酶电极的温度补偿的制作方法

专利名称：酶电极的温度补偿的制作方法
技术领域：
0002本发明通常涉及酶电极。更具体地，本发明涉及酶电极 的温度补偿。
2. 相关技术描述
0003当糖尿病患者控制他们的血糖(葡萄糖)时，他们更有 可能生存和保持健康。使用现有技术的葡萄糖监测系统一一例如电流 葡萄糖检测仪，他们可以监测和检测血液中的葡萄糖。葡萄糖监测系 统被设计为在静态和稳定的环境例如医学实验室中控制电流生物传感 器。电流生物传感器可以涂上化学品，例如葡萄糖氧化酶、脱氢酶或 者己糖激酶，它们与血样中的葡萄糖结合。 一些传感器测量血样中由 传感器所产生的电流量，而另外一些测量从其反射的光的量。通过葡 萄糖监测系统进一步分析和量化这些测量，以测定血样中的葡萄糖水 平。
0004最近，能够经皮插入皮下组织的新型传感器己被引入市 场。这些传感器提供连续或接近连续的葡萄糖浓度读数，因而使患者 更好地控制他们的葡萄糖水平。
0005为了提供在特定温度的实际测量，对生物传感器进行校 准。

图1是图解在不同温度下血样中葡萄糖水平与生物传感器测量的 电流之间的关系的图。从生物传感器中得到的测量依赖于环境的温度。如果环境温度改变，在测量中会出现误差。温度增加会增加曲线的斜 率，而温度降低会减小曲线的斜率。如果斜率增加，计算的葡萄糖水 平比实际的葡萄糖水平要低。相反，如果斜率减小，计算的葡萄糖水 平比实际的葡萄糖水平要高。因此，环境温度的变化在计算的葡萄糖 水平中产生误差。
0006图2是图解作为温度函数的电流变化图。来自于现有技
术的葡萄糖监测系统的数据是在32'C到4rC的温度范围内在四个不同 葡萄糖浓度下测定的。电流在37'C被归一化为1。如针对不同葡萄糖 浓度所示，温度的增加会增加由生物传感器所测量的电流，因此提供 不准确的血液中葡萄糖水平测量。所产生的误差被图解在图3的克拉 克误差网格(Clark Error grid)中。该网格显示了没有温度补偿的葡萄 糖测量与真实的葡萄糖浓度值比较的情况。
0007正如在现有技术中众所周知的，区域A代表临床上精确 的测量。区域B代表偏离参考葡萄糖水平超过20n/。的测量，但其引起 无危险的治疗或者不需要治疗。区域C代表偏离参考葡萄糖水平超过 20%的测量并且其会引起不必要的矫正治疗误差。区域D代表由于未 能检测到在期望目标范围之外的葡萄糖水平并未能治疗而存在潜在危 险的测量。最后，区域E代表导致错误治疗的测量。如图3的克拉克 误差网格所示， 一些误差测量靠近区域B，由此偏离参考超过20%。 因此，当没有应用温度补偿时，存在大的误差。
0008存在许多能够影响传感器周围温度改变的因素。由于传 感器经过导管插入人体内，人体的温度可影响传感器读数。体温可以 高于或低于校准传感器时的温度。在插入人体之前，传感器也可受室 温影响。而且，流体通过导管中的腔的注入可对传感器的测量有影响。 该流体可具有不同于人体的温度，因此在流体注入期间会影响传感器 的读数。
0009取决于传感器的位置和传感器位于其中的设备的结构， 温度改变会导致传感器对相同的葡萄糖浓度产生改变的电流，由此使 得校准曲线无效。这可导致这些传感器的精确性对于临床使用是不可 接受的并且对于指导治疗可能是危险的。
0010以前的解决方案包括抽取血液样品并且在具有恒定温度的隔离静态环境中测量葡萄糖水平。另一现有技术方法包括抽取经过 传感器的血液样品并将血液再循环回到病人。这些解决方案没有补偿 温度的改变；它们更愿意寻求避免温度改变的可能性。
0011随着对改进的葡萄糖监测系统的需求增加，在本领域中 存在着对传感器电极进行温度补偿的需要，以便不管环境温度任何变 化均可提供可靠的测量。
发明概述
0012本发明通过提供酶电极温度补偿方法满足了这种需求， 该方法通过测量酶电极的工作温度，测量由酶电极所产生的电流，测 定工作温度和参考温度之间的温度偏差，测定对应于工作温度下的测 量电流的葡萄糖浓度，以及补偿由温度偏差引起的葡萄糖浓度测量来 进行。
0013在一个实施方式中，通过使用校准曲线可以实现温度补 偿，该校准曲线纠正了由于温度改变而产生的电流变化。对于具有线 性或者接近线性特征的酶电极，具有温度补偿的葡萄糖浓度=/斜率-冶 2發/，//7^-"。对于具有非线性特征的电极，可以测定"绝对的"或者 "相对的"校准曲线。
附图简述
0014结合附图考虑以下的说明书，本发明的确切性质及它的 目标和优势会容易变得显而易见；在该附图中，相同的参考数字贯穿 其中的附图表示相同的部件，其中
0015图1是图解在不同温度下血样中葡萄糖水平与生物传感 器测量的电流之间的关系图。
0016图2是图解在不同葡萄糖浓度下作为温度函数的电流变化图。
0017图3是图解没有温度补偿情况下，现有技术的葡萄糖测 量相比于真实的葡萄糖浓度值的克拉克误差网格。
0018图4是图解具有包含用于温度补偿目的的温度元件的导管。
80019图5是图4的导管沿着线5-5的剖面图。0020图6是图4的导管沿着线6-6的剖面图。0021图7是图解作为时间函数的温度变化图。0022图8是图解当传感器经历如图7所示的温度变化时，具
有和没有温度补偿的葡萄糖浓度测量相对于真实葡萄糖水平作为时间
函数的图。
0023图9是图解具有温度补偿的葡萄糖测量与真实葡萄糖浓 度值比较的克拉克误差网格。
0024图IO是具有温度补偿元件的传感器的剖面图。
发明详述
0025提供了在具有变化温度的环境中可操作的传感器电极。 传感器为临床环境(clinical setting)提供了具有可接受精确性的葡萄糖 测量，特别是指导治疗。在接入设备例如导管中可使用这种传感器， 用于静脉和动脉环境。导管可设置为允许流体的注入。流体可在不同 于体温的温度下注入体内。
0026图4图解了导管11 (例如葡萄糖监测导管)的例子。图 5是图4中导管11的剖面图。图IO是带有温度传感设备或者温度补偿 元件15的传感器(例如酶电极或者葡萄糖电极或者传感器)的剖面图。 导管ii具有至少一个暴露一个或多个传感器电极13的开口 12。在一 个实施方式中，位于传感器电极13下面的是温度传感设备，例如热敏 电阻15，其通过粘合剂或者填充材料16保持在合适位置，如在图6 中所显示。导管11沿着它的长度还具有一个或多个通道例如腔17，用 于将流体注入血液中。流体在导管11的通道17中的流动能够对传感 器的测量具有影响。流体可以具有与人体不同的温度，因此在流体注 入期间会影响传感器13的读数。
0027针对特定分析物浓度由传感器电极13所产生的电流基于 许多因素。例如，它依赖于酶浓度和经过容纳或者封装电极的膜的扩 散速率，所述膜例如聚氨酯、氢化聚合物或凝胶膜。酶的周转率和经 过膜的扩散速率是典型的温度依赖型的。尽管传感器电极13的目的是 针对已知浓度的分析物产生已知的电流量，但小的温度变化能够引入测量误差。通常地，由温度变化产生的误差范围是从2%到7%。
0028减轻由温度变化而引入的误差的一种方法是控制传感器 13和/或包含感兴趣分析物的溶液的温度，使得温度保持恒定。然而， 当传感器结合到导管11中时，控制传感器13和/或溶液的温度是不可 行的。例如，体温变化或者注入流体的温度和/或速率会影响传感器读 数。因此，为了获得准确的测量，温度补偿是必要的。导管ll可以是 血管内导管。
0029温度补偿或者传感元件15 (例如热敏电阻或者痕量银或 者其电阻随温度改变而改变的任何设备)可以附着至传感器13，设置 在邻近传感器13，共同设置在与传感器13相同的平面或者膜上，与传 感器13自身成一体，附着至传感器13位于其中的设备上，放置在传 感器13邻近，放置在代表传感器13周围温度的位置上，或者放置在 跟踪传感器13周围温度变化的位置上。温度传感元件15和/或传感器 13可以放在导管11里面。温度传感元件15测量在传感器13的温度， 以补偿穿行经过导管11的血液或者输注液(infbsate)。在一个实施方 式中，温度传感元件15可以被设定或者放置，以便它能够测量传感器 13的温度或者由于外部条件(例如体温)或者内部条件(例如输注液) 引起的温度变化。在内部条件中，也可能需要计算输注速率。在一个 实施方式中，温度传感元件15直接测量与血流接触的传感器13的温 度。
0030优选地，温度传感元件15可以使用绝缘结构而与注入流 体隔离开，如在美国专利公开号2002/0128568中所公开，其通过引用 引入本文。可以使用各种绝缘腔17和绝缘膜，以使温度传感器元件15 与注入流体隔离，否则所述注入流体可能使温度测量的精确性降级。
0031通过使用温度补偿元件可以实现温度补偿，该温度补偿 元件对电流测量中由于温度改变而引起的误差进行校正/校准。在预定 的操作条件下，温度对温度补偿元件的校准曲线的影响可以是在较高 温度以一阶项(first order term)的增加以及在偏移上的改变。对于具 有线性或者接近线性特征的电极13而言， 一阶项是斜率。因此，对具 有线性或者接近线性特征的电极13的温度补偿可以用以下公式表述-
狡正厉^^」r'j;。,v斜率(1)
其中，
^r是与电极13被校准时的温度相比的温度变化； 7;。^是温度系数(每度的斜率的变化)；和
i^^是分析物浓度变化除以电流变化。
0032等式(1)对于具有线性或者接近线性特征的葡萄糖电极 13适用，在这种情况下，在校正因子随着温度保持线性或者接近线性
的温度范围内没有流体经过导管注入。然而，校准曲线也可用于具有
非线性特征的传感器13，在这种情况下，流体经过导管11中的腔17 注入体内。
0033对于具有非线性特征的葡萄糖电极13可以确定"绝对" 或者"相对"校准曲线。对于"绝对"校准曲线，在特定的测量温度 确定校正因子或者校准曲线，而对于"相对"校准曲线，基于与电极 13被校准时的温度相比的温度变化和/或另一参考温度，确定校准因 子。
0034依照对具有线性或者非线性特征的葡萄糖电极的温度补 偿方法，通过温度传感元件15测量传感器13周围区域或者溶液的温 度或者传感器所附着的设备的温度。基于先前的测量，预先确定在测 量温度时的单个校准曲线。随着温度改变——由于流体的注入，例如， 可以替换一些校准曲线，以使每个校准曲线反映出在测量温度下作为 分析物浓度的函数所产生的电流。
0035依照对具有线性或者非线性特征的葡萄糖的另一种温度 补偿方法，通过温度传感元件15测量与电极13被校准时的温度的温 度偏差。基于该偏差，可以替换校准曲线，以使每个校准曲线反映出 在测量温度下作为分析物浓度的函数所产生的电流。
0036为了更好地说明校准曲线对葡萄糖测量的影响，在具有 和没有温度补偿的情况下描述了示例性体外实验。传感器13周围区域 或溶液的温度或者传感器所附着的设备的温度随着时间在3(rC到42"C 变动，如图7所示。在预定的期间之后，葡萄糖浓度大约每40分钟增 加大约100毫克/分升。
0037图8是图解葡萄糖浓度在一段时间内变化的图。如图8所示，实线图解在具体时间的真实葡萄糖浓度，点线代表没有温度补偿的情况下测量的葡萄糖浓度，以及虚线代表温度补偿情况下测量的葡萄糖浓度。在图8中使用的温度补偿形式为蕭萄游浓度、斜率冶流.*。"(2)
其中，^f^是葡萄糖浓度变化除以电流变化；敏》f是由传感器13产生的电流；
,是传感器(一个或多个)的温度系数；
j;。,是传感器i3被校准时的温度；禾口r是用温度传感元件15测量的电极13的温度。
0038在没有温度补偿的情况下，测量的葡萄糖值存在大的误差。然而，在具有温度补偿情况下使用公式(2)，测量的葡萄糖值形成直线，相当接近真实的葡萄糖值。图9中图解的克拉克误差网格显示具有温度补偿的葡萄糖测量与真实葡萄糖浓度值比较的情况。当与图3的克拉克误差网格相比较时，图9的克拉克误差网格显示出明显更小的测量葡萄糖浓度误差。在温度补偿的情况下的测量的葡萄糖浓度是临床上精确的(区域A)，测量接近参考葡萄糖水平。
0039虽然已经描述了一些示例性实施方式并在附图中显示，但应该理解的是这样实施方式仅仅是说明性的，而不是限制发明范围，并且本发明不限于所显示和所描述的具体结构和安排，因为除了在上述段落中所列举的那些之外，各种其它的改变、组合、省略、修改和替代是可能的。本领域技术人员应意识到，在没有背离本发明的范围和精神的情况下，可以进行刚才所述的优选实施方式的各种修改和改变。因此，应该理解的是，在所附权利要求的范围之内，本发明可以除了在这里具体描述之外的其他方式实践。
0040例如，温度补偿在传感器13的背景下予以描述。本领域技术人员应理解，本发明的温度补偿可应用于受温度改变影响的其它酶电极和/或其它生物传感器。
0041虽然在使用一个温度传感元件15测量传感器温度的背景下描述了一些实施方式，本领域技术人员应该理解的是使用多个温度传感元件15会有助于获得不同操作条件的校准曲线。例如，可以使用
12两种温度传感元件测量温度 一种温度传感元件测量体温(TO ，而第二种温度传感元件测量注入流体的温度(T2)。可以校准和关联温
度结果，以获得通过温度(Tl)和温度(T2)的函数补偿的分析物校
准曲线。
0042另外，虽然本文所包括的实例阐述了仅依赖于恒温系数和温度的温度校正因子，但是本领域技术人员会认识到例如依赖于估计或者测量的葡萄糖浓度、氧张力和/或pH的温度系数和/或校正因子也作为相同发明的一部分。
权利要求
1.一种用于补偿温度的装置，其包括导管，所述导管具有通常为管形的、界定开口的主体，以及邻近所述开口安置的腔；传感器，该传感器放置在所述开口中用于产生电流；和温度传感设备，该温度传感设备放置在所述腔中，用于测定邻近所述传感器的区域的温度和用于补偿所述传感器的输出。
2. 根据权利要求1所述的装置，其中所述导管选自葡萄糖监测导 管和血管内导管。
3. 根据权利要求1所述的装置，其中所述传感器选自酶电极和葡 萄糖电极。
4. 根据权利要求1所述的装置，其进一步包括用于在所述腔中容 纳所述温度传感设备的材料。
5. 根据权利要求1所述的装置，其中所述温度传感设备是热敏电阻。
6. 根据权利要求1所述的装置，其进一步包括邻近所述腔安置的 用于传递流体的通路。
7. 根据权利要求1所述的装置，其进一步包括用于容纳所述传感 器的膜。
8. 根据权利要求7所述的装置，其中所述膜选自聚氨酯膜、氢化 聚合物膜和凝胶膜。
9. 一种用于插入体内的导管，所述导管包括 传感器，用于产生响应体内分析物浓度的信号；和温度补偿元件，用于测定邻近所述传感器的区域的温度和用于补 偿所述传感器的输出。
10. 根据权利要求9所述的导管，其中所述传感器选自酶电极和葡 萄糖电极。
11. 根据权利要求9所述的导管，其中所述温度补偿元件是热敏电阻。
12. 根据权利要求9所述的导管，其进一步包括用于容纳所述传感 器的膜。
13. 根据权利要求12所述的导管，其中所述膜选自聚氨酯膜、氢 化聚合物膜和凝胶膜。
14. 一种用于补偿温度的装置，其包括 通常为管形的导管主体，该导管主体界定开口；传感器，该传感器放置在所述开口中，用于产生响应分析物浓度 的电流；禾口温度传感设备，该温度传感设备邻近所述传感器放置，用于测定 邻近所述传感器的区域的温度和用于补偿所述传感器的输出。
15. 根据权利要求14所述的装置，其中所述传感器选自酶电极和 葡萄糖电极。
16. 根据权利要求14所述的装置，其进一步包括用于在所述开口 中容纳所述温度传感设备的材料。
17. 根据权利要求14所述的装置，其中所述温度传感设备是热敏 电阻。
18. 根据权利要求14所述的装置，其进一步包括邻近所述温度传感设备安置、用于传递流体的通路。
19. 根据权利要求1.4所述的装置，其进一步包括邻近所述传感器 安置、用于传递流体的通路。
20. 根据权利要求14所述的装置，其进一步包括用于涂布所述传 感器的膜。
21. 根据权利要求20所述的装置，其中所述膜选自聚氨酯膜、氢 化聚合物膜和凝胶膜。
22. 电极的温度补偿方法，包括 测量基准电流；测量从所述电极接收的电极电流； 测定所述基准电流与所述电极电流之间的差异； 测定对应于所述电极电流的酶浓度；和基于所述基准电流与所述电极电流之间的差异，调整所述酶浓度。
23. 根据权利要求22所述的方法，其进一步包括测量所述电极的 工作温度。
24. 根据权利要求22所述的方法，其中使用下述公式测定所述酶 浓度薪萄瀞浓度=斜率冶魔' 其中，^斜率是所述电极的预定特征； 培》f是由所述电极产生的电流； 乙w是所述电极的温度系数； 乙,是所述电极被校准时的温度；禾口r是所述电极的工作温度。
25. 酶电极的温度补偿方法，包括测量所述酶电极的工作温度； 测量由所述酶电极产生的电流；测定在所述工作温度下所述测量电流与基准电流之间测量上的偏测定对应于所述测量电流的酶浓度；和使用下述关系式校准所述酶浓度，以补偿所述测量上的偏差薪萄凝浓度力斜率敏流./，^^-"其中，,斜率是所述电极的预定特征； 冶魔—是由所述酶电极产生的电流； ;^是所述酶电极的温度系数； 7;。,是所述酶电极被校准时的温度；和 r是所述酶电极的工作温度。
全文摘要
酶电极的温度补偿方法，其通过测量酶电极的工作温度、测量由酶电极所产生的电流、测定在工作温度下产生的电流和基准电流之间在测量上的偏差、测定对应于测量电流的酶浓度、以及校准酶浓度以补偿在测量上的偏差进行。
文档编号A61B5/1486GK101541239SQ200780042541
公开日2009年9月23日 申请日期2007年11月16日 优先权日2006年11月16日
发明者K·库里, M·J·希金斯, P·卡林, T·菲耶尔德 申请人:爱德华兹生命科学公司