(如作为硫酸盐)、乙基异 丙肾上腺素、妥洛特罗或4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰 基]乙基]氨基]乙基-2(3H)-苯并噻唑酮；腺苦2a激动剂，如 2R,3R，4S,5R)-2-[6-氨基-2-( 1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(2-乙基JH-四唑-5-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇(如作为马来酸盐)；a 4整合素抑制剂，如(2S)-3-[4-(([4-(氨基羰基)-l-哌啶基]羰基》氧基)苯基]-2-[(pS)-4-曱基-2-([2-(2-曱基苯氧基)乙酰基]氨基)戊酰基)氨基]丙 酸(如作为游离酸或钾盐)；利尿剂，如阿米洛利；抗胆碱剂，如异丙 托溴铵(如作为溴化物)、噻托溴铵、阿托品或氧托溴铵；激素，如可 的松、氬化可的松或强的松；黄噤呤类，如氨茶石咸、月旦茶石威、赖氨酸 茶碱或茶碱；治疗性蛋白和肽类，如胰岛素或高血糖素；疫苗、诊断 和基因疗法。本领域技术人员应清楚在适当的情况下，药物可以盐(如 作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或酯(如低级烷基酯)或溶剂合物 (如水合物)的形式使用，以优化药物的活性和/或稳定性。
在有些实施例中，药物制剂可为单一疗法(即含单种活性药物)制 品制品，或者其可以是组合疗法(即含多种活性药物)制品制品。
组合疗法制品的合适药物或药物组分通常选自抗炎剂(例如，皮质 类固醇或NSAID)、抗胆义威剂(例如，Ml、 M2、 M1/M2或M3受体拮 抗剂)、其它P2-肾上腺素受体激动剂、抗感染剂(例如，抗生素或抗 病毒剂)以及抗组胺药。能设想到所有合适的组合。
合适的抗炎剂包括皮质类固醇和NSAID。可与本发明的化合物组 合地使用的合适的皮质类固醇为那些具有抗炎活性的口服和吸入皮 质类固醇及其前药。实例包括曱基强的松、强的松龙、地塞米^K丙 酸氟替卡松、6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧其]-11 p-羟基-16 a -甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17 P -硫代羧酸S-氟曱酯、6 a ，9 a-二氟 -11 P画羟基-16a-甲基画3-氧代-17a-丙酰氧基-雄甾-l,4-二烯-17 P -硫 代羧酸S-(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯、倍氯米;^酯(例如，17-丙酸酯 或17,21-二丙酸酯)、布地奈德、氟尼缩松、莫米松酯(例如，糠酸酯)、 曲安奈德、罗氟奈德、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541和 ST-126。优选皮质类固醇包括丙酸氟替卡松、6ct,9cx-二氟-11 P-羟基 -16"-曱基-17 0(-[(4-曱基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1，4-二 烯-17 (3 -硫代羧酸S-氟甲基酯、6 a,9 cc-二氟-17 a -[(2-呋喃基羰基)氧 基]-ll P -羟基-16"-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17 P -硫代羧酸S-氟曱 基酯、6 cx ,9 a -二氟-l 1 (3 -幾基-16 a -曱基-3-氧代-17 a -(2，2,3,3-四曱基环丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17 P -硫代羧酸S-氰曱基酯、6 cc ,9 a画 二氟-11 P -羟基-16 cc -甲基-17 oc -(1-曱基环丙基羰基)氧基-3-氧代-雄 甾-l，4-二烯-17P-硫代羧酸S-氟甲基酯和9 a ，21 二氯-11 (3 ,17oc曱基 -1，4孕甾二烯3,20 二酮-17-[2'〗糠酸酯(糠酸莫米松)。
另外的皮质类固醇在WO02/088167、WO02/100879、WO02/12265、 WO02/12266 、 WO05/005451 、 WO05/005452 、 WO06/072599和 WO06/072600中进行了描述。
在WO03/082827、 W098/54159、 WO04/005229、 WO04/009017、 WO04/018429 、 WO03/104195 、 WO03/082787 、 WO03/082280 、 WO03/059899 、 WO03/101932 、 WO02/02565 、 WOO 1/16128 、 WO00/66590 、 WO03/086294 、 WO04/026248 、 WO03/061651 、 WO03/08277、 WO06/000401、 WO06/000398和WO06/015870中公开 了具有糖皮质激素激动机制的可用非甾体类化合物，其可具有反式抑 制先于反式激活的选择性。
合适的NSAID包括色甘酸钠、萘多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑 制剂(如，茶石威、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂)、白三烯 拮抗剂、白三烯合成的抑制剂、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性酶 抑制剂、P-2-整合素拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂(例如，腺苷 2a激动剂)、细胞因子拮抗齐'j(例如，趋化因子拮抗剂)、细胞因子合成 抑制剂或5-脂氧合酶抑制剂。iNOS抑制剂的实例包括公开于 WO93/13055 、 WO98/30537 、 WO02/50021 、 W095/34534 和 W099/62875中的那些iNOS抑制剂。CCR3抑制剂的实例包括<^开于 WO02/26722中的那些CCR3抑制剂。
合适的支气管扩张剂为P2-肾上腺素受体激动剂，包括沙美特罗 (其可为外消旋体或单一对映体，例如R-对映体)，例如沙美特罗羟萘 甲酸盐、沙丁胺醇(其可为外消旋体或单一对映体，例如R-对映体)， 例如^L酸沙丁胺醇，或作为游离i咸，福莫特罗(其可为外消;旋体或单一 非对映体，例如R,R-非对映体)，例如富马酸福莫特罗或特布他林及
24其盐。其它合适的P2-肾上腺素受体激动剂为3-(4-{[6-({(211)-2-羟基 -2-[4-羟基-3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)己基]氧基} 丁基)苯磺酰胺、 3-(3-([7-(((2R)-2-羟基-2-[4-羟基-3-羟曱基)苯基]乙基卜氨基)庚基]氧 基}丙基)苯磺酰胺、4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2, 6-二氯苯曱基)氧基]乙氧基} 己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟甲基)苯酚、4-((lR)-2-[(6-(4-[3-(环戊基 磺酰基)苯基]丁氧基}己基)氨基]-1-羟基乙基}-2-(羟曱基)苯酚、N-[2-羟基-5-[(111)-1-羟基-2-[[2-4- [[(2R)-2-羟基-2-苯乙基]氨基]苯基]乙基] 氨基]乙基]苯基]曱酰胺、N-2{2-[4-(3-苯基-4-曱氧基苯基)氨基苯基]乙 基}-2-羟基-2-(8-羟基-2(1H)-喹啉酮-5-基)乙基胺，以及 5-[(11)-2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基}-乙氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-l H-喹啉-2-酮。优选而言，p2-肾上腺素受体激动 剂是长效e2-肾上腺素受体激动剂(LABA)，例如，提供大约12小时 或更长的有效支气管扩张的化合物。
其它的P 2-肾上腺素受体激动剂包括那些在WO 02/066422、 WO 02/070490、 WO 02/076933、 WO 03/024439、 WO 03/072539、 WO 03/091204、 WO 04/016578、 WO 2004/022547、 WO 2004/037807、 WO 2004/037773、 WO 2004/037768、 WO 2004/039762、 WO 2004/039766、 WO01/42193和WO03/042160中描述的P2-肾上腺素受体激动剂。
优选的磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制剂为顺式4-氰基-4-(3-环戊氧 基-4-甲氧基苯基)环己烷-l -羧酸、2-羧曱氧基-4-氰基-4-(3-环丙基曱 氧基-4-二氟曱氧基苯基)环已-l -酮和顺式-[4-氰基-4-(3-环丙基曱氧 基-4-二氟曱氧基苯基)环乙-1 -醇]。
其它合适的药物化合物包括公开于美国专利第5,552,438号中 的顺式-氰基-4-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-l-羧酸(也称作色 罗斯特(cilomalast))及其盐、酯、前药或物理形式；购自elbion的 AWD-12- 281 (Hofgen, N.等人第15期EFMC lnt Symp Med Chem (Sept 6-10， Edinburgh) 1998,摘要第98页； CAS参考号 247584020-9);称为NCS-613的9-苯曱基腺噤呤衍生物；购自Chiroscience和Schering- Plough的D-4418;属于Pfizer的称作 CI-1018的苯二氮卓PDE4抑制剂(PD-168787);由Kyowa Hakko在 W099/16766中所公开的苯并二氧杂环戊二烯；购自Kyowa Hakko的 K棚34;购自Napp的V-l 1294A (Landells, L.J等人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (附录28):摘要 第2393页)；购自Byk-Gulden的罗氟司特(CAS参考号162401-32-3) 和酞溱酮(W099/47505，其公开内容以引用的方式结合到本文中)；普 马芬群，(-)-p-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l ,2,3,4，4a， lOb-六氢-8-曱氧基 -2-甲基苯并[c][1 ，6]萘啶-6-基]-N，N-二异丙基苯曱酰胺，其是混合的 PDE3/PDE4抑制射，由Byk-Gulden(现称为Altana)制备和公开；由 Almirall-Prodesfarma研发的阿罗茶碱；购自 Vemalis 的 VM554/UM565;或T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji， K.等人，J Pharmacol Exp Ther,.1998, 284(1): 162)和T2585。
另夕卜的化合物乂>开于WO04/024728 、 WO04/056823和 WO04/103998中，均属于Glaxo Group Limited。
合适的抗胆碱剂为在毒蕈碱受体充当拮抗剂的那些化合物，特别 是为Ml或M3受体的拮抗剂，Ml/M3或M2/M3受体的双拮抗剂、 Ml/M2/M3受体的全拮抗剂(pan- antagonist)的化合物。示范性化合物 包括颠茄植物的生物i成，如说明为阿托品、东莱菪碱、后马托品、茛 菪碱类似物；这些化合物通常作为盐，作为叔胺给药。
其它合适的抗胆碱药为毒蕈碱拮抗剂，例如(3-内)-3-(2,2- 二-2曙 噻吩乙烯基)-8,8-二曱基-8-氮総二环[3.2.1]辛烷;哄化物(octane iodide)、 (3-内)-3-(2-氰基-2,2-二苯基乙基)-8,8-二曱基-8-氮鎿二环 [3.2.1]辛烷溴化物、4-[轻基(二苯基)曱基]-l-{2-[(苯曱基)氧]乙基}-1 -氮鎗二环[2.2.2]辛烷溴化物、(1 11,55)-3-(2-氰基-2，2-二苯基乙基)-8-曱基-8-{2-[(苯甲基)氧]乙基卜8-氮鐺二环[3.2.1]辛烷溴化物、(内)-3-(2-曱氧基-二-噻吩-基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鐵-二环[3,2,l]辛烷碘化物、 (内)-3-(2-氰基-2，2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮鎗-二环[3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氨基曱酰-2，2-二苯基-乙基)-8,8-二曱基-8-氮錄-二环 [3.2.1]辛烷碘化物、(内)-3-(2-氰基-2,2-二-噻吩-2-基-乙基)-8，8-二甲基 -8-氮鐺-二环[3.2.1]辛烷碘化物和(内)-3-{2,2-二苯基-3-[(1-苯基-甲酰 氧基)-氨基]-丙基}-8，8-二甲基-8-氮鎗-二环[3.2.1]辛烷溴化物。
特别合适的抗胆碱剂包括以名称爱全乐(Atrovent)销售的异丙托 铵(例如，作为溴化物)、氧托品(例如，作为溴化物)和p塞托铵(例如， 作为溴化物)(CAS-139404-48-l )。另外相关的还有曱胺太林 (CAS-53-46-3)、丙胺太林溴化物(CAS-50-34-9)、辛托品曱基溴化物 或胃尔平(Valpin)50 (CAS-80-50-2)、 克利溴铵 (Quarzan， CAS-3485-62-9)、环扁吡酯(copyrrolate)(胃长宁(Robinul))、异丙捵铵 (CAS-71-81-8)、溴美喷酯(美国专利2,918,408)、曲地氯铵(匹隆 (Pathilone)，CAS-4310-35-4)和甲硫己环铵(Tral， CAS-115-63-9)。另参 考盐酸环戊通(CAS-5870-29-l )、托吡卡胺(CAS-1508-75-4)、盐酸苯 海索(CAS-144-ll-6)、哌仑西平(CAS-29868-97-l )、替仑西平 (CAS-80880-90-9)、 AF-DX 116或美索托明和在WO01/04118中公开 的化合物。相关的还有瑞伐托酯(例如，作为氬溴酸盐，CAS 262586-79-8)和公开于WO01/04118的LAS-34273、达非那新(CAS 133099-04-4或氢溴酸盐CAS 133099-07-7,以名称Enablex销售)、奥 昔布宁(CAS 5633_20- 5，以名称Ditropan销售)、特罗地林(CAS 15793-40-5)、托特罗定 (CAS 124937-51-5或酒石酸盐 CAS 124937-52-6,以Detrol销售)，奥替铵(例如，作为溴化物，CAS 26095-59-0,以名称斯巴敏(Spasmomen)销售)、曲司氯铵(CAS 10405-02-4)和索非那新(CAS 242478-37- 1或琥珀酸盐CAS 242478-38-2，还被称作YM-905且以名称卫喜康(Vesicare)销售)。
其它的抗胆碱剂包括在USSN 60/487,981和USSN 60/511 ,009中 所^^开的化合物。
合适的抗组胺药(也被称作Hl-受体拮抗剂)包括已知的抑制Hl受 体且对于人使用安全的许多拮抗剂中的任何一个或多种拮抗剂。所有都是组胺与HI受体相互作用的可逆的竟争性抑制剂。实例包括乙醇 胺、乙二胺和烷基胺。此外，其它的第一代抗组胺药包括特征可为基 于哌。秦或吩噻。秦的化合物。第二代拮抗剂为非镇静的，其具有类似的 结构活性关系，因为它们保持核心乙烯基(烷基胺)或利用哌。秦或哌啶 模仿叔胺。
Hl拮抗剂的实例包括，但不限于氨来P占诺、阿司咪唑、阿扎 他定、氮卓斯汀、阿伐斯丁、渙苯那敏、西替利溱、左》走西替利嗓、 乙氟利。秦、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克利嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡 比沙明、脱羰乙氧氯雷他定、多西拉敏、吡啶茚胺、依巴斯汀、依匹 斯汀、乙氟利嗪、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯 汀、咪唑斯汀、美喹他。秦、米赛林、诺贝拉斯丁、氯苯曱。秦、诺司咪 唑、奥洛他定、口底香豆司特、吡拉明、异丙。秦、特非那定、曲吡那敏、 替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶、特别是西替利溱、左旋西替利嗪、乙 氟利溱和非索芬那定。
示范性H1拮抗剂如下
乙醇胺马来酸卡比沙明、富马酸氯马斯汀、二苯醇胺盐酸盐和 茶苯海明。
乙二胺马来酸吡拉明(pyrilamine amleate)、曲吡那，敏HCI和枸 橼酸曲吡那^:。
烷基胺氯苯那敏和其盐，例如马来酸盐和阿伐斯丁。
哌嗪类羟嗪HCI、双羟萘酸羟溱、赛克利溱HCI、乳酸赛克利 嗪、氯苯曱嗪HCI和西替利。秦HCI。
哌啶类阿司咪唑、左卡巴斯汀HCI、氯雷他定或其氯雷他定类 似物，以及特非那定以及盐酸非索非那定或其它药学上可接受的盐。
盐酸氮卓斯汀也为又一 Hl受体拮抗剂，其可与PDE4抑制剂组 合地使用。
药物或者这些药物中的一种药物可为H3拮抗剂(和/或逆激动剂)。 H3拮抗剂的实例包括例如在WO2004/035556和WO2006/045416中所公开的那些化合物。
可用的其它组胺受体拮抗剂包括H4受体拮抗剂(和/或逆激动剂)，
例如在Jablonowski等人的J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)中所公 开的化合物。
在实施例中，药物制剂包括P2-肾上腺素受体激动剂、皮质类固 醇、PDE-4抑制剂和抗胆石咸中的 一个或多种。
一般而言，适合于传送到肺的支气管或肺泡区域的粉末药物具有 小于10微米的空气动力学直径，优选地1微米至6微米。如果需要 传送到呼吸道的其它部分，例如鼻腔、口腔或喉部，可使用其它大小 的颗粒。
当然，实现治疗效果所需的任何特定药物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物或生理功能衍生物的量将根据特定化合物、给药途径、 进行治疗的受试者和被治疗的特定障碍或疾病而不同。在本发明中， 用于治疗呼吸性疾病的药物可例如通过以0.0005mg至10mg,优选地 0.005mg至0.5mg的剂量吸入而给药。成年患者的患者剂量范围通常 为每天0.0005 mg至100mg且优选地为每天0.01 mg至1.5 mg。
在一个实施例中，药物被配制为任何合适的气雾剂制剂，视情况 包含其它药学上可接受的添加组分。在有些实施例中，气雾剂制剂包 括药物在推动剂中的悬浮液。在有些实施例中，推动剂为氟碳化合物 或含氢氟氯烃推动剂。
合适的推动剂包括例如d-4含氢氟氯烃，例如CH2C1F、 CC1F2CHC1F、 CF3CHC1F、 CHF2CC1F2、 CHC1FCHF2、 CF3CH2CI和 CC1F2CH3; CL4含氢氟碳化合物，例如CHF2CHF2、 CF3CH2F、 CHF2CH3 —CF3CHFCF3;以及全氟化碳，例如CF3CF3和CF3CF2CF3。
在釆用氟碳化合物或含烃氟氯烃的混合物的情况下，它们可为上 述确定的化合物的混合物或与如CHC1F2、 CH2F2和CF3CH3的其它氟 ^友化合物或含烃氟氯烃的混合物，优选地为二元混合物。优选而言， 采用单个氟碳化合物或含烃氟氯烃作为推动剂。特别优选的推动剂是d-4含氢氟碳化合物，例如1 ,1 ，1 ,2-四氟己烷(CF3CH2F)和
1 ,1 ，1 ,2,3,3,3-七氟-正丙烷(CF3CHFCF3)或其混合物。
药物制剂优选地基本上不含例如CC13F、 CCl2F2和CF3CCl3的氟 氯烃。优选而言，推动剂为液化HFA134a或HFA-227或其混合物。
推动剂可额外地包含挥发性佐剂，例如，如丙烷、正丁烷、液化 戊烷和异戊烷的饱和烃或如二曱基醚的二烷基醚。一般而言，高达50% w/w的推动剂可包含如1至30% w/w的挥发性烃。但不含或基本上不 含挥发性佐剂的制剂是优选的。在有些情况下，可需要包括适量的水， 其可有利地改变推动剂的介电性质。 -
可在药物制剂中作为唯一的赋形剂或作为其它赋形剂(例如表面
活性剂)的补充包括所希望的量的极性共溶剂，例如<:2_6脂肪醇和多元
醇，例如，乙醇、异丙醇和丙二醇，优选地为丁醇，以改进制剂的分
散。在有些实施例中，药物制剂可包含0.01至5。/。w/w基于推动剂的 极性共溶剂(例如乙醇)，优选地为0.1至5%w/w,如大约0.1至l%w/w。 在发明的有些实施例中，添加足量的溶剂以溶解部分或全部药物组 分，这样的制剂通常被称作'溶液'气雾剂药物制剂。
表面活性剂也可用于气雾剂制剂中。常规的表面活性剂的实例公 开于EP-A-372,777中。需要所用表面活性剂的量在0.0001%至50%相 对于药物的重量对重量比例范围，特别为0.05%至10%重量对重量比 例。
气雾剂药物制剂理想地包含0.005%至10% w/w,优选地0.005至 5%w/w,特别是0.01至2。/ow/w的相对于制剂的总重量的药物。
在另一个实施例中，药物被配制为任何合适的流体制剂，特别为 溶液(例如，水性)制剂或悬浮液制剂，视情况包含其它药学上可接受 的添力。组分。
合适的制剂(例如，溶液或悬浮液)可通过适当地选择pH而稳定 (例如，使用盐酸或氢氧化钠)。通常，pH将被调整到4.5与7.5之间， 优选地在5.0与7.0之间，特别是在约6至6.5。合适的制剂(例如，溶液或悬浮液)可包括一个或多种f武形剂。用 语"赋形剂"在此处表示基本上惰性的材料，其为无毒的且并不以有 害的方式与组成物的其它成分相互作用，但不限于，医药级碳水化合 物、有机和无机盐、聚合物、氨基酸、磷脂、润湿剂、乳化剂、表面 活性剂、泊洛沙姆类、普朗尼克类和离子交换树脂以及其组合。
合适的碳水化合物包括单糖，包括果糖；双糖，例如但不限于， 乳糖和其组合物和衍生物；多糖，例如，但不限于，纤维素和其组合 和衍生物；寡糖，例如，但不限于，糊精和其组合和衍生物；多元醇， 例如，zf旦不限于，山梨醇和其组合和^f汙生物。
合适的有机和无机盐包括磷酸钠或磷酸钩、硬脂酸镁和其组合和 书f生物。
合适的聚合物包括天然生物降解蛋白质聚合物，包括，但不限于， 明胶和其组合物和衍生物；天然生物降解的多糖聚合物，包括，但不 限于，曱壳素和淀粉、交联淀粉和其组合和衍生物；半合成生物降解 聚合物，包括，但不限于，壳聚糖的衍生物；以及，合成的生物降解 聚合物，包括，但不限于，聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、合成聚合 物，包括但不限于聚乙烯醇和其组合和衍生物；
合适的氨基酸包括非极性氨基酸，例如亮氨酸和其组合和衍生 物。合适的磷脂包括椭圆磷脂和其组合和衍生物。
合适的润湿剂、表面活性剂和/或乳化剂包括阿拉伯胶、胆固醇、 脂肪酸，包括其组合和衍生物。合适的泊洛沙姆类和普朗尼克类包括 泊洛沙姆188、普朗尼克⑧F-108和其组合和衍生物。合适的离子交换 树脂包括安柏莱特IR120和其组合和衍生物。
合适的溶剂制剂可包括例如表面活性剂的增溶剂。合适的表面活 性剂包括a-[4-(1， 1， 3, 3-四曱基丁基)苯基]-co-轻基聚(氧-l ,2-乙二亚曱 基)聚合物和4-(1, 1， 3， 3-四曱基丁基)苯酚与曱醛和环氧己烷的聚合 物(例如相对分子量为3500-5000、特别是4000-4700的聚合物，尤其 是泰洛沙泊)，其中，a-[4-(1, 1, 3， 3-四曱基丁基)苯基]-co-羟基聚(氧-1 ,2-乙二亚甲基)聚合物包括Triton系列的聚合物，例如Triton X -100、 Triton X-114和Triton X-305,其中X数字广泛地表示聚合物中乙氧基 重复单元的平均数(通常为约7-70,特別地为约7-30，特别是为约 7-10)。表面活性剂通常基于制剂的重量以约0.5%至10%,优选地约 2%至5%的浓度采用。
合适的溶剂制剂还可包括包含轻基的有机共溶解剂，包括乙二 醇，例如聚乙二醇(例如，PEG200)和丙二醇；糖，例如葡萄糖；以及 乙醇。葡萄糖和聚乙二醇(例如，PEG200)是优选的，特别是葡萄糖。 丙二醇优选地以不超过20%，尤其是不超过10%的量使用且最优选的 完全避免。乙醇优选地被避免。包含羟基的有机共溶解剂通常以基于 制剂的重量1%至20%，例如，0.5%至10%，例如，约l。/。至5。/。w/w 的浓度采用。
合适溶液制剂还可包括增溶剂，例如聚山梨醇酯、甘油、苯曱醇、 聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙二醇和聚氧乙烯烷基醚(例如，聚氧乙 烯蓖麻油，Brij)。
合适的溶液制剂还可包括以下组分中的 一个或多种组分增粘 剂；防腐剂；以及，等渗性调整剂。
合适的增粘剂包括羧曱基纤维素、硅酸镁铝、黄芪胶、膨润土、 羟基丙基曱基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基乙基纤维素、泊洛沙姆 类(例如，泊洛沙姆407)、聚乙二醇、藻酸盐、黄原胶、卡拉胶和卡 波姆。
合适的防腐剂包括季铵化合物(例如，苯扎氯铵、千索氯铵、西曲 溴铵和氯代十六烷基吡啶)、汞剂(例如，硝酸苯汞、乙酸苯汞和硫柳 汞)、醇剂(例如，氯丁醇、苯乙醇和苯曱醇)、抗菌酯(例如，对羟基 苯甲酸酯)、螯合剂，例如依地酸二钠(EDTA)和其它抗菌剂，例如氯 己定、氯曱酚、山梨酸和其盐和多粘菌素。
合适的等渗性调整剂用于实现与体液(例如，鼻腔流体)的等渗性， 导致减小与许多鼻制剂相关联的剌激水平。合适的等渗性调整剂的实例为氯化钠、葡萄糖和氯化钩。
合适的悬浮液制剂包括微粒药物的水性悬浮液和视情况悬浮剂、 防腐剂、润湿剂或等渗性调整剂。
合适的悬浮剂包括羧曱基纤维素、硅酸镁铝、黄芪胶、膨润土、 甲基纤维素和聚乙二醇。
合适的润湿剂用于湿润药物颗粒来便于其在组合物的水相中的 分散。可使用的润湿剂的实例为脂肪醇、酯和醚。优选而言，润湿剂 为亲水性的、非离子型表面活性剂，最优选地为聚氧乙烯(20)单油酸
脱水山梨糖醇酯(被供应为商标制品聚山梨醇酯80)。
合适的防腐剂和等渗性调整剂如上文关于溶剂制剂描述。 在一个实施例中，本文的药物分配器装置适用于分配气雾化药物 (例如，用于经由嘴吸入)来治疗呼吸性功能障碍，例如肺部和支气管
功能障碍，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在另一个实施例 中，本发明适合于分配气雾化药物(例如，用于经由嘴吸入)来治疗需 要通过药物的体循环来治疗的病症，例如，偏头痛、糖尿病、疼痛緩 解，例如吸入吗啡。
气雾化形式的药物的给药可适应于治疗轻度、中度或重度的急性 或慢性症状或用于预防治疗。应了解所给药的精确剂量将取决于患者 的年龄和状况，所用的特定微粒药物和给药频率且将最终由巡i貪医生
来决定。当采用药物的组合时，该组合的每种组分的剂量将大体上为 当每种组分单独使用时所用的剂量。通常，给药可为每天一个或多次， 例如，每天1至8次，例如，每次l、 2、 3或4次气雾剂喷出。每次 阀促动例如可传送5jig、 50吗、100(ig、 200jig或250昭的药物。通常 而言，用于计量剂量吸入器的各个填充的罐包含药物的60、 100、 120 或200次计量剂量或喷出；每种药物的剂量是本领域技术人员已知的 或容易确定的。
在另一个实施例中，本文的药物分配器装置适用于分配流体药物 制剂用于治疗鼻通道的炎症和/或过^:病症，例如鼻炎(如季节性和常年性鼻炎)，以及其它局部炎症病症，例如哮喘、COPD和皮炎。合适 的定剂量方案为在清洁鼻腔后使患者经鼻缓慢吸入。在吸入期间，在 用手压缩另一个鼻孔时，将药物施加到一个鼻孔。然后对于另一个鼻
孔重复这个过程。通常，通过上述程序进行各个鼻孔的一次或两次吸
入给药直到每天三次，理想地为每天一次。每次剂量例如可传送5昭、 50吗、100吗、200吗或250吗的活性药物。精确剂量是本领域技术 人员熟知的或容易确定的。
应了解在上文仅以举例说明的方式描述了本发明且在不偏离如 所附权利要求书所限定的本发明的范畴的情况下可以多种不同的方 式来修改上文的描述。
还应进一步了解到的是，权利要求中括号内的参考数字^又为示例 的目的，并不意味着具有，也不应认为具有对权利要求的范围具有限 制效果。
在本文中所引用的所有公告、专利和专利申请以及等效于任何这 样的专利或专利申请的任'何美国同类专利以其全文引用的方式结合 到本文中，其在本文中所引用的程度如同各个公告、专利或专利申请 具体地和个别地被表示为以引用的方式结合到本文中。
必须指出的是，除非文章清楚地表示为其它情况，如在i兌明书和 所附权利要求书中所使用的单数形式"一，，、"一个，，、"该"和"所 述"包括复数指代。
权利要求
1.一种用于吸入器以通过吸入来输送药物的致动器，包括外壳(11；111)，其用来容纳包括主体(7；107)和阀杆(8；108)的罐(5；106)，该主体(7；107)包括底部和头部并限定包含药物的腔室，该阀杆(8；108)自所述主体(7；107)延伸，并且在致动所述罐(5；106)时使用的药物从该阀杆输送；出口(13；105)，使用者在使用时通过该出口吸入；以及喷嘴，其可选地呈喷嘴组件(4；104)的形式，用来通过所述出口(13；105)输送药物；其中，所述出口(105)包括至少一个气流通道(122)，该气流通道在使用者通过所述出口(105)吸入时，在所述出口(105)的内周缘表面处提供大体上环形的气流，以便当气溶喷雾自喷嘴(104)输出时向该气溶喷雾提供屏蔽气流。
2. 如权利要求1所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴组件(4;104) 包括能够容纳所述罐(5;105)的所述阀杆(8;108)的喷嘴块(17;127)和作 为独立形成的部件的喷嘴出口(19;121),该喷嘴出口(19;121)流体地连 接到喷嘴块(17;127)上并包括所使用的药物从其输送的出口孔 (41;123)。
3. 如权利要求2所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴块(17;127) 联接到所述外壳(ll;lll)上。
4. 如权利要求3所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴块(17;127) 与所述外壳(11; 111 )一体地形成。
5. 如权利要求2至4中任一项所述的致动器，其特征在于，所 述出口(105)独立于所述外壳(111)而形成。
6. 如权利要求5所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴出口(121) 联接到所述出口(105)上。
7. 如权利要求6所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴出口(121)与所述出口(105)—体地形成。
8. 如权利要求2至4中任一项所述的致动器，其特征在于，所 述出口(13;105)与所述外壳(11;111)一体地形成。
9. 如权利要求2所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴块(17;127) 联接到所述出口(13;105)上。
10. 如权利要求9所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴块(17;127) 与所述出口(13;105)—体地形成。
11. 如权利要求2至10中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述喷嘴块(17;127)包括横向定向的腔(35;145)，该横向定向的腔容纳 所述喷嘴出口(19;121)。
12. 如权利要求11所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴出口 (19;121)受约束地放置在所述横向定向的腔(35;145)内。
13. 如权利要求12所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴出口(19) 扣装接于所述横向定向的腔(35)内。
14. 如权利要求12或13所述的致动器，其特征在于，所述横向 定向的腔(35)包括凹槽(39),而所述喷嘴出口(19)包括受约束地接合在 所述凹槽(39)内的突出部(47),或反之亦然。
15. 如权利要求12所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴出口(12i) 为横向定向的腔(145)内的干涉配合。
16. 如权利要求1至15中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述喷嘴出口(19;121)包括输送通道(43;125)，该输送通道流体地连接 到出口孔(41;123)上并朝该出口孔变窄。
17. 如权利要求16所述的致动器，其特征在于，所述输送通道(43) 具有弓形壁段。
18. 如权利要求16所述的致动器，其特征在于，所述输送通道(125) 具有大体上直的壁段。
19. 如权利要求2至18中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述出口孔(41;123)为喷雾孔，该喷雾孔用来输送药物的气溶喷雾。
20. 如权利要求1至19中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述环形气流在远离所述喷嘴(l 04)的方向上。
21. 如权利要求20所述的致动器，其特征在于，所述出口(105) 包括多个气流通道(122),这些通道一起在所述出口(105)的内周缘表面 处提供大体上环形的气流。
22. 如权利要求1至21中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述出口(105)具有闭合的后段，该后段将所述出口(105)和所述外壳 (lll)分开，使得通过所述出口(105)吸入时，气流仅从所述出口(105) 的外周缘表面吸入。
23. 如权利要求22所述的致动器，其特征在于，所述出口(105) 的后段具有弓形形状。
24. 如权利要求23所述的致动器，其特征在于，所述出口(105) 的后段具有椭圓形形状。
25. 如权利要求22至24中任一项从属于权利要求2时所述的致 动器，其特征在于，所述出口(105)包括外部段(116)和内部段(119)， 该外部段构造成咬紧在使用者的嘴唇内并限定开口端，使用的药物通 过该开口端输送；该内部段限定所述喷嘴出口(121)联接到其上的后部 段。
26. 如权利要求1至25中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述出口(13;105)为口承。
27. 如权利要求1至26中任一项所述的致动器，其特征在于， 通过向喷嘴出口(221;321)提供一个或多个空气入口(222;322),使得实 现在所述出口 (213;313)的内周缘表面处提供大体上环形的气流的至少 一个气流通道。
28. 如权利要求27所述的致动器，其特征在于，所述喷嘴出口 (221;321)与所述出口(213;313)—体地形成。
29. 如权利要求27或28所述的致动器，其特征在于，给所述喷 嘴出口(221;321)提供3至20个空气入口(222;322)。
30. 如权利要求27至29中任一项所述的致动器，其特征在于， 一个或多个空气入口(222;322)的组合横断面面积在10至100mn^之 间。
31. 如权利要求27至30中任一项所述的致动器，其特征在于， 一个或多个空气入口(222;322)选自包括圆形横断面、椭圆形横断面、 楔形横断面或狭槽形横断面的组。
32. 如权利要求27至31中任一项所述的致动器，其特征在于， 所述喷嘴出口(221;321)大体上为桶形，并且给该桶的底部提供所述出 口孑L(223;323)和一个或多个空气入口(222;322)。
33. 如权利要求32所述的致动器，其特征在于，所述一个或多 个空气入口 (222;322)布置在所述出口孔(223;323)周围。
34. 如权利要求33所述的致动器，其特征在于，所述一个或多 个空气入口 (222;322)在所述出口孔(223;323)周围采用对称布置。
35. 如权利要求33或34所述的致动器，其特征在于，所述一个 或多个空气入口 (222;322)在所述出口孔(223;323)周围采用径向布置。
36. 如权利要求35所述的致动器，其特征在于，所述一个或多 个空气入口 (222;322)在所述出口孔(223;323)周围采用圆形布置。
37. 如权利要求35所述的致动器，其特征在于，所述一个或多 个空气入口 (222;322)在所述出口孔(223;323)周围采用辐射向外的布 置。
38. —种吸入器，其包括如权利要求1至37中任一项所述的致 动器和用来包含药物的罐(5;105)。
39. —套部件，其包括如权利要求1至37中任一项所述的致动 器和用来包含药物的罐(5;106)。
全文摘要
一种用于吸入器的通过吸入来输送药物的致动器，包括外壳(11；111)，其用来容纳包括主体(7；107)和阀杆(8；108)的罐(5；106)，该主体(7；107)包括底部和头部并限定包含药物的腔室，该阀杆(8；108)自主体(7；107)延伸，并且在致动罐(5；106)时将使用的药物从阀杆输送；出口(13；105)，使用者在使用时通过该出口吸入；以及喷嘴(4；104)，其通过出口(13；105)输送药物；其中，出口(105)包括至少一个气流通道(122)，该气流通道在使用者通过出口(105)吸入时在出口(105)的内周缘表面处提供大体上环形的气流，以便当气溶喷雾自喷嘴(104)输出时给气溶喷雾提供屏蔽气流。
文档编号A61M15/00GK101528291SQ200780039367
公开日2009年9月9日 申请日期2007年8月21日 优先权日2006年8月22日
发明者G·J·M·安德森, G·T·克罗斯比, P·A·伯格斯, P·W·法尔, T·费尔布罗瑟 申请人:葛兰素集团有限公司