专利名称：：一种洛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种烟酸缓释片及其制备方法，属药品制剂领域。二
背景技术：
：洛伐他汀烟酸缓释片是洛伐他汀与烟酸的复方缓释制剂，含有洛伐他汀(速效部分)和烟酸(缓释部分)，是一种循环系统药物/调节血脂药，是第一个上市的治疗原发性高胆固醇血症和混合性高血脂症的复方片剂，也是一个能促使所有血脂基本成分(总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等)朝正常方向发展的制剂。它由Kos制药公司(KosPharmaceuticals,Inc.)开发，并于2001年12月在美国上市，商品名为"ADVIC0R"，既能有效地降低LDL-C、TC、TG水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平，主要适用于原发性高胆固醇血症和混合性高血脂症的病人。国外上市的洛伐他汀烟酸缓释片为片剂，有4种规格ADVIC0R500mg/20mg、ADVICOR750mg/20mg、ADVICOR1000mg/20mg和ADVICOR1000mg/40mg(即烟酸500mg/洛伐他汀20mg;烟酸750mg/洛伐他汀20mg;烟酸lg/洛伐他汀20mg;烟酸lg/洛伐他汀40mg);口服用药，每日一次，每次一片，睡前服用。国外临床试验研究表明，洛伐他汀烟酸缓释片口服后，直接释放的洛伐他汀由胃肠道迅速吸收，而缓释的烟酸则缓慢释放而被吸收。在服用2片规格为ADVICOR1000mg/20mg的片剂后，烟酸血药浓度约5小时达峰，平均值为18mcg/mL。根据尿检测数据，72%的烟酸剂量被吸收；洛伐他汀峰值浓度平均为11ng/mL，出现于服药后2小时。与食物同时服用，可以增加烟酸的吸收程度；而对于洛伐他汀，Cmax升高但AUC降低。烟酸和洛伐他汀口服后的半衰期分别是2048分钟(取决于给药量)和4.5小时。它们主要分布于肝脏、肾脏和脂肪组织中，从尿和胆汁中排泄。烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。烟酸和洛伐他汀复方用药不同于任何其他单一的降血脂药，可以总体改善血脂状况。洛伐他汀对降低LDL具有显著效果，但对增加HDL作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱；缓释型烟酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平。两者都能降低血清甘油三酯水平。美国一项联合使用缓释剂烟酸和洛伐他汀的ni期临床研究显示，两种药物的作用相加，而且治疗一年以后，联合用药可使HDL升高4P/。，而使LDL降低47。/。，甘油三酯降低41%,降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而且耐受性良好，常见的不良反应为面部潮红、瘙痒、胃肠道不适、头疼和肝功异常等，未出现药物引起的肌病。在美国一项使用规格ADVICOR1000呢/40mg片剂为起始剂量进行的临床试验结果显示，洛伐他汀烟酸缓释片能够有效地降低LDL和升高HDL，而且可以显著地改善血脂质水平，主要是能够有效地降低TC、脂蛋白a和载脂蛋白B、升高载脂蛋白A-l和HDL片断(HDL2andHDL3)。洛伐他汀烟酸缓释片的耐受性和安全性较好，无明显的肝肾毒性，较多见的不良反应为头昏、面部潮红等，未见药物引起的肌痛和肌无力等病变。目前国内尚未进口该药品，中华人民共和国知识产权局未检索到洛伐他汀烟酸缓释片生产技术及工艺的专利。
发明内容本发明为了填补国内现有技术的空白，提供了一种洛伐他汀烟酸烟酸缓释片，按相关标准检测洛伐他汀在1小时的溶出度为80%以上；烟酸烟酸在1、3、8与16小时的累积释放量应分别为515%，1535%，4060%和75%以上本发明公开了洛伐他汀烟酸缓释片的制备方法。本发明是通过如下技术方案实现的一种洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于每000片由以下处方的原料和辅料制成洛伐他汀560g烟酸151500g骨架材料70600g粘合剂1040g润滑剂348g抗氧剂0.0080.050g包衣剂1550g所述的骨架材料选自果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素钠葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖。所述的粘合剂选自淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮K30、乙烯基吡咯垸酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁。所述的抗氧剂选自2，6—二叔顶基对甲酚、丁基羟基茴香醚、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素c、抗坏血蒜棕、榈酸酯。所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、月桂醇硫酸钠、月杜醇硫酸。本发明的洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于每IOOO片由以下处方的原料和辅料制成-缓释片芯烟酸500g羟丙基纤维素90g羟丙甲纤维素(MethocelCR)75g聚维酮K3021g硬脂酸镁7g滑石粉7g95%乙醇适暈速释层洛伐他汀20g羟丙甲纤维素(MethocelLV)8g聚乙二醇60002g丁羟1H)醚0.024g纯水273ml95%乙醇30ml保护层OpadryII20g纯水适量5本发明的洛伐他汀烟酸缓释片的制备方法，按如下步骤进行(1)称量、混合和过筛按所述配比称取原料药、骨架材料、填充剂，分别过筛；(2)缓释片芯制备制粒、千燥、整粒、压片称取片芯处方量的烟酸、缓释层处方量骨架材料、聚维酮K30，喷入95%乙醇制成适宜的软材，制粒，干燥，干燥后整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合均匀，压片；(3)速释层包衣液处方量的洛伐他汀、抗氧剂、速释层润滑剂加入95%乙醇及纯水混合均匀；(4)保护层包衣液取处方量欧巴代，适量纯水搅匀制成包衣液；(5)包衣缓释片芯先包速释层，再包保护层。(6)铝塑包装、外包装、入库。本发明的洛伐他汀烟酸缓释片制作工艺严谨、累积释放效果好，且同时具有以下特点1、疗效持久。由于人体内TC合成，呈昼夜节律性，在午夜至清晨之间合成最旺盛，服用洛伐他汀烟酸缓释片可以确保在此时间段有足够的血药浓度，从而延长疗效；2、对于饮食不规律患者(如上夜班的工作者、旅行者及飞行员)、需多餐的糖尿病人，提供更有益的治疗效果；'3、副作用小。联合使用烟酸和洛伐他汀对原发高胆固醇血症和混合性高血脂症具有协同治疗作用，且通过缓释技术，使药物缓慢释放，避免了峰谷现象，降低了毒副作用；4、服药方便。血脂调节需要长期服药，缓释片日服一次，每次一粒，大大提高了患者的用药顺从性。具体实施例方式实施例1:每1000片油以下处方的原料和辅料制成缓释片芯烟酸羟丙基纤维素羟丙甲纤维素(MethocelCR)聚维酮K30硬脂酸镁滑石粉95%乙醇速释层洛伐他汀羟丙甲纤维素(MethocelLV)聚乙二醇6000丁羟回醚纯水95%乙醇保护层OpadryII纯水制备方法如下(1)称量、混合和过筛按所述配比称取原料药、骨架材料、填充剂，分别过筛；6500g卯g75g21g7g7g适量20g8g2g0.024g273ml30ml20g适量(2)缓释片芯制备制粒、干燥、整粒、压片称取片芯处方量的烟酸、缓释层处方量骨架材料、聚维酮K30，喷入95%乙醇制成适宜的软材，制粒，千燥，干燥后整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合均匀，压片；(3)速释层包衣液处方量的洛伐他汀、抗氧剂、速释层润滑剂加入95%乙醇及纯水混合均匀；(4)保护层包衣液取处方量欧巴代，适量纯水搅匀制成包衣液；(5)包衣缓释片芯先包速释层，再包保护层。(6)铝塑包装、外包装、入库。实施例2:释放度试验取实施例1中制得的洛伐他汀烟酸缓释片，依照释放度测定方法(2005年二部附录XD第一法)，以900mlO.0115MNaH2P04+0.5%十二垸基硫酸钠(用4mol/LNaOH调至pH6.8)为溶剂，转速每分钟100转，依法操作，在l、3、8与16小试分别取溶液5m]，滤过，续滤液按含量测定项下测定方法测定。详见表l:表l:不同时间的洛伐他汀烟酸释放度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本发明洛伐他汀烟酸缓释片，除去薄膜衣后片芯呈白色或类白色。。适应症本品是一种固定配比的复方产品，适用于原发高胆固醇血症(杂合家族性和非家族性)和混合性高血脂症病人。用法用量外应该在临睡前服用，与低脂点心同服，每天12片，服用剂量应由医生根据病人个别的反应决定。应该完整吞服本品，不能折断，压碎或咀碎后再吞下。本品的最低剂量是500mg/20mg。不推荐使用超过1000mg/40mg的H服剂量。每4周所增加的S剂量不可以超过500mg(按烟酸成分计算)。如果中止服用本品达到一定时间(>7天)，重新开始服用时应该从最低剂量开始。不良反应在使用本品的部分病人中出现最为常见的药物副作用是皮肤潮红(即温热，泛红，痒和/或麻刺感)，皮肤潮红还nl能伴随出现眩晕，昏厥，心动过速，心悸，呼吸短速，出汗，寒战和/或水肿等症状。规格每片含洛伐他汀(Lovastatin)20mg和烟酸(Niacin)500mg。JC藏密封，在阴凉千燥处保存。包装铝塑包装。有效期二年权利要求1、一种洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于每1000片由一下处方的原料和辅料制成洛伐他汀5～60g烟酸15～1500g骨架材料70～600g粘合剂10～40g润滑剂3～48g抗氧剂0.008～0.050g包衣剂15～50g。2、根据权利要求1所述的洛伐4汀烟酸缓释片，其特征在于所选骨架材料选自果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素钠葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖。3、根据权利要求l所述的洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所选粘合剂选自淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮K30、乙烯基吡咯垸酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸铝镁。4、根据权利要求l所述的洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所选抗氧剂选自2，6—二叔顶基对甲酚、丁基羟基茴香醚、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素c、抗坏血蒜棕、榈酸酯。5、根据权利要求l所述的洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于所选润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸。6、根据权利要求1至4任一项所述的所述的洛伐他汀烟酸缓释片，其特征在于每1000片由以下处方的原料和辅料制成7、缓释片芯烟酸，g羟丙基纤维素90g羟丙甲纤维素(MethocelCR)75g聚维酮K3021g硬脂酸镁7g滑石粉7g95%乙醇适量速释层洛伐他汀20g羟丙甲纤维素(MethocelLV)8g聚乙二醇60002g丁羟回醚0.024g纯水适量95%乙醇30ml保护层OpadryII20g纯水适量7.根据权利要求1所述的洛伐他汀烟酸缓释片的制备方法，其特征在于按如下步骤进行(1)称量、混合和过筛按所述配比称取原料药、骨架材料、填充剂，分别过筛；(2)缓释片芯制备制粒、干燥、整粒、压片称取片芯处方量的烟酸、缓释层处方量骨架材料、聚维酮K30，喷入95%乙醇制成适宜的软材，制粒，干燥，干燥后整粒，加入硬脂酸镁、滑石粉，混合均匀，压片；(3)速释层包衣液处方量的洛伐他汀、抗氧剂、速释层润滑剂加入95%乙醇及纯水混合均匀；(4)保护层包衣液取处方量欧巴代，适量纯水搅匀制成包衣液；(5)包衣缓释片芯先包速释层，再包保护层。(6)铝塑包装、外包装、入库。全文摘要本发明公开了一种洛伐他汀烟酸缓释片及其制备方法，属药品制剂领域。该洛伐他汀缓释片，其特征在于每1000片由以下处方的原料和辅料制成洛伐他汀5～60g，烟酸15～1500g，骨架材料70～600g，粘合剂10～40g，润滑剂3～48g，抗氧剂0.008～0.050g，包衣剂15～50g。本发明的洛伐他汀烟酸缓释片制作工艺严谨、累积释放效果好，且同时具有以下特点1.疗效持久；2.对于饮食不规律患者(如上夜班的工作者、旅行者及飞行员)、需多餐的糖尿病人，提供更有益的治疗效果；3.副作用小；4.服药方便。文档编号A61K9/28GK101658506SQ20081003039公开日2010年3月3日申请日期2008年8月27日优先权日2008年8月27日发明者卢炼钢,周福民,而幸,彭文烈,徐安龙,东梁申请人:广东中大南海海洋生物技术工程中心有限公司