取代嘌呤,其制备方法及在医学中的应用的制作方法

专利名称：：取代嘌呤,其制备方法及在医学中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及噪呤类化合物，尤其涉及对2-氯-6-环丙氨基噤呤的9位与6位进行修饰所得到的具有镇痛活性的取代噪呤及其它们的制备方法，本发明进一步涉及它们作为镇痛剂的应用，属于药物化学领域。疼痛不仅是许多疾病的并合症，而且自身已经被看作是一类疾病。从疾病层面上讲，由各种各样的疼痛造成的生活质量下降波及了最大量的人群。由于有效的镇痛剂往往与依赖性相联系，所以发明新的无依赖性的镇痛剂具有重要价值。发明人曾经指出吲。朱母核具有镇痛活性。从吲哚母核属于六元环拼五元环的角度看，噪呤具有相似性。按照这种构想，发明人发现嘌呤母核确实具有镇痛活性。于是，发明人提出本发明。
发明内容本发明的目的之一是提供一类具有镇痛活性的化合物。本发明的目的之二是提供一种制备上述具有镇痛活性的化合物的方法。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的具有镇痛活性的下述通式I化合物、通式ii化合物或通式m化合物thp通式i其中THP为四氬吡喃-2基，AA选自Ala残基、Arg残基、Asn残基、Asp(OBzl)、Gln残基、Glu(OBzl)、Gly残基、His残基、lie残基、Leu残基、co-Boc-Lys、Met残基、Phe残基、Pro残基、Ser残基、Thr残基、Trp残基、Tyr残基、Val残基。皆景技术N—CH2CO-AA-OBzl通式n其中AA选自Ala残基、Arg残基、Asn残基、Asp(OBzl)、Gin残基、Glu(OBzl)、Gly残基、His残基、Ile残基、Leu残基、co陽Boc-Lys、Met残基、Phe残基、Pro残基、Ser残基、Thr残基、Trp残基、Tyr残基、Val残基。其中AA选自Ala残基、Arg残基、Asn残基、Asp(OBzl)、Gln残基、Glu(OBzl)、Gly残基、His残基、Ile残基、Leu残基、co陽Boc-Lys、Met残基、Phe残基、Pro残基、Ser残基、Thr残基、Trp残基、Tyr残基、Val残基。一种制备上述通式I化合物、通式II化合物或通式III化合物的方法，该方法包括(1)向2,6-二氯嘌呤和对甲苯磺酸吡啶盐的混合物于35。C温度左右滴加2，3-二氢吡喃制备2，6-二氯-9-(四氩-27/-吡喃-2-基)-9//-嘌呤；(2)在三乙胺存在下回流并滴加环丙胺，将2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9//-噪呤转化为2-氯-^-环丙基-9-(四氬-2//-吡喃-2-基)-9//-噪呤-6-胺；(3)在NaH存在下，溴乙酸乙酯与2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-胺进行烷基化反应制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酸乙酯；(4)在3NNaOH水溶液中将2-氯-从环丙基-9-(四氢-27/-吡喃-2-基)-9//-噪呤-6-氨基乙酸乙酯皂化，制备2-氯-^-环丙基-9-(四氬-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酸；(5)在DCC、HOBt和NMM存在下将2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2if-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酸与氨基酸节酯偶联，得到通式I化合物；(6)在三氟乙酸/二氯曱烷(4:1)混合溶液中脱去通式I化合物的9位四氢-27/-吡喃基，得到通式II化合物；(7)在钯炭存在下氪解通式II化合物的千基，得到通式III化合物。上述制备方法中，在步骤(5)中，所述的氨基酸千酯优选自丙氨酸千酯、精氨酸千酯、天冬酰胺千酯，天冬氨酸二千酯，谷酰胺千酯，谷氨酸二千酯，甘氨酸千酯，组氨酸节酯，异亮氨酸千酯，亮氨酸千酯，赖氨酸千酯，蛋氨酸千酯，苯丙氨酸千酯，脯氨酸卡酯，丝氨酸千酯，苏氨酸节酯，色氨酸节酯，酪氨酸千酯或缬氨酸节酯；本发明的又一目的是提供一种具有镇痛活性的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明化合物与药学上可接受的载体组成,即将有效量的本发明化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1%-99%重量，优选10-60°/。重量的本发明化合物。在小鼠甩尾模型上评价本发明通式i化合物、通式n化合物或通式in化合物的镇痛活性，实验结果表明，本发明通式i化合物、通式n化合物或通式m化合物具有优秀的镇痛活性，临床上可作为镇痛剂应用。图1.本发明化合物的合成路线图。i)对曱苯磺酸吡啶盐和2,3-二氢吡喃；ii)三乙胺和环丙胺；iii)NaH和溴乙酸乙酯；iv)3NNaOH水溶液；v)DCC、HOBt、NMM和氨基酸苄酯；vi)三氟乙酸:二氯曱烷二4:l;vii)氢气和钯/碳。6a和7a中AA为Ala、6b和7b中AA为Arg、6c和7c中AA为Asn、6d和7d中AA为Asp(OBzl)、6e和7e中AA为Gln、6f和7f中AA为Glu(OBzl)、6g和7g中AA为Gly、6h和7h中AA为His、6i和7i中AA为Ile、6j和7j中AA为Leu、6k和7k中AA为co-Boc-Lys、61和71中AA为Met、6m和7m中AA为Phe、6n和7n中AA为Pro、6o和7o中AA为Ser、6p和7p中AA为Thr、6q和7q中AA为Trp、6r和7r中AA为Tyr、和6s和7s中AA为Val残基。8a中AA为Ala、8b中AA为Arg、8c中AA为Asn、8d中AA为Asp、8e中AA为Gln、8f中AA为Glu、8g中AA为Gly、8h中AA为His、8i中AA为Ile、8j中AA为Leu、8k中AA为Lys、81中AA为Met、8m中AA为Phe、8n中AA为Pro、8o中AA为Ser、8p中AA为Thr、8q中AA为Trp、8r中AA为Tyr、和8s中AA为Val残基。下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。实施例1制备12-氯-7\^环丙基-9-(四氩-2好-吡喃-2-基)-9好-噪呤-6-胺于3000ml三口弁瓦中，加入300g2,6-二氯噤呤、1500ml乙酸乙酯和3g对曱苯磺酸吡啶盐。混合物搅拌、加热升温至内温35。C左右，开始滴加360ml2,3-二氩吡喃，30min内加完。反应化合物于50-60。C反应5h,TLC显示反应完全。向反应瓶中一次性加入240ml三乙胺，然后在回流下，往里滴加204ml环丙胺，约30min加毕。再回流反应0.5h。TLC显示反应完全。反应化合物冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。滤液经水洗涤3次，乙酸乙酯层浓缩至析出大量固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤3次，于50。C真空干燥5h，得364§2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺，为固体。实施例2制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2好-吡喃-2-基)-9好-嘌呤-6-絲乙酸乙酯先将500mg(0.00170mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺溶于20ml无水CH2C12,然后加入341mg(0.00852mol)NaH(纯度为60%)。反应化合物于60。C油浴回流2小时。往里加1.423g(0.00852mol)BrCH2C02C2H5,继续于60。C油浴回流至TLC(氯仿/曱醇，20:1)显示2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2iZ-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺消失。将反应液用饱和NaCl水溶液洗三次，CH2Cl2层用无水Na2S04干燥、过滤、滤液减压浓縮所得棕黄色粘稠液体用石油醚研洗得625mg(96.67%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.93-95。C;ESI-MS(m/e)380.4[M+H]+，402.3[M+Na〗+，759[2M]+,781.7[2M+Na]+。实施例3制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2界吡喃-2-基)-9乐嘌呤-6-氨基乙酸将606mg(0.00160mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酸乙酯溶于50ml曱醇，水浴搅拌下滴加3NNaOH水溶液至pHll。反应混合物室温搅拌48h,TLC(氯仿/曱醇,20:1)显示2-氯-W-环丙基-9-(四氬-2//-吡喃-2-基)-9//-噪呤-6-氨基乙酸乙酯消失。将反应混合物减压浓缩至干，得到的棕黄色油状物溶于25ml水中，用饱和KHS04调pH4-5。所得沉淀抽滤，得556mg(99.06。/o)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.219-221。C;ESI-MS(m/e)352,2M+,375.8[M+Na]+,703[2M]+,725.3[2M+Na]+。实施例4制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9好-噪呤-6-氨基乙酖基丙氨酸节酯(6a)将200mg(0.000569mol)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)—9H-噤呤-6-氨基乙酸，77mg(0.000569mol)N-羟基苯并三唑(HOBt)和141mg(0.000683mo1)二环己基羰二亚胺(DCC)溶于15ml无水四氢呋喃(THF)。将240mg(0.000683mol)TosOH.Ala-OBzl溶于5ml无水THF,用NMM调pH到9,加入上述反应液，室温下搅拌反应。TLC(氯仿/曱醇,20:1)显示2-氯-^-环丙基-9-(四氢JV-吡喃J-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酸消失。将反应混合物抽滤除去DCU，滤液减压浓缩至干。残留物用20ml乙酸乙酯溶解，滤除未溶的DCU,得到的溶液依次用5。/。NaHC03水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗、5%KHS04水溶液洗和饱和NaCl水溶液洗。乙酸乙酯层用无水岀2804干燥、过滤、滤液减压浓缩。得到的椋黄色粘稠液体用柱层析纯化(展开剂石油醚丙酮=3:1)。得149mg(51.0。/o)标题化合物，为无色固体。Mp.l42-144。C;ESI-MS(m/e)513[M]+,534[M+Na]+,1026[2M]+。实施例5制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2乐吡喃-2-基)-9好-嘌呤-6-氨基乙6*^精氨酸千酯-胺(6))按照实施例4的操作，从298mg(0.000683mol)TosOH.Arg-OBzl制得101mg(29.7。/o)标题化合物，为无色固体。Mp.97-100。C;ESI-MS(m/e)598[M]+，1197[2M]+。实施例6制备2-氯-7\^环丙基-9-(四氢-2仏吡喃-2-基)-9好-嗜呤-6-氨基乙^天冬酰胺千酯(6c)按照实施例4的操作，从177mg(0.000683mol)HCl'Asn-OBzl制得136mg(43.0%)标题化合物，为无色固体。Mp.l80-183。C;ESI-MS(m/e)556[M]+,579[M+Na]+。实施例7制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2好-吡喃-2-基)-9好-噪呤-6-氨基乙8*^天冬氨酸二卡酯(6d)按照实施例4的操作，从341mg(0.000683mol)TosOH'Asp(OBzl)2制得206mg(56.0%)标题化合物，为无色固体。Mp.58-60。C;ESI-MS(m/e)648[M]+，671[M+Na]+。实施例8制备2-氯-^-环丙基-9-(四氩-2F-吡喃-2-基)-9好-噤呤-6-氨基乙8^跣胺千酯(6e)按照实施例4的操作，从186mg(0.000683mol)HCl.Gln-OBzl制得207mg(63.9%)标题化合物,为无色固体。Mp.l56-158。C;ESI-MS(m/e)570[M]+,1140[2M]+。实施例9制备2-氯-iy-环丙基-9-(四氬-2i7-吡喃-2-基)-9仔-嘌呤-6-氨基乙酰谷氨酸二千酯(6f)按照实施例4的操作，从351mg(0.000683mol)TosOH.Glu(OBzl)2制得270mg(71.8%)标题化合物，为无色固体。Mp.99-101。C;ESI-MS(m/e)661.0ivr，685[M+Na]+,1323[2M]+。实施例10制备2-氯-7V-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9好-噪呤-6-氛基乙酰甘氨酸苄酯(6g)按照实施例4的操作，从230mg(0.000683mol)TosOH'Gly-OBzl制得243mg(85.6。/o)标题化合物，为无色固体。Mp.l25-127。C;ESI-MS(m/e)499[M〗+，997[2M]+。实施例11制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-Xff-吡喃-2-基)-9好-嘌呤-6-氨基乙跣组氨酸千酯(6h)按照实施例4的操作，从285mg(0.000683mol)TosOH.His-OBzl制得192mg(58.4o/o)标题化合物,为无色固体。Mp.99-101。C;ESI-MS(m/e)579[M]+。实施例12制备2-氯-7\^环丙基-9-(四氢-2i7-吡喃-2-基)-9好-噪呤-6-氨基乙耽异亮氨酸苄酯(6i)按照实施例4的操作，从268mg(0細683mo1)TosOH.Ile-OBzl制得245mg(77.5%)标题化合物，为无色固体。Mp.50-52。C;ESI-MS(m/e)556[M+H]+,578[M+Na]+。实施例13制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2乐吡喃-2-基)-9^-噤呤-6-氨基乙酰亮氨酸卡酯(6J)按照实施例4的操作，从268mg(0.000683mol)TosOH.Leu-OBzl制得146mg(46.2%)标题化合物，为无色固体。Mp.47-49。C;ESI-MS(m/e)555[M]+,578[M+Na]+。实施例14制备2-氯-^-环丙基-9-(四氩-2乐吡喃-2-基)-9好-噤呤-6-氨基乙酰按照实施例4的操作，从347mg(0.000683mol)TosOH'to-Boc誦Lys-OBzl制得236mg(61.9%)标题化合物,为无色固体。Mp.85-87。C;ESI-MS(m/e)670[M〗+,693[M+Na]+。实施例15制备2-氯-7V-环丙基-9-(四氢-2好-吡喃-2-基)-9〃-嘌呤-6-氨基乙酰蛋氨酸千酯(61)按照实施例4的才喿作，从281mg(0.000683mol)TosOH'Met-OBzl制得157mg(48.2%)标题化合物，为无色固体。Mp.97-99。C;ESI-MS(m/e)573[M〗+,596[M+Na]+。实施例16制备2-氯誦^-环丙基-9-(四氢-2好-吡喃國2-基)画9好-嘌呤-6-氨基乙酰苯丙氨酸苄酯(6m)按照实施例4的操作，从292mg(0.000683mol)TosOH.Phe-OBzl制得2卯mg(86.6%)标题化合物，为无色固体。Mp.l34-136。C;ESI-MS(m/e)589[M]+,613[M+Na]+。实施例17制备2-氯-^-环丙基-9-(四氬-2好-吡喃-2-基)-9好-噪呤-6-絲乙酰脯氨酸卡酯(6n)按照实施例4的操作，从257mg(0.000683mol)TosOH'Pro-OBzl制得lllmg(36.2%)标题化合物，为无色固体。Mp.51-53。C;ESI-MS(m/e)539[M]+,563[M+Na]+。实施例18制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2乐吡喃-2-基)國9〃-嘌呤-6-氨基乙酰丝氨酸苄酯(60)按照实施例4的操作，从158mg(0.000683mol)HCl.Ser-OBzl制得182mg(60.5%)标题化合物，为无色固体。Mp.llO-112。C;ESI-MS(m/e)529[M]+,551.9[M+Na〗+。实施例19制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9好-嘌呤-6-氨基乙酰苏氨酸卡酯(6p)按照实施例4的操作，从251mg(0.000683mol)TosOH'Thr-OBzl制得186mg(60.2%)标题化合物，为无色固体。Mp.68-70。C;ESI-MS(m/e)543[M]+，567[M+Na]+。实施例20制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2/T-吡喃-2-基)-9好-嘌呤-6-氨基乙酰色氛酸苄酯(6q)按照实施例4的操作，从268mg(0.000683mol)H3P04-Trp-OBzl制得290mg(81.2%)标题化合物，为无色固体。Mp.77-79。C;ESI-MS(m/e)628[M]+,652[M+Na]+。实施例21制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2好-吡喃-2-基)-9好-嘌呤-6-氨基乙酰酪氨酸节酯(6r)按照实施例4的操作，从303mg(0.000683mol)TosOHTyr-OBzl制得249mg(72.4%)标题化合物，为无色固体。Mp.80-82。C;ESI-MS(m/e)605[M]+，628[M+Na]+。实施例22制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2好-吡喃-2-基)-9及-嘌呤-6-氨基乙酰缬氨酸节酯(6s)按照实施例4的操作，从259mg(0.000683mol)TosOH.Val-OBzl制得285mg(92.5%)标题化合物，为无色固体。Mp.ll3-115。C;ESI-MS(m/e)541[M]+，565[M+Na]+。实施例23制备2-氯-iV-环丙基-9好-噪呤-6-氨基乙酰丙氨酸千酯(7a)将100mg(0.000195mo1)2-氯-1环丙基-9-(四氬-2//-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰丙氨酸千酯溶于4ml无水二氯曱烷，往里加lml三氟乙酸。0°C搅拌2h，TLC(氯仿:甲醇-10:1)显示2-氯-^-环丙基-9-(四氢-27/-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酰基丙氨酸千酯消失。反应混合物液减压浓缩至干，残留物用5ml乙醚反复研洗三次。得到68mg(64.2%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.204-206。C;ESI-MS(m/e)429[M]+，451[M+Na]+。实施例24制备2-氯-7V-环丙基-9乐噤呤-6-氨基乙酰精氨酸节酯(7b)按照实施例23的操作，从67mg(0.000112mo1)2-氯-A/"-环丙基-9-(四氢-2i7-吡喃-2-基)-9乐嘌呤-6-氨基乙酰精氨酸千酯制得52mg(64.2%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.94-96。C;ESI-MS(m/e)514[M]+。实施例25制备2-氯-^V-环丙基-9好-噪呤-6-氨基乙酰天冬酰胺千酯(7c)按照实施例23的操作,从100mg(0.000180mol)2-氯-;V-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酰天冬酰胺节酯制得76mg(72.4%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l97-200。C;ESI-MS(m/e)472[M]+，494[M+Na]+。实施例26制备2-氯-iV-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰天冬氨酸二千酯(7d)按照实施例23的操作,从154mg(0.000238mo1)2-氯-7^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-噪呤-6-氨基乙酰天冬氨酸二卡酯制得123mg(76.4%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.89-91。C;ESI-MS(m/e)563[M]+,587[M+Na]+。实施例27制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰谷酰胺千酯(7e)按照实施例23的操作，从168mg(0.000295mo1)2-氯-7V-环丙基-9.(四氢-2iZ-吡喃-2-基)-9^噤呤-6-氨基乙酰谷酰胺节酯制得70mg(39.5%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.203-205。C;ESI-MS(m/e)486[M]+，509[M+Na]+。实施例28制备2-氯-7V-环丙基-9乐噪呤-6-氨基乙酰谷氨酸二千酯(7f)按照实施例23的操作，从201mg(0.000304mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9^嘌呤-6-氨基乙酰谷氨酸二卡酯制得170mg(81.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.96-98。C;ESI-MS(m/e)577[M]+，600[M+Na]+。实施例29制备2-氯-7V-环丙基-9仏噤呤-6-氨基乙酰甘氨酸千酯(7g)按照实施例23的操作，从166mg(0.000333mo1)2-氯-早环丙基-9-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酰甘氨酸千酯制得134mg(76.1%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l89陽192。C;ESI-MS(m/e)415[M]十，437.5[M+Na]+。实施例30制备2-氯-7V-环丙基-9仏噪呤-6-氨基乙酰组氨酸千酯(7h)按照实施例23的操作，从152mg(0.000262mo1)2-氯-A^环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酰组氨酸千酯制得121mg(75.6%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l90-193。C;ESI-MS(m/e)495[M]+。实施例31制备2-氯-7V-环丙基-9仏嘌呤-6-氨基乙酰异亮氨酸节酯(7i)按照实施例23的操作，从223mg(0.000402mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰异亮氨酸千酯制得195mg(83.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l54陽157。C;ESI-MS(m/e)471[M]+,494[M+Na]+。实施例32制备2-氯-^-环丙基-9^/-嘌呤-6-氨基乙酰亮氨酸节酯。)按照实施例23的操作,从112mg(0.000202mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰亮氨酸千酯制得89mg(75.4%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l79-181。C;ESI-MS(m/e)471[M]+，494[M+Na]+。实施例33制备2-氯-^V-环丙基-9H-噪呤-6-氨基乙酰赖氨酸节酯(7k)按照实施例23的操作,从175mg(0.000261mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酰--800赖氨酸节酯制得151mg(96.8%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp,95-97。C;ESI-MS(m/e)487[M]+,972[2M]+。实施例34制备2-氯-7V-环丙基-9仏噪呤-6-氨基乙酰蛋氨酸千酯(71)按照实施例23的操作,从191mg(0.000333mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2iZ-吡喃-2-基)-9//-噪呤-6-氨基乙酰蛋氨酸千酯制得157mg(78.1%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l57-159。C;ESI陽MS(m/e)489[M]+,978[2M]+。实施例35制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰苯丙氨酸节酯(7m)按照实施例23的操作，从222mg(0.000377mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氩-27f-吡喃-2-基)-9乐噤呤-6-氨基乙酰苯丙氨酸千酯制得191mg(82.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.224-226。C;ESI-MS(m/e)505[M]+，1010[2M]+,。实施例36制备2-氯-7V-环丙基-9仏噪呤-6-氨基乙酖脯氨酸千酯(7n)将111mg(0.000206mo1)2-氯-1环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰脯氨酸千酯溶于4ml无水乙酸乙酯，往里加lml氯化氢-乙酸乙酯(4N)溶液。反应混合物0°C搅拌2h,TLC(氯仿:甲醇40:1)显示2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酰脯氨酸千酯消失。反应混合物减压浓缩至干，残留物用5ml乙醚反复研洗三次。得到97mg(96.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l00-102oC;ESI陽MS(m/e)455[M]+,478[M+Na]+。实施例37制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰丝氨酸千酯(70)按照实施例23的操作，从142mg(0.000268mo1)2-氯-7V-环丙基-9.(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰丝氨酸节酯制得78mg(52.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l42-144。C;ESI-MS(m/e)445[M]+,468[M+Na]+。实施例38制备2-氯-7V-环丙基-9/y-嘌呤-6-氨基乙酰苏氨酸千酯(6p)按照实施例23的操作,从138mg(0.000254mo1)2-氯-A^环丙基-9-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰苏氨酸卡酯制得136mg(93.2%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l51-153。C;ESI-MS(m/e)459[M]+，482[M+Na]+。实施例39制备2-氯-7V-环丙基-W7-嘌呤-6-氨基乙酰色氨酸千酯(7q)按照实施例36的操作,从202mg(0.000322mo1)2-氯-^-环丙基-9-(四氬-2ff-吡喃-2-基)-9//-。票呤-6-氨基乙酰色氨酸千酯制得157mg(84.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l27-130。C;ESI-MS(m/e)544[M]+，567[M+Na]+。实施例40制备2-氯-iV-环丙基-9好-噪呤-6-氨基乙酰酪氨酸节酯(7r)按照实施例23的操作，从184mg(0.000304mol)2-氯-7V-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酰酪氨酸千酯制得159mg(82.4%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l58-161。C;ESI-MS(m/e)521[M]+,544.4[M+Na]+。实施例41制备2-氯-7V-环丙基-9/y-噪呤-6-氨基乙酰翔氨酸节酯(7s)按照实施例23的操作，从218mg(0.000403mo1)2-氯-7V-环丙基-9.(四氬-2/f-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酰缬氨酸千酯制得177mg(77.0%)标题化合物，为淡黄色固体。Mp.l66-168。C;ESI-MS(m/e)457[M]+,913[2M]+，。实施例42制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰丙氨酸(8a)将92mg(0.000169mo1)2-氯-,环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰丙氨酸千酯用少量乙醇溶解，加入适量钯炭，连接氢气发生装置，反应5天。滤去钯炭，滤液减压浓缩除去溶剂，得70mg(90.9。/。)标题化合物，为无色固体。Mp.l94-196。C;ESI-MS(m/e)339岡+，361[M+Na]+。实施例43制备2-氯-7V-环丙基-9乐噪呤-6-絲乙酰精氨酸(8b)按照实施例42的操作，从3lmg(0.000049mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰精氨酸苄酯制得24mg(88.9。/。)标题化合物，为无色固体。Mp.l09-lll。C;ESI-MS(m/e)424[M+H]+。实施例44制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰天冬酰胺(8c)按照实施例42的操作，从52mg(0.000089mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰天冬酰胺千酯制得34mg(77.3%)标题化合物，为无色固体。Mp.l20-122。C;ESI陽MS(m/e)382[M]+,404[M+Na]+。实施例45制备2-氯-7V-环丙基-9好-嘌呤-6-絲乙酰天冬氨酸(8d)按照实施例42的操作，从77mg(0.000114mol)2-氯-7V-环丙基-9i7-噪呤-6-氨基乙酰天冬氨酸二千酯制得36mg(63.2%)标题化合物，为无色固体。Mp.l59-161。C;ESI-MS(m/e)383[M]+,405[M+Na]+，764.9网+。实施例46制备2-氯-iV-环丙基-9H-嘌呤-6-氨基乙酰谷酖胺(8e)按照实施例42的操作，从46mg(0.000077mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰谷酰胺千酯制得36mg(92.3%)标题化合物，为无色固体。Mp.ll2-114。C;ESI-MS(m/e)396[M+H]+,418[M+Na]+。实施例47制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酖谷氨酸(8f)按照实施例42的操作，从107mg(0.000155mo1)2-氯-7V-环丙基-9i7-嘌呤-6-氨基乙酰谷氨酸二千酯制得60mg(75.9%)标题化合物，为无色固体。Mp.ll3-115。C;ESI掘(m/e)397關+。实施例48制备2-氯-7V-环丙基-9乐噤呤-6-氨基乙酰甘氨酸(8g)按照实施例42的操作，从39mg(0.000058mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰甘氨酸千酯制得23mg(79.3%)标题化合物，为无色固体。Mp.l84-187。C;ESI-MS(m/e)325[M]+。实施例49制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰组氨酸(8h)按照实施例42的操作，从86mg(0.000141mo1)2-氯-7V-环丙基-9/Z-嘌呤-6-氨基乙酰组氨酸千酯制得69mg(93.2。/。)标题化合物，为无色固体。Mp.l43-145。C;ESI-MS(m/e)術岡+。实施例50制备2-氯-iV-环丙基-9H-嘌呤-6-氨基乙耽异亮氨酸(8i)按照实施例42的操作，从86mg(0.000202mo1)2-氯-7V-环丙基-9iZ-嘌呤-6-氨基乙酰异亮氨酸苄酯制得87mg(87.0%)标题化合物，为无色固体。Mp.l21-123。C;ESI-MS(m/e)381[M]+，762网+。实施例51制备2-氯-iV-环丙基-9乐嘌呤-6-Jl&乙酰亮氨酸(8j)按照实施例42的操作，从69mg(0.000118mol)2-氯-W-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰亮氨酸苄酯制得52mg(89.7%)标题化合物，为无色固体。Mp.l58-160。C;ESI-MS(m/e)38綱+,761同+。实施例52制备2-氯-iV-环丙基-9乐噤呤-6-氨基乙酰赖氨酸(8k)按照实施例42的操作，从96mg(0.000160mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰赖氨酸千酯制得67mg(81.7%)标题化合物，为无色固体。Mp.l24-126。C;ESI-MS(m/e)396[M]+，792[2M]+。实施例53制备2-氯-A/"环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰蛋氨酸(81)将60mg(0.000099mo1)2-氯-7V-环丙基-9F-。票呤-6-氨基乙酰蛋氨酸千酯溶于4ml甲醇，冰浴搅拌下滴加3NNaOH的水溶液至反应液pHll，室温搅拌2h。用饱和KHS04水溶液将反应液pH调至中性。将反应液蒸发至干，残留物用乙醇研洗并减压浓缩去除溶剂得39mg(81.3%)标题化合物，为无色固体。Mp.201-203。C;ESI-MS(m/e)422[M+Na]+。实施例54制备2-氯-^V-环丙基-9W-噪呤-6-氨基乙酰苯丙氨酸(8m)按照实施例42的操作，从114mg(0.000184mo1)2-氯U不丙基-9/Z-嘌呤-6-氨基乙酰苯丙氨酸千酯制得93mg(95.9%)标题化合物，为无色固体。Mp.l76-178。C;ESI-MS(m/e)415[M]+,437[M+Na]+。实施例55制备2-氯-7V-环丙基-9仏嘌呤-6-氨基乙酰脯氨酸(8n)按照实施例53的操作，从53mg(0.000093mo1)2-氯-7V-环丙基-9界嘌呤-6-氨基乙酰脯氨酸卡酯制得44mg(88.0%)标题化合物，为无色固体。Mp.l92-195。C;ESI-MS(m/e)388[M+Na]+,404[M+K]+。实施例56制备2-氯-7V-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰丝氨酸(80)按照实施例42的操作，从58mg(0.000104mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰丝氨酸千酯制得43mg(87.8%)标题化合物，为无色固体。Mp.l25-127。C;ESI-MS(m/e)355岡+,709网+。实施例57制备2-氯-7V-环丙基-9仏嘌呤-6-氨基乙酰苏氨酸(8p)按照实施例42的操作，从85mg(0.000148mo1)2-氯-7V-环丙基-9//-嘌呤-6-氨基乙酰苏氨酸千酯制得62mg(86.1%)标题化合物，为无色固体。Mp.95-97。C;ESI-MS(m/e)369[M]+,392[M+Na]+。实施例58制备2-氯-7V-环丙基-9乐噤呤-6-氨基乙酰色氨酸(8q)按照实施例53的操作，从88mg(0.000148mo1)2-氯-7V-环丙基-9乐噤呤-6-氨基乙酰色氨酸千酯制得76mg(90.5%)标题化合物，为无色固体。Mp.210-213。C;ESI-MS(m/e)454[M]+，476[M+Na]+。实施例59制备2-氯-W-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰酪氨酸(8r)按照实施例42的操作，从97mg(0.000153mo1)2-氯-A^环丙基-9/Z-嘌呤-6-氨基乙酰酪氨酸千酯制得78mg(94.0%)标题化合物，为无色固体。Mp.l30-132。C;ESI-MS(m/e)43綱+,862网+。实施例60制备2-氯-^V-环丙基-9i7-嘌呤-6-氨基乙酰缬氨酸(8s)按照实施例42的操作，从115mg(0.000201mo1)2-氯-iV-环丙基-9乐嘌呤-6-氨基乙酰缬氨酸节酯制得75mg(77.3%)标题化合物，为无色固体。Mp.l70-172。C;ESI陽MS(m/e)367[M]+，732.9网+。实验例l本发明化合物的镇痛作用评价实验1、受试化合物本发明实施例4-60所制备的化合物6a-s、7a-s和8a-s。2、实验方法雄性ICR小鼠(20±2g)，实验前在实验温度下饲养一天。将小鼠装入特制的固定筒内,尾部暴露于外。测痛时以小型聚光灯产生的光束照射鼠尾，用秒表计从照射开始到甩尾反应潜伏期(tailflicklatency,TFL)。调节聚光灯与鼠尾距离使剌激强度较为灵敏TFL为2-6s。实验开始时先测3次，每次间隔5min,取均值作为基础痛阈。将受试化合物分别悬浮于0.3。/。羧曱基纤维素钠(CMC-Na)水溶液中，灌胃给药，按每次灌胃量为0.2ml以及25pmol/kg剂量调节悬浮浓度。每次试验设0.3%CMC-Na组作平行对照。为防止皮肤烫伤，光照截止时间10s,间隔30min复测TFL以观察药物镇痛时效关系。以痛阈提高率评定药物镇痛强度PTV=AAPT/BPT(PTV=痛阔提高率，BPT:基础痛阈值，AAPT-给药后痛阔值-基础痛阈值)。得到的结果列入表1、表2和表3。结果表明本发明的化合物具有明确的镇痛作用。表1本发明化合物6a-S的镇痛作用实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>痛阈提高率用均数iSD。/。表示，n=12;a)与CMC-Na组比较P<0.001;b)与CMC-Na组比较PO.01:c)与CMC-Na组比较P<0.05。表2本发明化合物7a-s的镇痛作用实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>7m38.38±18.96a39.92±16.26a27.14±8.88a20.40±14.70a10.73±7.34e5.15±10.56b7n33.18±l3.41a34.37±10.94a43.28±21.79a38.35±15.90a31.09±12.18a17.63±6.96a7o31.88±15.07a34.l7±16.89a27.53±16.68a34.50±14.16a27.88±11.73a11.50±6.20a7p21.86±8.68a28.40±10.85a28.68±12.73a30.70±11.87a12.76±8.88b6.29±8.29a7q30.67±10.48a42.24±16.13a40.71±10.18a20.51±6.62a2.71±6.43-6.78±6.787r22.60±4.59a22.00±4.99a21.92±7.49a13.65±5.86a9.38±4.51b4.33±3.22a7s33.43±13.29a55.49±22,93a51.32±21.66a27.33±12.09a17.91±12.04b12.93±10.34a痛阈提高率用均数士SD。/o表示，n=12;a)与CMC-Na组比较P<0.00hb〕与CMC-Na组比较PO.Ol:c)与CMC-Na组比较P<0.05。表3本发明化合物8a-s的镇痛作用实验结果化合物痛阈提高率30min60min90min120min150miri180minCMC-Na-1.0±4.80-6.5±3.790.20±5.750.69±3.383.98±6.03-5.1±4.248348.10±17.90a44.64±19.28a43.53±19.63a28.41±12.78a14.68±9.30b6.68±8.05a8b45.41±17.97a50.97±20.58a27.59±14.82a17.03±7.99a7.19±6.980.19±4.34b8c29.73±16.35a43.14±17.〗2a20.06±15.27a17.03±9.49a7.5U7.87-4.66±5.278d19.85±9.28a38"0±21.87a25.14±17.69a21.95±19.70b11.63±12.04e3.17±6.22b8e33.11±13.23a38.40±13.62a41.〗0±15.72a17.75±8.02a9,38±7.78c10.47±5.33a8f26.81±15.29a33.25±10.24a29.70±9.07a44.08±13.54a29.46±10.46a10.05±7.52a8g32.16±13.34a38.89±15.62a32.31±13.34a19.81士9.4039.08±7.288.91±7.62a8h31.7±9.81a27.68±U.21a16.07±7.86a-0.66±2.730,42±1.92c-5.39±2.768i30.34±17.33a35.97±22.76a27.39±20.76a21.42±18.47b6.71±6.57-1.90±3,lle8j23.40±9.05a36.37±8.67a26.97±5.38a18.74±5.88a9.13±3.09c3.63±3.36a8k31.18±12.33a53.76±16.86a28.84±8.51a16.37±6.19a11.64±4.31b6.07±5.83a8120.37±10.89a22.75±7.85a13.99±7.53a5.67±U.80隱1.14士7.96-3.40±6.508m29.37±15.06a32.02±16.37a26.55±17.00a8.84±9.30b6.09±9.080.19±6.04c8n31.47±10.59a26.94±12.53a34.99±15.18a23.61±12.44a7.29±6.797.67±5.62a8o38.65±18.52a34.76±15.40a43.90±18.80a39.00±19.86a18.83±11.85b12.32±7.82a8p8.59±9.64a20.07±10.94a35.87±11.71a37,59±17.70a24.02±11.89a4.69±5.81a8q17.55±6.18a17.84±6.81a18.30±11.84a3.19±4.13-3.27±3.11b-4.91±3.338r46.22±10.86a43.23±14.94a33.92±10.57a23.69±9.40a3.71±5.748.65±6.21a8s3U5±11.73a38.79±9.03a30.28±13.83a17.06±6.80a7.86±3.903.04±4.79a痛阈提高率用均数土SD。/。表示，n=12:a)与CMC-Na组比较PO.001;b)与CMC-Na组比较PO.Ol:e)与CMC-Na组比较P<0.05。实验例2本发明化合物(6b，6o，6q,7g，7k，7s,8b，8j，8k)不同剂量的镇痛作用实验1、受试化合物本发明实施例所制备的化合物6b，6o，6q,7g，7k，7s，8b，8j，8k;2、实验方法采用实验例1的小鼠光辐射热甩尾模型评价了受试化合物在25pmol/kg、12.5nmol/kg和6.25pmol/kg三种剂量下的镇痛作用。结果列入表4。实验结果表明受试化合物都剂量依赖地显示镇痛作用。表4不同给药剂量下受试化合物的镇痛作用<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>痛阈提高率用均数土SD。/。表示，n=12;a)与12.5pnol/kg组比较PO.05;b)与6.25[iraol/kg组比较P<0.05。权利要求1、具有镇痛活性的化合物，其结构为下述通式I、通式II或通式III所示通式I其中THP为四氢吡喃-2基；AA选自Ala残基、Arg残基、Asn残基、Asp(OBzl)、Gln残基、Glu(OBzl)、Gly残基、His残基、Ile残基、Leu残基、ω-Boc-Lys、Met残基、Phe残基、Pro残基、Ser残基、Thr残基、Trp残基、Tyr残基或Val残基；通式II其中AA选自Ala残基、Arg残基、Asn残基、Asp(OBzl)、Gln残基、Glu(OBzl)、Gly残基、His残基、Ile残基、Leu残基、ω-Boc-Lys、Met残基、Phe残基、Pro残基、Ser残基、Thr残基、Trp残基、Tyr残基或Val残基；通式III其中AA选自Ala残基、Arg残基、Asn残基、Asp(OBzl)、Gln残基、Glu(OBzl)、Gly残基、His残基、Ile残基、Leu残基、ω-Boc-Lys、Met残基、Phe残基、Pro残基、Ser残基、Thr残基、Trp残基、Tyr残基或Val残基。2、一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括(1)向2，6-二氯嘌呤和对曱苯磺酸吡啶盐的混合物于35。C温度左右滴加2,3-二氢吡喃制备2,6-二氯-9-(四氩-2/f-吡喃-2-基)-9//-嘌呤；(2)在三乙胺存在下回流并滴加环丙胺，将2,6-二氯-9-(四氢-2iZ-吡喃-2-基)-9//-噤呤转化为2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-胺；(3)在NaH存在下，溴乙酸乙酯与2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2乐吡喃-2-基)-97/-噤呤-6-胺进行烷基化反应制备2-氯-/^-环丙基-9-(四氢-2/f-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-通式I氨基乙酸乙酯；(4)在3NNaOH水溶液中将2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-噤呤-6-氨基乙酸乙酯皂化，制备2-氯-^-环丙基-9-(四氢-2//-吡喃-2-基)-9//-嘌呤-6-氨基乙酸；(5)在DCC、HOBt和NMM存在下将2-氯-A^环丙基-9-(四氬-2iZ-吡喃-2-基)-97/-噪呤-6-氨基乙酸与氨基酸千酯偶联，得到通式I化合物；(6)在三氟乙酸/二氯曱烷(4:1)混合溶液中脱去通式I化合物的9位四氢-2i/-吡喃基，得到通式II化合物；(7)在钯炭存在下氢解通式II化合物的苄基，得到通式III化合物。3、按照权利要求2的方法，其特征在于在步骤(5)中，所述的氨基酸节酯优选自丙氨酸苄酯、精氨酸节酯、天冬酰胺苄酯，天冬氨酸二苄酯，谷酰胺苄酯，谷氨酸二苄酯，甘氨酸苄酯，组氨酸苄酯，异亮氨酸苄酯，亮氨酸苄酯，赖氨酸苄酯，蛋氨酸苄酯，苯丙氨酸苄酯，脯氨酸苄酯，丝氨酸苄酯，苏氨酸苄酯，色氨酸千酯，酪氨酸节酯或缬氨酸千酯。4、一种治疗疼痛的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的通式I化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。5、一种治疗疼痛的药物组合物，由有效量的权利要求i所述的通式n化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。6、一种治疗疼痛的药物组合物，由有效量的权利要求1所述的通式III化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。7、权利要求1所述的通式I化合物化合物在制备镇痛药物中的用途。8、权利要求i所述的通式n化合物化合物在制备镇痛药物中的用途。9、权利要求i所述的通式in化合物化合物在制备镇痛药物中的用途。全文摘要本发明公开了取代嘌呤，其制备方法及在医学中的应用。本发明通过对2-氯-6-环丙氨基嘌呤的9位与6位进行修饰而得本发明化合物。采用小鼠甩尾模型评价了本发明化合物的镇痛活性，实验结果表明，本发明化合物均具有优秀的镇痛活性，临床上可作为镇痛剂应用。文档编号A61K31/519GK101497615SQ20081000419公开日2009年8月5日申请日期2008年1月29日优先权日2008年1月29日发明者叶伟东,吕春波,崔国辉,康贵锋,彭师奇,伟毛,明赵申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂