用于一氧化氮给药的局部皮肤给药装置的制作方法

专利名称：用于一氧化氮给药的局部皮肤给药装置的制作方法
技术领域：
本发明一般性地涉及用于局部处理的局部给药装置领域。具体地，本发明涉及用 于将一氧化氮(NO)局部给药至哺乳动物的处理部位的局部皮肤给药装置，例如，贴片。
背景技术：
已知存在用于多种病症局部处理的各种化合物与给药装置。 例如，Alza公司的US 4781924公开了一种用于治疗剂且具有延迟起效型施药的 扩散式给药系统(或称药物传输系统)。水分会活化该系统，由此药物被转变成一种适于通 过皮肤或粘膜被吸收的形式。不过，所公开的被活化药物的最合适形式是游离酸、游离碱、 以及酯。此外，所公开的系统的膜并未提供特定组分的选择性渗透，从而使得水与水溶性化 合物、以及该转变过程的其余产物可能会渗透通过该膜，并进入到使用者的皮肤中。这可能 会在使用者一方导致不期望的副作用。 用于多种病症的局部处理且生成一氧化氮(NO)的特定化合物是公知的。Akron 大学的WO 2006/058318涉及到局部一氧化氮给药系统，并且涉及到使用这些局部一氧化 氮给药系统来减轻或医治各种疾病症状。在W0 2006/058318中公开了一种贴片系统，但却 没有公开任何涉及到与背衬物或者朝向使用者皮肤的布置有关的该贴片设计的细节。该贴 片包括纤维组件，该纤维组件容纳有可被水分或水活化的一氧化氮释放剂。另外，如果期望 对这样的装置加以存储，那么需要极端的措施以便在存储期间确保NO不会过早地从该贴 片中释放出来，例如，通过确保非潮湿、无氧且避光的存储。实际上，在W0 2006/058318中 所提及的大多数材料本身通常都含有充分的水分，足以从包括在贴片内的NO供体中引发 过早的N0释放。因而，这样的膏药的贮藏寿命是非常有限的。此外，在W0 2006/058318中 所公开的N0供体本身，以及所公开的酸性活化剂都可能剌激皮肤，这些对于膏药都是不利 的。而在W0 2006/058318中并没有公开任何关于如何避免皮肤接触这些组分的措施。
宝洁公司的W0 2003/000088公开了一种定量供药装置，其中在第一腔室内将含 有活性化合物的流体与该装置的其余部隔离开。当该第一腔室的易破的密封物破裂开时， 该活性化合物被释放到第二腔室，从该第二腔室中该活性化合物被释放通过渗透层。这意 味着在W0 2003/000088中描述了来自串联的两个腔室的两级释放。不过，该装置并不适合 用于需要被干燥、无氧、或避光存储，并且通过湿气或者借助于流体被活化的化合物。存储 在W0 2003/000088的装置中的化合物在存储期间已经处于活化状况，并且仅以限定的方 式被释放。此外，也并没有提及任何气态的活性化合物。 总之，到目前为止，生成用于治疗性处理的N0的公知化合物的应用已经是耗时且 不切实际的复杂。另外，大多数NO生成系统是非常敏感的(例如，对湿度、氧、以及光)，所 以不得不被存储在特殊的状况下。这使得将N0供体集成到具有允许有利的工业适用性的 贮藏寿命的产品中是非常困难的。 而且，公知的装置显示出了与关于来自N0供体的N0的局部给药或经皮给药方面 相关的许多不足。
因此，用于NO局部应用的改善了的系统或装置将是有利的，特别是局部皮肤给药系统考虑到了例如，提高了的灵活性，提高了的成本效率，提高了的存储时间，提高了的使用便利性，提高了的对病人的友好度，提高了的疗效，和/或提高了的病人满意度这些方面中的一个或多个方面，所以该局部皮肤给药系统将会是有利的。

发明内容
因此，通过单独地或以任何组合形式地提供根据所附权利要求的一种局部贴片、一种一氧化氮皮肤释放系统、一种处理方法、以及一种允许进行有利处理的美容方法，本发明的实施例优选设法减轻、缓和或消除了本技术领域中的一个或多个缺点、不足或问题，例如，与上述相同的缺点、不足或问题。 根据本发明的某些实施例，提供了一种将NO洗提物引向处理部位的局部装置。根据本发明的某些实施例，该装置中的一种吸收材料含有N0供体化合物，并且确保仅发生来自该装置的不需要组分的最低限度的泄漏。 根据本发明的第一方面，提供了一种局部一氧化氮给药装置。该装置包括背衬层，该背衬层对于一氧化氮是基本上不可渗透的，并且被布置和配置成在该给药装置的一氧化氮的释放期间限制一氧化氮浓度的损失；一氧化氮渗透层，该层在该给药装置的使用中被取向成朝向将被处理的区域；以及吸收层，该吸收层位于该背衬层与所述一氧化氮渗透层之间，并且被布置以将一氧化氮释放流体保持在该吸收层中，以这样的方式使得从所述一氧化氮释放流体中释放的一氧化氮在该给药装置中被引导，并且由于该给药装置中一氧化氮局部压力或浓度的增大，使得该一氧化氮经由该一氧化氮渗透层被引向皮肤区域。
根据本发明的第二方面，提供了一种包括了根据本发明第一方面的局部一氧化氮给药装置的试剂盒。该试剂盒还包括一个用于一氧化氮供体化合物与活化流体的分隔容器，其中所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体被一个可移除的密封件彼此分开，使得当在使用所述试剂盒时，在将所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体传输到所述装置之前，这二者是可混合的。 根据本发明的另一个方面，提供了一种一氧化氮在药剂制造中的使用，其包括背
衬层，该背衬层对于一氧化氮是基本上不可渗透的，并且被布置和配置成在该药剂中的一
氧化氮的释放期间限制一氧化氮浓度的损失；一氧化氮渗透层，该层在该药剂的使用中被
取向成朝向将被处理的区域；以及吸收层，该吸收层位于该背衬层与所述一氧化氮渗透层
之间，并且被布置以将一氧化氮释放流体保持在该吸收层中，以这样的方式使得从所述一
氧化氮释放流体中释放的一氧化氮在该给药装置中被引导，并且由于该给药装置中一氧化
氮局部压力或浓度的增大，使得该一氧化氮经由该一氧化氮渗透层被引向皮肤区域。 根据本发明的另一个方面，提供了一种一氧化氮局部给药的方法。该方法包括在
根据本发明第一方面的一氧化氮给药装置中激活(或称启动)来自一氧化氮供体系统的一
氧化氮释放；将激活的一氧化氮给药装置放置成与身体的皮肤区域向接触，使该给药装置
的一氧化氮渗透层取向成朝向所述皮肤区域；以及，经由所述一氧化氮渗透层将一氧化氮
从所述一氧化氮给药装置局部给药到所述皮肤区域，其中所述一氧化氮渗透层的渗透性是
根据所述一氧化氮供体系统的毒性水平被选择性地选择的。 根据本发明的又一个方面，提供了一种处理方法，该处理方法包括根据本发明上述方面将一氧化氮给药到治疗处理部位，例如，周边神经病变部位、糖尿病性溃疡部位、创伤部位、皮肤感染部位、真菌皮肤侵袭(例如，甲癣)部位、混合的皮肤感染部位、和/或病毒侵袭(例如，疣)。 根据本发明的又一个方面，提供了 一种美容方法。该美容方法包括，根据本发明上述方面将一氧化氮给药到美容处理部位，例如，想要通过所述一氧化氮减轻疤痕的部位，或者想要通过所述一氧化氮提紧下垂皮肤或皱纹的部位。 关于本发明的第二方面及随后方面的特征是关于第一方面加以必要的变更。
在从属权利要求中限定了本发明更多的实施例。 本发明的某些实施例为病人提供了友好且便利的一氧化氮至皮肤区域的给药。
应当强调的是，当在本说明书中使用术语"包含/包括"时，是要表示存在所列的特征、整体件、步骤或组件，而不排除存在或增加一个或多个其它特征、整体件、步骤、组件、或它们的组合。


参照附图，由本发明实施例的以下说明，本发明的实施例的这些以及其它方面、特
征和优点能够变得明显，并得以详细阐明，附图中 图1是一种具有多层结构的局部贴片的示意性图示； 图2A至图2D是具有各种N0渗透层的贴片的实施例的截面图； 图3A至图3C是另外的贴片的实施例的截面图，这些贴片具有N0不可渗透的背衬
层的各种布置； 图4A是一种贴片的透视图，其中该贴片具有密封且可闭合的背衬物，使得在活化
期间流体能够进入该贴片内部； 图4B是图4A中所示的贴片的截面图； 图5是一种具有多层结构的局部贴片的示意性图示； 图6A是一种贴片的透视图，其中该贴片具有到该贴片系统内部的进入端口 ；
图6B是图6A中所示的贴片的截面图； 图7A是一种贴片的透视图，其中该贴片具有密封且可闭合的背衬物，使得在使用期间能够更换贴片系统组件； 图7B是图7A中所示贴片的截面图，以及另一种贴片系统组件，其中该另一种贴片系统组件包扩有图7A中所示贴片系统的更换用组件； 图8是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括N0供体组分以及处于可破裂容器中的活化流体； 图9是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于多隔间布置中的NO供体组分以及活化剂； 图IO是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于瓶的多隔间布置中的NO供体组分以及活化剂； 图IIA是一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括有贴片，以及将NO供体组分与释放的活化流体混合之前的图9中的贴片系统组件； 图11B是在将NO供体组分与释放的活化流体进行混合并且采用该活化的混合物充填贴片后，图11A中的贴片系统的透视图； 图12A是另外一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括处于多隔间布置中的N0供 体组分和活化剂； 图12B是图12A中所示的系统沿着线A-A的截面图； 图13是另一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括处于可破裂的多隔间布置中 的NO供体组分和活化剂； 图14是一种具有多隔间的贴片的透视图；以及 图15是一种具有通道的贴片的透视图，该贴片的通道用于在使用当中进出到施 加该贴片的皮肤处的流体。
具体实施例方式
现在将参照附图对本发明的具体实施例进行说明。不过，本发明可以以不同的形 式被具体化，并且不应当被认为是受限于本文所描述的实施例；相反，提供这些实施例是要 使得本公开将是全面且完整的，并且充分地将本发明的范围告知本领域的技术人员。在对 附图中所示的实施例的详细说明中所采用的术语并不意图成为本发明的限制。在附图中， 相同的附图标记指示相同的元件。 以下说明着眼于本发明可被应用于局部贴片的一个实施例，特别是可被应用于释 放NO的局部贴片。不过，将会认识到的是，本发明并不受限于该应用，而是可以被应用到许 多其它给药装置，包括例如，包裹物、绷带等等。 如图1中所示，局部贴片的实施例1具有分层结构，包括NO渗透层300(例如， 膜)，在该贴片的使用中被取向成朝着将要被处理的区域；以及，NO非渗透层IOO(即，对于 NO基本上不可渗透的层，例如，合适的不可渗透的膜或膜片)，该层作为背衬物。在这两个 层之间，设置有吸收层或储层200，其也被称作吸收芯。该吸收芯也可以以流体保持系统的 形式来提供，以便最小化泄漏并且提供用于NO供体的储存器。 另外在以下将会关于N0渗透层300、吸收层200和N0非渗透层100中的每一个给 出许多实施例。此外，还将会联系某些实施例对被布置成与这些层相邻的另一些层进行说 明。 当来自NO供体的NO活化释放或洗提物，或者更具体地是来自NO供体化合物的NO 活化释放或洗提物被提供在吸收芯处时，该释放的NO在贴片1内扩散。以下给出了合适NO 化合物的某些实施例。NO可以以气态形式或者溶解在液体中的形式被提供。由于扩散的方 向由最小扩散阻力的原理控制，即，扩散发生在最小阻碍的方向中，所以NO基本上仅通过 N0渗透层300散逸。N0渗透层300是例如对气态N0或溶解的N0选择性可渗透的膜。因 而，在该贴片的使用中，通过NO可渗透膜将释放在该贴片内的NO弓I向贴片使用者的皮肤。 NO释放被有效地靶向朝着处理部位。NO非渗透层100 另外，在使用中被取向成远离病人(即，在贴片外侧)的NO非渗透层100不仅仅 有助于将释放的NO弓I向皮肤，还有助于增加该贴片内NO的局部压力，并由此增加该贴片内 的溶解的NO的浓度。充当成背衬层的NO非渗透层100 (例如，关于NO的非渗透性膜)被 布置并配置成，在贴片内NO的产生期间以及在确保NO浓度或局部压力增加期间限制浓度 的损失，至少在NO释放的初始阶段期间是如此。以这样的方式，背衬层可例如确保该贴片内溶解的NO的增加量。此外，背衬层100可以包括入口，例如，用于进入该贴片内部的旋锁 接口式(Luer lock)端口。吸收层200 在贴片的使用期间，吸收层200( S卩，吸收芯)可以具有多重功能。吸收层200存 储并保持活化流体，激活来自NO供体化合物的NO释放。此外，吸收层200还与NO供体化 合物相互作用，以确保最该供体离开贴片的最小徙动。在NO释放之后的NO供体沉淀的情 形中，吸收体有效地捕集并容纳这些可能的剩余物。该吸收系统的另一个积极特性在于，该 吸收系统确保了 NO供体与活化系统持续接触，并因而确保了持续的NO释放。
在一个实施例中，以吸收系统的形式提供吸收芯，例如，通过超吸收性聚合物生成 的基于凝胶的系统，所述超吸收性聚合物是例如超吸收性粉末(SAP)、和/或超吸收性纤维 (SAF)或等同的凝胶材料，并且用于吸收和保持流体。吸收组件可以与技术人员公知的其它 材料结合起来，以便用于例如，提供毛细作用、机械强度等等的材料。为了增强贴片的贮藏 寿命，在使用之前，没有将NO供体化合物活化以用于NO释放。这里的意思是，即使NO供体 化合物以非活化的形式被布置，但是上述基于凝胶的系统在储存期间是被活化的。因而，在 使用之前，在贴片中以凝胶形式维持NO供体化合物用于长期储存是不可行的。根据现有技 术，当在凝胶以及不同的贮存器中提供药物时，要实施成在该贮存器中永久储存该药物，其 中该贮存器专门用于以稳定形式容纳该药物。这与在该贴片使用时所需的NO释放的靶向 激活大相径庭。在实际的NO释放期间，本申请中的贮存器具有一种功能，在该情形下用于 贮存器中活化流体以及供体的储存与捕集，该贮存器在流体级(fluid stage)容纳这些物 质。流体级可以是由超吸收性聚合物SAP/SAF或等同的凝胶材料生成的凝胶结构，该凝胶 结构在其边界内容纳流体。 当吸收芯与膜处于良好接触时，提供来自贴片的有利的NO传送，其中所述膜是NO 可渗透的且朝向将被处理的区域。以这种途径，确保到处理部位的良好的NO传送。获得该 目标的一个途径是使吸收体接近于完全润湿，使得在系统中捕集到的流体与膜紧密接触。 依赖于吸收系统和/或NO供体系统来实现完全润湿，也可以以超过该吸收体60%流体含量 的比例来实现完全润湿，例如，大于80%或大于90%的流体含量的比例。另一个途径是将 膜粘在吸收体上。 上述基于吸收芯的NO贮存器系统确保了来自贴片的NO释放被维持贯穿于整个处 理期间，并且活化流体与NO供体都被安全地容纳在该贴片中。 由于贴片中有利的NO产生以及凝胶的使用，所以确保了NO在液态中生成，并且在 扩散向处理部位之前被保持在该液态中。此外，可能有毒的NO供体化合物本身也被容纳在 该贴片内，并且处于避免该NO供体接触到皮肤。另外，当在具体情形中NO供体在NO释放 期间或之后沉淀时，任何剩余物都被捕集，并且都不可能与皮肤接触。 申请人:已经发现采用溶解的NO与采用气态的NO相比，局部贴片的效率增加。背 衬物有助于增加贴片内NO的局部压力，因此增加该贴片内溶解的NO的浓度，这使得溶解的 NO比气态的NO更有效率。在活化之前的NO供体的分布也增加了高NO浓度的可能性，这是 因为最小化了局部过饱和，因而最小化了 NO气体形成的缘故。此外，在吸收芯的流体含量 关系为大于60%流体含量时(例如，大于80%或大于90%时，这取决于与该NO渗透膜的流 体接触性，)，来自贴片的NO释放效率最高。 纯气体处理(例如，在US 2004/0009238中描述的那样)在给药气体中需要非常
10高浓度的N0，例如，200ppm或更高。如果例如被错误吸入的话，那么对于使用者来说，这么 高的浓度可能是危险的。 可以关于某些实施例提供其它合适的贮存器系统，S卩，不仅仅是基体材料的吸收
芯。可替代地，在某些实施例中还可以提供流体、粘性流体或凝胶。NO供体系统 用于在贴片中生成NO的NO供体系统的某些实施例可以基于包括聚合物的化合
物，该聚合物包括例如二醇二氮烯翁这样的0-亚硝基化基团、S-亚硝基化和0-亚硝基化
基团、或者它们的任意组合。 —氧化氮(NO)洗提聚合物可以包括二醇二氮烯翁基团、S亚硝基化基团、以及0亚 硝基化基团、或者它们的任意组合。 用于在贴片中生成NO的NO供体系统的某些实施例可以基于二醇二氮烯翁 (顯0ates)。 某些实施例可以设置有亚硝酸盐/酸系统以用于NO给药。 活化流体包括质子供体，并且包括但并不限于，例如水、生理缓冲溶液、以及盐水 那样的液体。活化流体在用于局部给药的NO给药装置1中，从一氧化氮供体(如前述化合 物那样)中激活一氧化氮的释放。N0渗透层300 在贴片使用中被取向成朝向被处理区域的NO渗透层300(例如，膜)被设计成调 节NO(例如，溶解的NO或气态的NO)离开该贴片并朝向皮肤的扩散。因而，NO渗透层300 被设置成调节NO从贴片到使用中皮肤的传输速率。 此外，可根据贴片中的NO生成系统来选择膜。例如，NO生成系统可以包括NO供 体化合物或者降解产物，这些化合物或降解产物是有毒的、剌激性的、或者无毒的。可根据 皮肤相容性程度来选择NO渗透层300，即，不同的膜均有可能是合适的。以这种方式，可以 以具有成本效率的方式提供贴片，同时保持病人的舒适。 在允许穿过NO渗透层300的良好连通的情形中，例如，当NO生成系统无毒时，NO 渗透层300可以被制成允许流体传送的无纺材料或多孔材料的膜的形式。在该情形中，从 NO生成系统被释放的NO可以溶解在流体中穿过该膜被传送到皮肤。 在允许穿过NO渗透层300的中等连通的情形中，例如，当NO生成系统是剌激性的 时候，以及在活化流体是水的情形中时，可以在某些实施例中提供高湿气透过率(MVTR)材 料，例如，微孔膜或整体式部分亲水性嵌段聚合物膜。这样的膜式亲水性部件将很快被填充 以水，并且NO可以溶解在该水中被传送穿过该膜。 在允许穿过NO渗透层300的低连通的情形中，例如，当NO生成系统是中等毒性 时，必须阻碍中大型组分穿过NO渗透层300。在流体是水的情形中，选择中/低MVTR材料， 该材料被缓慢地填充以水。NO主要与该水一起被传送。 在不允许穿过NO渗透层300的无连通的情形中，例如，当NO生成系统有毒时，必 须完全将贴片系统的内部与和该NO生成系统相关的皮肤分隔开。对NO渗透层300的材料 进行选择，使得没有穿过该膜的液体连通。任何液体传送都被该膜完全阻止。在流体是水的 情形中，在该膜中提供至少一个疏水性的层，以便阻止穿过该膜的水的传送。在该情形中， NO被溶解在水中传送至疏水层。从抑制该流体水的疏水层，NO从水中通过该疏水层朝向皮 肤扩散。 合适的膜材料有硅酮、共聚多酯、EVA、 PTFE、以及具有可被使用的充分渗透性的PUR，这取决于与是否提供选择性的流体渗透或水渗透相关的配置以及材料。
到目前为止，对于由比NO大得多的分子构成的物质，膜已经是可渗透的。N0渗透 层300被配置成对于一氧化氮分子是选择性可渗透的。以这样的方式，N0渗透层300提供 了有效的保护屏障，该保护屏障在NO的传输期间防止不需要的NO供体化合物组分经由NO 渗透层300被传输。 因此，N0渗透层300不仅调节来自贴片的N0释放，还确保了该贴片的N0供体 化合物或组分仅在允许的时候(例如，当无毒或无剌激性的时候)被暴露给皮肤。在US 2005142218 (Benjamin等)中公开了一种包括膜的屏障，该膜允许非气态硝酸根离子的扩 散，同时阻止皮肤与酸化剂的直接接触。在US 2005142218中所公开的膜包括一种药理学 容许的酸化剂以及一种药理学容许的硝酸根离子源，或由此的亚硝酸盐(根、酯)先体。对 于一氧化氮离子的通道来说，该膜可以是完全渗透的，或者部分渗透的(包括，半渗透的或 选择性渗透的)。这样的膜能够阻止成分与皮肤的直接接触，但却能够允许一氧化氮扩散至 皮肤。这表明US 2005142218中所公开的膜对于NO不是选择性渗透的，且并不控制将NO 供体化合物或其组分不暴露给皮肤。此外，该文献并没有公开NO到皮肤的直接、有效的应 用。而且，也没有提供进入贴片的流体通路。 NO渗透层300的实施例(例如，膜)的另一个积极特征是，通过该膜的NO供体化 合物的传送被最小化。皮肤接触增强器 在贴片使用中被取向成朝向贴片使用者皮肤的NO渗透层300可以包括皮肤接触 增强层，或者可以布置有相邻的皮肤接触增强层，或者NO渗透层300本身可以具有这样的 接触增强特性，其中NO渗透层300本身具有的接触增强特性使得NO渗透层300通过其固 有的合适特性来提供充分的皮肤接触特性。 通过粘结层，例如，硅凝胶层、压敏粘结剂(PSA)、或水凝胶层，可以增强对皮肤的 接触。皮肤接触增强层在膜与皮肤之间提供了良好的接触。在实施例中，粘结层是连续的， 并且配置成填满皮肤中的不平度。此外，皮肤接触增强层提供了充足的粘附能力以将贴片 粘至皮肤上。 皮肤接触增强层必须是关于NO可渗透，且关于NO非降解的。通过根据本文所描 述实施例的贴片，既提供了该贴片的良好的皮肤接触，又提供了 NO通过皮肤接触增强层的 充分传送。先前，没有考虑到通过这种皮肤接触层的NO传送会是一个问题。皮肤增强层必 须关于NO是充分渗透的，以便提供病人友好度以及来自被贴到使用者皮肤的贴片的有效 的NO释放。通过将皮肤接触层附接到NO渗透膜在使用中被朝向皮肤的侧面上，该问题得 以解决。另外在以下，关于通过NO渗透层300和/或皮肤接触增强器的最佳NO传送的其 它特征及合适材料将被更详细地描述。 某些实施例还包括为了连续的疗效可以被重复使用的皮肤接触层，其中这样的实
施例包括吸收体更换系统，在一定的使用时间之后，该吸收体更换系统可以被替换以新的
吸收体更换系统，而无需将贴片从使用者的皮肤上去除。流体引导系统 贴片的某些实施例可以包括流体引导系统，该流体弓I导系统包含NO供体化合物。
流体引导系统被布置成接收活化流体，并将该活化流体引导至NO供体化合物，于是该活化
流体溶解NO供体化合物，然后将NO供体化合物施加到吸收芯中。某些实施例包括一种流
体引导系统，该流体引导系统是以散布系统(spread system)与到贴片的连接点的形式，以便用于接收活化流体。例如，提供了用于将活化流体引入到密封贴片中的单个注入点。在 贴片中，流体像所描述的那样被吸收。贴片的储存 在某些实施例中，通过对不同组件的单独储存，解决了确保贴片系统安全的长期 储存，或确保至少贴片系统的NO供体化合物安全的长期储存的挑战。通过将敏感的NO供 体化合物储存在隔离隔间中(该隔间可以在装置内，也可以与该装置分开)，确保了必需的 参数被完全实现。可能影响NO供体的环境参数是，例如，湿度、氧和光。另一方面，对贴片 系统的某些个别组件的分隔在设计上存在着高要求，使得这些组件的集成可以以简单、用 户友好、可靠且有效的方式被执行。在某些实施例中，通过提供在贴片背衬物中(即，在贴 片的NO非渗透层中)的密封且可重新闭合的开口、或者密封且可闭合的开口 (例如，活化 窗口 )，该挑战得以解决。这样的活化窗口使得能够更换至少部分吸收芯，例如当NO释放 已经减少时。这提供了在一个长时间段上维持来自贴片的NO释放，而无需更换朝着皮肤的 膜，这对于使用者来说是有利的，因为不必频繁地从皮肤上去除贴片，所以皮肤的张紧变形 更小。 另外，根据某些实施例提供了进入装置的流体通路，例如，通过流体连通端口。这 使得贴片可以被长时期储存，例如，在干燥、无氧和/或避光条件下，然后通过将合适的流 体经由这样的流体连通端口引入到贴片中，从而提供来自该贴片的N0释放的激活。
现在将更加详细地描述某些具体实施例。局部贴片 正如图2A-2D、图3A_3C、图4A与图4B、图6A与图6B、图7A与图7B、以及图11A与
图11B中所示出的那样，在许多实施例中提供了采用一氧化氮用于治疗处理或美容处理的 局部贴片系统。通过余下的附图示出了这些实施例的细节。 图2A至图2D是贴片2a-2d的实施例的截面图，贴片2a-2d具有固定的背衬层20 以及吸收芯或贮存器22，在使用中从吸收芯或贮存器22提供NO以用于处理。贴片2a-2d 在该贴片的病人用一侧上具有不同的布置。贴片2a、2b和2c包括一个N0渗透膜层24。贴 片2d包括N0渗透凝胶29。贴片2b包括压敏粘结剂(PSA)皮肤接触增强层。贴片2c包括 用作皮肤接触增强层的硅凝胶层28。贴片2d包括凝胶膜29。 仅为图示目的，贴片2a-2d的各层都被示为是分开的。组装后的贴片2a-2d设置 有紧密接触的各层，以这样的方式使得能够提供有效的局部NO应用功能。贴片2a-2d还包 括粘附连接件或粘结层，以便适当地将这些层彼此附接到一起，粘附连接件或粘结层并未 被示出。例如，背衬层20在吸附芯或贮存器22周围被胶粘至膜24。背衬层20还可以被胶 粘至吸收芯或贮存器22。 贴片2a-2d既包括NO供体化合物，也包括活化系统，这两者在储存期间被适当地 彼此隔离。合适的分隔方式另外在以下进行描述，例如，参照图8、图9或图12，通过例如使 NO供体处于玻璃安瓿中，该玻璃安瓿在使用时破裂，以便产生NO供体与活化流体(例如，具 有大于90%水分饱和程度的SAP/SAF吸收芯)的接触。 图3A至图3C是另一些贴片的实施例的截面图，其中示出了吸收芯或贮存器的变 化，或者背衬层的变化。贴片3a-3c被图示成具有N0渗透膜层33。如图3A至图3D中通过 虚线所表示的那样，贴片3a-3c还可以包括额外的或替代性的皮肤增强层，或被组合的皮 肤增强层与膜，例如，图2A至图2D中所示出的那些皮肤增强层与膜，例如可渗透的凝胶膜 等。正如图2A至于2D中所示的那样，仅为了图示的目的，贴片3a-3c的各层也被示出为是分开的。贴片3a和3b分别具有背衬层31、35，背衬层31、35提供了到吸收芯或贮存器的通 路，在使用中通过该吸收芯或贮存器提供N0以用于处理。贴片3a-3c可以使N0供体化合 物被结合到吸收芯或贮存器30中。因为提供有到达贴片内部的通路，所以活化流体可以被 引入到该贴片的内部以用于来自NO供体化合物的NO释放的激活。贴片3a在不可渗透的 背衬物31中设置有到贴片3a内部的袋的进入端口 32，该袋包括有吸收芯或贮存器30。通 过端口 32，给出关于贴片3a内部的连通。端口 32配备有合适的单元，该单元确保流体只能 进入贴片，并且避免泄漏，该单元例如是单向瓣阀。通过端口 32，活化流体可以被引入到贴 片3a中，以用于来自被容纳在该贴片内的NO供体的NO释放的激活，该NO供体是例如，被 结合到吸收芯中。 一种被活化的、预先准备的NO释放流体也可以通过端口 32被引入到贴 片3c中，以用于来自该NO释放流体的NO释放。贴片3b包括背衬层35，背衬层35提供了 到吸收芯或贮存器30的通路。以这样的方式，像通过端口 32—样，活化流体或者被活化的 NO释放流体可以被引入到贴片3b中。在将流体引入到贴片3b中之后，背衬层35被密封地 闭合。 一种合适的粘结剂被提供在背衬层35的瓣阀的内表面上(例如，在释放衬垫之下， 该释放衬垫在将盖闭合之前被移除)，使得在闭合该盖之后提供了一种N0不可渗透的背衬 物。贴片3C包括一个固定的背衬物、以及一个具有被隔离开的N0供体化合物与活化流体 的系统，该系统被布置成通过外部作用使N0供体化合物与活化流体接触，例如，通过移除 位于中间的不可渗透的膜。下面将给出关于这种类型的贴片的更多细节。
图4A是贴片4的透视图，贴片4具有可闭合的背衬层40，使得在贴片4的预先准 备期间流体能够进入到该贴片内部以便使用。图4B是贴片4的截面图，示出了在被应用到 皮肤上之前贴片4的各个层与组件的布置。 在使用贴片4之前，可以提供一个可从外部加以利用的、到吸收芯或贮存器43的 通路窗口。该通路窗口被布置在具有和背衬层40—样的相同材料与特征(即，N0不可渗 透、且柔性的)的中间层42中。在使用时，根据NO供体化合物是否被提供在吸收芯或贮存 器43中，将活化流体或者被活化的N0释放流体引入到贴片4的内部。当N0释放以前述的 方式开始时，将可闭合的背衬层关闭。释放衬垫41被可释放地布置在背衬层40上，并且被 去除以用于通过将背衬层40附接至中间层42来粘附性地关闭该窗口。这样，在贴片4的 背侧提供有NO不可渗透的布置。随即，从皮肤接触增强层45移除第二释放衬垫46，将贴片 4施加到皮肤上，于是从贴片4向皮肤提供N0。 图5是图4A的实施例的多层结构5的示意性图示。在贴片的顶部上布置有N0不 可渗透的背衬盖50。释放衬垫51被可移除地布置在背衬盖50上。带窗口的背衬物52被 布置在吸收层53的顶部上，在吸收层53之下布置有NO渗透膜54，在NO渗透膜54下面是 皮肤接触增强层55与释放衬垫56。 图6A是贴片6的透视图，贴片6具有两个进入端口 66、67，进入端口 66、67允许与 贴片6内部的流体连通。图6B是图6A中所示的贴片的截面图。背衬层60是关于N0不可 渗透的，在贴片6的病人用一侧上布置有N0渗透层62。在该贴片内布置有吸收芯或贮存器 64，用于经由端口 66和/或端口 67接收流体。吸收芯或贮存器可由气流成网型材料制成。 端口 66、67可以是旋锁接口式系统的形式，例如，用于便利的注射器连接。在吸收芯或贮存 器64内或者相邻于吸收芯或贮存器64，可以布置有流体引导系统，以用于控制贴片6内的 流体分布。
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图7A是一种贴片系统的贴片7a的透视图。图7B是贴片7a的截面图，以及包括 有该贴片系统的更换用组件的另一种贴片系统组件7b。贴片7a包括密封地且可反复打开 及闭合的背衬物，使得能够在使用期间更换贴片系统组件。更准确地，贴片7a设置有凹陷 部75，如图7B中所示，可更换的吸收芯或贮存器83被可移除地置于该凹陷部75内。N0不 可渗透的背衬层71在其边缘周围包括牢固的、不透气的、可移除的粘结剂70，以用于与N0 渗透层的边缘74配合，或者用在N0渗透层的周围。为了更好的安全性、病人舒适度以及用 户友好度，在贴片7a上提供了一种环钩的紧固件72、76。贴片系统组件7b是一种包装物， 其中以可更换组件83的形式提供了N0供体化合物。该包装物包括顶层80。在储存期间， 顶层80以不透气的方式附接至底层84，在底层84中具有可更换的组件83。顶层80和底 层84都是N0不可渗透的，且适用于在可更换组件83中的N0供体化合物的长期储存，例如， 不透气的、真空的、以及避光的。在包装物7b上提供有闭合系统82、86。可更换的组件83 适于装配到贴片7a中的凹陷部75内。可以采用新的可更换组件替换贴片7a中的可更换 组件83，以便采用新的N0供体重新装填贴片7a。通过将流体添加到包装物7b或者贴片7a 中的可更换组件83中，来自N0供体的N0释放被激活。然后，背衬盖以关于N0不可渗透的 方式被重新闭合，且贴片7a准备好以用于持续的使用。 图8是以密封袋8形式的贴片系统组件的示意性图示，密封袋8包括在可破裂容 器87中的N0供体88。通过外力，容器87 (例如，玻璃小瓶)破裂，N0供体在密封袋8内被 释放到周围的活化流体中。这样，N0供体被活化，并开始N0释放。经由出口 89，被活化的 流体可以被施加到贴片，例如，图4A或图11A中所示的贴片。 图9是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于多隔间装置9 的分开隔间内的N0供体组分92和活化流体91。通过例如将外部压力作用在这些隔间上， 装置9壳体90内的这些隔间可破裂。在壳体90中，NO供体化合物92与活化流体91被从 它们的隔间内释放到周围的混合腔室内。通过摇晃装置9，可以增强混合。这样，被活化以 用于来自N0供体的N0释放的流体可经由出口 93被传输至贴片。 图10是一种贴片系统组件的示意性图示，该贴片系统组件包括处于瓶10的多隔 间布置内的N0供体组分103和活化剂101。该瓶被布置成使得两个隔间可彼此相反地旋 转，因此在两个隔间之间的密封可破裂，并且N0供体化合物103与活化剂101在瓶10中变 成流体接触。通过摇晃瓶10可以增强混合。这样，被活化以用于来自N0供体的N0释放的 流体，可经由出口 102被从该瓶传输到贴片。 图IIA是一种贴片系统的透视图，该贴片系统包括有在将来自两个隔间115U16 的N0供体组分及释放用活化流体混合之前，贴片lla和图9中所示类型的多隔间装置llb。 在出口 117处的箭头示出了多隔间装置llb如何才可与贴片lla的入口 110像图IIB中所 示那样被连接起来。图11B是图11A的贴片系统在将多隔间装置lib中的N0供体组分与 释放用活化流体如上所述那样混合后的透视图。活化的N0释放流体经由多隔间装置lib 的出口 117和贴片lla的入口 110被引入到该贴片以及吸收芯或贮存器112中，其中该流 动通过箭头119所示。在装填期间，通过阀111可以减少或者避免泄漏，图11A和图1 IB中 示意性图示出了阀111。当活化流体被传输到贴片lla时，多隔间装置llb被移除，阀111 关闭，且贴片lla被准备好以用于给病人的应用。 图12A是另一种贴片12的透视图， 片12包括处于多隔间布置中的N0供体组分以及活化剂。图12B是图12A中所示贴片12沿线A-A的截面图。贴片12包括第一隔间 122和第二隔间123，二者通过一不可渗透的膜片(例如，铝箔制成的膜片)被分开。第一 隔间122容纳有N0供体化合物，第二隔间123容纳有活化流体。如所示的那样，通过抽出 被附接至该不可渗透的膜片上的条带121，可以自这些隔间之间移除该不可渗透的膜片。以 这样的方式，能够为使用者很容易地完成活化，并准备好贴片12以用于应用。
图13是另一种贴片13的透视图，贴片13包括处于可破裂的多隔间布置132中的 NO供体化合物131以及活化剂130。可以通过外力使被布置在贴片13中位于该两个隔间 之间的密封件破裂从而使这两个隔间被彼此连接到一起。这样，NO释放流体可以被活化， 其中贴片13可以被摇晃以用于充分混合这两种组分。然后，从贴片13的NO渗透膜上移除 释放线，并将该贴片准备好以用于应用。 图14是贴片14的透视图，贴片14具有多个隔间，并且将活性区域再划分为对应 于不同隔间142a-d的不同处理区域。隔间142a-d中的每一个都与其它隔间分开，并且可 分别经由流体连通的端口 141a-d进入。以这种方式，通过顺序地将这些隔间装填以NO释 放流体或活化流体(这取决于隔间142a-d是否容纳有NO供体化合物)，该贴片的活性使用 时间可以被延长。除了图中所示的那样，这些隔间还可以以不同的方式来进行几何布置，例 如，彼此交错，使得处理区域可被这些隔间中的每一个覆盖。通过该实施例，当从N0供体化 合物中释放的N0的有用量减小到预先限定的阈值时，通过随后激活这些隔间可以增加处 理时间。该阈值可以通过贴片本身来指示，例如，通过改变隔间表面处的颜色，其中该隔间 的NO释放已经低于该阈值了。该贴片可以包括位于其顶部之上的活性指示器，以便向使用 者指示N0已经在被使用。 图15是贴片15的透视图，贴片15具有通路152以用于流体到达皮肤处以及从该 皮肤处返回，在使用中贴片15被施加到该皮肤处。该贴片由彼此流体连接并且流体连接到 两个端口 151U53的相邻隔间150构成。贴片15被装填以N0释放流体，或者如上所述那 样被活化。当被施加到伤口上时，贴片15考虑到了流出物的通道，该通道通过通路152到 达例如被施加在贴片15背部上的可更换吸收体。 该NO局部给药系统的底部是吸收芯或贮存器，当该给药系统被激活以用于使用 时，在该吸收芯或贮存器中提供NO供体与活化流体的活化混合物。这样就提供了供体在装 置上的均匀散布，给出了该供体的稳定控制，并且在处理期间确保了平稳的释放。
包括供体粉末以及活化溶液的N0供体系统在相同的情形中对于皮肤可能是剌激 性的，因此选择性的膜可以被放置在吸收芯与皮肤之间。 N0给药系统组件(例如，N0渗透膜)的一个机械特性在于它们都是柔性的，因此 能够适于皮肤表面以确保良好的接触。 N0释放膜的材料关于N0是选择性可渗透的，其中N0被允许渗入皮肤，同时经由该 膜的其它组件的通道被最小化。 为了将NO释放引导向处理部位，可以使用非渗透材料的顶部覆盖物，例如，一个 PE/PUR材料的后层。因为气体状态的N0的局部压力增加，所以该覆盖物还增加了流体中 N0的浓度。流体系统 例如，可以以下面的方式来完成到局部贴片的流体添加 通过在顶部覆盖物中 具有可闭合的盖，所有的流体可以通过该盖被灌入到贴片内；然后，将该盖关闭并将该装置附接至皮肤，见图4A和图4B; 通过添加一个单向阀，流体经由该阀可以被引入到贴片 袋内，参见图6A和图6B ;在将NO供体化合物集成在该袋内的情形中，该袋之内所有可能 从NO供体化合物中激活NO释放的物质(例如，湿气、空气、氧)在该袋的制造期间被从该 袋中抽出；可任选地，该袋可以被装填以惰性物质；在储存之后，为了激活该袋，活化流体 可以通过该阀被注入到该袋内，并被吸收到吸收芯内，于是NO释放被激活且该袋成为"活 性的"，以用于医疗或美容处理；为了流体在该区域上的均匀散布，可以有利地提供毛细作 用层； 通过在袋内具有用于NO供体的集成的第一贮存器，其中将NO供体以密封的方式 布置成与流体隔离；该流体可以被与吸收芯集成在一起，或者处于分隔开的第二贮存器中； 在使用之前，该第一贮存器以及可能的第二贮存器被操纵以打开，例如，通过将该(多个) 贮存器挤压至破裂；N0供体散布开，并与活化流体接触，然后开始N0释放； 通过将pH调 节特征添加到吸收芯中，或者该吸收芯本身就具有PH调节的能力，将与供体混合的流体可 以是不活泼的，且仅当供体流体与吸收芯接触时，该系统被平衡至合适的pH，并引起NO释 放。 关于流体的混合，S卩，活化流体与NO供体(例如，以粉末形式提供的NO供体)的 混合，现在将对许多实施例进行描述。混合以这样的方式被执行，即，使得NO供体化合物均 匀地散布，以便提供来自该贴片的有效受控的NO释放。各种实施例包括但不限于*以干 燥的形式提供NO供体化合物，且与贴片分开地将预溶解流体与该NO供体化合物混合，以便 有效地溶解NO供体，并且提供预先溶解的NO供体流体。o该预先溶解的NO供体流体被 添加到贴片中，其中，在该贴片内的一个组件(例如，吸收芯)被浸透以NO释放活化流体； 由此，在该贴片内激活有效且受控的NO释放；o可替代地，将预先溶解的NO供体流体添加 到NO释放活化流体中，或者反之亦然，由此提供NO释放流体；该NO释放流体被添加到该贴 片中，即，被添加到该贴片内的一个组件中(例如，吸收芯)，该组件以这样的方式被浸透以
NO释放流体；由此，提供来自该贴片的有效且受控的NO释放； 在贴片中以干燥的形式提 供NO供体化合物和固体活化组分，例如，作为结合到吸收芯中的纤维或粉末；在使用该贴
片时，将一种流体添加到该干燥的贴片中，导致该固体活化组分溶解在该流体中，因而激活
来自该NO供体化合物的NO释放。 以干燥的形式提供NO供体化合物，并且将该NO供体化 合物与包括预溶解及活化流体的流体混合，或者仅与活化流体混合；该混合物被添加到贴 片中以用于提供来自该贴片的NO释放，其中来自该NO供体化合物的NO释放在该混合物中 被激活。局部贴片的更多特征。 局部贴片的某些实施例通过包括以下特征从而具有增强的功能性，这些特征例 如 提供了一种可更换的吸收材料，使得在处理期间朝向将被处理皮肤的层是稳定且无 需替换的；在一些特定情况中，其中该区域需要伤口护理处理时，这是一个重要的特征^在 贴片中提供了一种毛细作用系统，以用于使流体在吸收芯上的散布变得容易；例如，可以以 层的形式提供这样的毛细作用系统，该层被配置成在流体进入该吸收体之前使该流体在贴 片内散布开。 以带有阀的流体袋的形式提供该贴片，其中该阀控制进入该袋的流体方向， 并且允许被置换的气体从该袋中排出。 该袋可以被设置以不同的部段，以确保获得该流 体的均匀分布；另外，可以通过这些不同的部段在该贴片内提供不同的处理区域。 可以由 各种适于吸收流体并容纳流体的材料来制作吸收芯；关于这样的材料的示例是超吸收性材 料，例如，在该材料中包括SAP和/或SAF，或者包括亲水性泡沫，或水凝胶。
贴片具有三个层具有活化窗口的背衬层，作为贮存器的吸收芯，以及朝向皮肤且 带有粘结层的NO渗透膜。在应用之前，通过活化窗口将NO供体作为溶剂应用到该装置中。 在活化之后，该窗口关闭，盖与背衬层关于NO都是不可渗透的，以便增加NO的局部压力，并 因而增加溶解的NO的浓度。采用粘结层将该贴片固定在将要被处理的区域上，该粘结层还 确保了整个处理期间的充分接触。生成的NO在贴片内移动，并且能够通过NO渗透膜朝向 将要被处理的区域散逸。根据处理需要的不同，贴片的释放曲线可以不同，并因此可以加以 选择。示例示例1 :高剂量型贴片 该贴片具有例如在0. 01-100 ii mol/ (cm2*min)之间的NO剂量水平，例如， 0. 1 ii mol/(Cm2*min)。该贴片具有较短的使用期限，大约是十分钟至两小时，例如， 一小 时的使用。为了在剂量曲线中实现该强度与时间长度，必需使用充足的NO供体量，例如， 0. 01-10mg/cm、又例如，0. lmg/cm2。还有，在活化流体中需要低pH，该pH应低于pH 6，例如， pH 5。所需缓冲剂的量取决于所使用的NO供体的量。对于O. lmg NO供体/cn^的贴片，根 据缓冲强度的不同，必需具有0. 1-0. 4mL/cm2的缓冲剂。为了确保与皮肤的充分接触，使用 了接触增强层。示例2 :延长剂量型贴片 该贴片具有中等的N0剂量水平，例如在0. 001-10 iimol/(cm2*min)之间，例 如，0.05iimol/(cm^min)。该贴片具有六至十二个小时的延长的使用期限，例如八个小 时的使用。为了在剂量曲线中实现该强度与时间长度，必需使用充分的NO供体量，例如 0.01-10mg/cm、又例如，0. 2mg/cn^。另外，在活化流体中需要中性至稍微偏酸性的pH，例如， pH 7。所需缓冲剂的量取决于所使用的NO供体的量。对于0.2mg NO供体/cm2的贴片，根 据缓冲强度的不同，必需具有0. 2-0. 8mL/cm2的缓冲剂。为了确保与皮肤的充分接触，使用 了接触增强层。
该贴片有利于的处理及治疗，例如有周边神经的处理；糖尿病性溃疡的处理；伤 口护理，例如手术后的恢复支持；感染的预防及处理；美容用途，包括疤痕縮减、皮肤提紧 等等；抗真菌处理，例如，甲癣或混合感染的处理；抗病毒处理，例如，疣的处理。
该贴片适合用于人类，或者适合用于兽医学。 —种试剂盒，其可以以有利的方式包括根据上述说明的若干组件。
根据某些实施例，该贴片可以被认为是一种药剂。 根据某些实施例，可以提供一氧化氮的一种使用方法以用于贴片的制造。
除非另有明确的说明，否则本文中所用的单数形式"一"、"一个"以及"该"也应包 括复数形式。要进一步理解的是，当在本说明书中使用术语"包含"、"包括"、"包含着"和/ 或"包括着"时，是要表示存在所列的特征、整体件、步骤、操作、元件、和/或组件，而不排除 存在或增加一个或多个其它特征、整体件、步骤、操作、元件、组件、和/或它们的组合。要理 解的是，当一个元件被称作是被"连接"或"耦接"到另一个元件时，那么该元件可以被直接 连接或耦接至其它元件，或者可以存在中间元件。此外，本文所用的"连接"或"耦接"可以 包括无线连接或无线耦接。本文中所用的术语"和/或"包括一个或多个相关的所列项目 的任意组合及全部组合。 除非另有说明，否则本文中使用的所有术语(包括科技术语)的含义均为本发明 所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。要进一步理解的是，术语(例如，那些在常 用词典中定义的术语)具有的含义应当被解释成与它们在相关技术领域的上下文中的含义一致，而不应该被解释成理想化的或过于正式的意义，除非本文对此作了这样的明确限定。 上文已经参照具体实施例对本发明进行了描述。不过，除了上述实施例之外的其 它实施例同样处于本发明的范围内。通过硬件或软件来执行本发明方法的与上文所述方法 步骤不同的方法步骤也在本发明的范围之内。本发明的不同特征和步骤之间可以以不同于 上文所述的那些组合方式的其它组合方式进行组合。本发明的范围仅由所附权利要求限 制。
权利要求
一种局部一氧化氮给药装置，包括背衬层(100)，其对一氧化氮是基本上不可渗透的，并在所述给药装置中被布置和配置成在一氧化氮释放期间限制一氧化氮浓度的损失；一氧化氮渗透层(300)，其在所述给药装置的使用中被取向成朝向将要进行处理的区域；以及吸收层(200)，其位于所述背衬层(100)与所述一氧化氮渗透层(300)之间，并且被布置成使得一氧化氮释放流体被保持在所述吸收层(200)中；以这样的方式，使得从所述一氧化氮释放流体释放的一氧化氮通过所述给药装置内一氧化氮局部压力或者浓度的增加，从而在所述给药装置内被朝向皮肤区域引导并且通过所述一氧化氮渗透层(300)。
2. 如权利要求l所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述背衬层(100)被设计 成在所述局部一氧化氮给药装置中的所述流体中提供所述一氧化氮局部压力或浓度的增 加。
3. 如权利要求1或2所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层(200)包 括由凝胶材料构成的基于凝胶的吸收系统，例如，超吸收性聚合物，超吸收性粉末SAP和/ 或超吸收性纤维SAF，所述基于凝胶的吸收系统被配置成吸收和保持所述流体。
4. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述流体是 活化流体，用于从包括在所述局部一氧化氮给药装置中的一氧化氮供体化合物中激活一氧 化氮的释放。
5. 如权利要求1、2和3中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述流体 是一种一氧化氮释放流体，并且在所述局部一氧化氮给药装置使用时被应用至所述局部一 氧化氮给药装置。
6. 如权利要求l所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层(200)包括流 体贮存器，所述流体贮存器在流体级中为所述局部一氧化氮给药装置中的活化流体与一氧 化氮供体提供储存与捕集。
7. 如权利要求6所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述流体贮存器是一种 凝胶材料，所述凝胶材料在其边界内容纳所述流体。
8. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层 (200)与所述一氧化氮渗透层(300)接触，使得向所述皮肤区域提供一氧化氮的传送。
9. 如权利要求8所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层(200)被胶粘 至所述一氧化氮渗透层(300)。
10. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层 (200)被充分润湿。
11. 如权利要求10所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层(200)包括 大于60%的流体含量，例如80%或者大于90%的流体含量。
12. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化 氮渗透层(300)是一种对于气态一氧化氮或溶解的一氧化氮而言具有选择渗透性的膜，由 此所释放的一氧化氮在所述局部一氧化氮给药装置内被朝向所述皮肤区域引导。
13. 如权利要求12所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，根据所述局部一氧化氮给药装置中的一氧化氮生成系统来选择所述一氧化氮渗透层(300)。
14. 如权利要求13所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层 (300)是允许流体传输的由无纺材料或多孔材料制成的膜。
15. 如权利要求13所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层 (300)由例如微孔膜或单块的部分亲水性嵌段聚合物膜这样的高湿气透过率MVTR材料制 成。
16. 如权利要求13所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层 (300)由中MVTR材料或低MVTR材料制成。
17. 如权利要求13所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层 (300)仅仅对一氧化氮气体是可渗透的。
18. 如权利要求13所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层 (300)由硅酮、共聚多酯、EVA、PTFE、或者对一氧化氮具有充分渗透性的PUR制成。
19. 如权利要求1所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮渗透层 (300)对于一氧化氮分子是选择性可渗透的，使得在所述一氧化氮的传输期间，所述一氧化 氮渗透层(300)是阻止一氧化氮供体化合物组分被经由所述一氧化氮渗透层(300)传输的 保护屏障。
20. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化 氮渗透层(300)包括相邻于一个皮肤接触增强层被布置的一个皮肤接触增强层，或者具有 固有的皮肤接触增强特性，使得在使用时所述皮肤接触增强层或者固有的皮肤接触增强特 性提供了充分的皮肤接触，其中所述皮肤接触增强层对于一氧化氮是可渗透的。
21. 如权利要求20所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述皮肤接触增强层 是粘结层，例如，硅凝胶层、压敏粘结剂PSA、或水凝胶层，所述粘结层在所述增强层提之间 供接触，并且当使用时在所述一氧化氮渗透层(300)与所述皮肤区域之间提供良好的接 触。
22. 如权利要求1所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，包括流体引导系统，所 述流体引导系统包含有一氧化氮供体化合物，并且被布置成接收活化流体并将所述活化流 体引导至所述一氧化氮供体化合物，使得在使用中所述活化流体溶解所述一氧化氮供体化 合物，然后再将所述活化流体应用至所述吸收层(200)中。
23. 如权利要求22所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述流体引导系统是 以散布系统的形式，并且还包括至少一个流体连接端口以用于接收所述活化流体。
24. 如权利要求1所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述一氧化氮供体化合 物和/或活化流体在使用前被与所述装置分开储存。
25. 如权利要求1或24所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，包括包装物，所述 包装物是防湿气、无氧、和/或避光的。
26. 如权利要求l所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述背衬层(100)包括 密封且可重新闭合的开口 ，或者密封且可闭合的开口 ，例如，活化窗口 。
27. 如权利要求26所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述吸收层的至少一 部分是通过所述开口可更换的。
28. 如权利要求26所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，通过所述开口或流体连通端口提供到所述局部一氧化氮给药装置内的流体通路。
29. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述装置 被配置成提供在O. 01-100 iimol/(cm2*min)之间的一氧化氮剂量水平，例如，0. 1 y mol/ (cm2*min)，或者提供在0. 001-10 y mol/ (cm2*min)之间的 一 氧化氮剂量水平，例如， 0. 05 li mol/ (cm2*min)。
30. 如前述权利要求中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，其特征在于，所述装置包 括在0. 01-10mg/cm2范围内的一氧化氮供体化合物的量，例如，0. lmg/cm、或0. 2mg/cm2。
31. —种试剂盒，其包括如权利要求1至31中任一项所述的局部一氧化氮给药装置，而 且所述试剂盒还包括用于一氧化氮供体化合物和活化流体的隔离容器，所述一氧化氮供体 化合物与所述活化流体通过一个可移除的密封件被彼此隔离开，使得在使用所述装置时， 在将所述一氧化氮供体化合物与所述活化流体传输给所述装置之前，所述一氧化氮供体化 合物与所述活化流体是可混合的。
32. —氧化氮在药剂制造中的使用，包括背衬层(ioo)，其对一氧化氮是基本上不可渗透的，并在所述药剂中被布置和配置成在一氧化氮释放期间限制一氧化氮浓度的损失；一氧化氮渗透层(300)，其在所述药剂的使用中被取向成朝向将要进行处理的区域；以及吸收层(200)，其位于所述背衬层(100)与所述一氧化氮渗透层(300)之间，并且被布 置成使得一氧化氮释放流体被保持在所述吸收层(200)中；以这样的方式，使得从所述一氧化氮释放流体所释放的一氧化氮通过所述给药装置内 一氧化氮局部压力或者浓度的增加，从而在所述给药装置内被朝向皮肤区域引导并且通过 所述一氧化氮渗透层(300)。
33. —种一氧化氮局部给药的方法，包括从权利要求1至31中任一项所述的一氧化氮给药装置中的一氧化氮供体系统中一氧 化氮的释放；将激活的一氧化氮给药装置放置成与身体的皮肤区域接触，使所述给药装置的一氧化 氮渗透层(300)取向成朝向所述皮肤区域；以及经由所述一氧化氮渗透层(300)从所述一氧化氮给药装置向所述皮肤区域进行一氧 化氮局部给药，其中根据所述一氧化氮供体系统的毒性水平来选择性地选择所述一氧化氮渗透层(300) 的渗透性。
34. 如权利要求33所述的方法，其特征在于，包括从所述一氧化氮供体系统释放所述 一氧化氮，使得所述一氧化氮给药装置中的局部压力增加，并因而使得所述一氧化氮给药 装置中溶解的一氧化氮的浓度增加，以用于所述一氧化氮的给药。
35. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，包括通过对于一氧化氮可渗透的皮肤接 触增强层将所述一氧化氮给药装置固定到所述皮肤区域。
36. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供体系统包括吸收体单元， 所述吸收体单元与所述一氧化氮供体系统的一氧化氮供体化合物相互作用，确保所述一氧 化氮供体化合物离开所述贴片的徙动被最小化，并且在所述贴片中的沉淀作用之后捕集所述一氧化氮供体化合物的剩余物。
37. 如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述一氧化氮供体系统包括吸收体单元， 所述吸收体单元提供一氧化氮供体化合物与活化系统的持续接触，以用于一氧化氮的持续 释放。
38. —种处理方法，包括按照权利要求33所述的方法进行一氧化氮给药；其中，所述皮肤区域是治疗处理部位，例如，周边神经病变部位、糖尿病性溃疡部位、创 伤部位、皮肤感染部位、例如甲癣那样的真菌皮肤侵袭部位、混合的皮肤感染部位、和/或 例如疣那样的病毒侵袭部位。
39. —种美容处理方法，包括根据如权利要求33所述的方法进行一氧化氮给药，其中所述皮肤区域是美容处理部 位，例如，通过所述一氧化氮进行縮减的疤痕部位，或者通过所述一氧化氮进行提紧的下垂 皮肤或皱纹部位。
全文摘要
本申请公开了一种局部皮肤给药装置，例如，贴片，用于一氧化氮(NO)至哺乳动物的处理部位的局部给药。在一个实施例中，该贴片具有三个层带有活化窗口的背衬层，作为贮存器的吸收芯，以及具有朝向皮肤的粘结层的NO渗透膜。在应用该贴片之前，将NO供体作为一种溶剂通过该活化窗口施加到该装置中。在活化之后，该窗口被关闭，且盖与背衬层对于NO都是非渗透的，以便增加NO的局部压力，并因而增加溶解的NO的浓度。采用粘结层将该贴片固定到将进行处理的区域上，该粘结层确保了在整个处理期间的充分接触。生成的NO在该贴片内移动，并可通过NO渗透层朝向将被处理的区域散逸。根据所需疗法的不同，贴片的释放曲线也不相同，并据此选择贴片释放曲线。
文档编号A61L15/44GK101730527SQ200780053039
公开日2010年6月9日 申请日期2007年3月27日 优先权日2007年3月27日
发明者L·林德格伦, L·马林德, R·索森 申请人:氧化氮实验室公司