专利名称：：多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物及其制法的制作方法
技术领域：
：本发明涉及多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物及其制法，属于医药
技术领域：
。技术背景肌苷为次嘌呤核苷类化合物，白色结晶性粉末。熔点218'C(分解)。微溶于水，在氯仿或乙醇中不溶。无臭，味微苦。肌苷为人体正常成分，参与体内核酸代谢、蛋白质合成和能量代谢，可提高辅酶A与丙酮酸氧化酶的活性，从而使细胞在缺氧状态下进行正常代谢，有助于受损肝细胞的恢复，可刺激体内产生抗体并促进肠道对铁的吸收；用于各种原因所致的白细胞减少和血小板减少、心力衰竭、心绞痛、肝炎等的辅助治疗；也可用于视神经萎縮，中心性视网膜炎的辅助治疗。随着输液治疗的普遍应用，输液方式经过了从开放式，半开放式到全封闭式的发展过程。而输液容器随之由开始的玻璃瓶，到聚丙烯/聚乙烯(PP/PE)硬塑料瓶，到聚氯乙烯(PVC)软袋。由于玻璃瓶或硬塑料瓶注射液使用时必须导入空气，而医院里病人较多，病源微生物较多，空气污染较严重，输液时导入空气容易对患者造成输液反应或交叉感染，另外玻璃瓶或硬塑料瓶形状一定、体积大，运输时易破碎，仓储占地面积大等等。塑料PVC软袋也存在一些问题，如其配方组分多达数十种，有的组分甚至是小分子助剂，增塑剂用量高达50%左右，若较长时间储存，PVC软袋中的微量成分将有部分游离析出并进入药液，当药液注入人体时容易产生副作用，甚至对人体造成较严重的危害；PVC软袋耐热性较差，不便消毒，而且PVC软袋包装的输液储存期短，难于满足使用要求。另外PVC软袋不易降解回收，易造成环境污染。
发明内容本发明所要解决的问题是提供多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物及其制法，得到的多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物具有使用方便、安全。本发明提供的技术方案是多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物，每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含0.6土0.05g肌苷、0.9±0.05g氯化钠；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复^"膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。在上述多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物中，本发明得优选方案是，每100ml肌苷氯化钠注射液组合物还含有0.1±0.02gD-葡萄糖酸-S-内酯。多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物的制法按每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含肌苷0.6±0.05g、氯化钠0.9±0.05g的比例，称取肌苷，加入全量7085%的注射用水，搅拌均匀后，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至全量的9095%，搅匀，加0.020.04wty。的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，调节pH值至5.57.5,微孔滤膜过滤得肌苷氯化钠注射液组合物；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，10512(TC灭菌，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。上述含有D-葡萄糖酸-S-内酯的多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物的制法按每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含肌苷0.6土0.05g、氯化钠0.9±0.05g、D-葡萄糖酸-S-内酯0.l士0.02g的比例，称取肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯并混合得混合物，然后加入全量7085%的注射用水，加热至5(TC54。C，搅拌至肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯混合物全部溶解，降至室温，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至全量的9095%，搅匀，加0.020.04wty。的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，调节pH值至5.57.5，微孔滤膜过滤得肌苷氯化钠注射液组合物；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，10512(TC灭菌，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。本发明可供临床滴注用，建议用量一次一袋，一日12次。当然本发明可结合需要，用于静脉注射或肌肉注射。本发明所采用的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后制得的软输液袋具有以下特性1.多层共挤复合膜的成分中不含增塑剂，无二(2-乙基已基)邻苯二甲酸酯渗漏的危险。2.对热稳定，可在12rc高温蒸汽灭菌，不影响透明度。3.对水蒸气透过性极低，使输液浓度保持稳定，可保证产品的储存期。4.气体透过性低。5.柔韧性强，可自收縮，药液在大气压力下，可通过封闭的输液管路输液。消除空气污染及气泡造成的栓塞的危险。同时，有利于急救及急救车内加压使用。6.机械强度高，可抗低温，不易破裂，易于运输、储存。7.该软袋上的胶塞与袋内的药液补隔膜隔开，不会发生因胶塞热脱产生的颗粒落到溶液中。8.使用过的输液袋的处理非常容易，焚烧后只产生水、二氧化碳等氧化物，对环境无害，与燃烧天然材料时相似(如木头)。9.软袋体积小，重量轻，便于运输贮藏。本发明所采用的多层共挤复合膜具有优良的热焊封效果，在输液生产中易于完成膜的印刷、袋成型、焊接袋口、灌装、充气或抽真空、封口。不同的产品与不同的包装材料会起不同的反应，申请人会同福州海王福药制药有限公司在药物对膜材料的稳定性等方面进行了大量的实验。结果表明本发明多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物的稳定性与玻璃瓶装肌苷氯化钠注射液的稳定性接近，但克服了传统玻璃输液容器的缺陷，具有PVC膜的一切优点，但不含增塑剂。尤其是当本发明以D-葡萄糖酸-S-内酯作为注射剂辅料时，不仅改善了肌苷的水溶性，而且提高了本发明肌苷氯化钠注射液组合物在所用多层共挤复合膜软袋中的稳定性。具体实施方式本发明通过以下实施例作进一步说明实施例1:按每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含肌苷0.6g、氯化钠0.9g的比例，称取肌苷，加入全量大约80。/。的注射用7jC，搅拌均匀后，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至近全量，搅匀，加0.03wt。/。的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，用10n/。NaOH溶液调节pH值至7.5，半成品检验合格后，依次用0.45ym，0.22ixm微孔滤膜过滤，得肌苷氯化钠注射液组合物；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复合膜(购自希悦尔包装(上海)有限公司，质量标准国家食品药品监督管理局进品药品包装容器(材料)注册标准，标准号JBB-0004-2005)和塑料输液容器接口(规格AHP-P;来源北京奥星恒迅包装科技有限公司；质量标准北京奥星恒迅包装科技有限公司企业标准，标准号QB/AH002-2001)热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，抽出空气，然后与塑料输液容器拉环式密封盖(规格AHP-C;来源北京奥星恒迅包装科技有限公司；质量标准北京奥星恒迅包装科技有限公司企业标准，标准号QB/AHOO1-2001)热合封口，115。C灭菌30min，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。实施例2:按每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含肌苷0.6g、氯化钠0.9g、D-葡萄糖酸-S-内酯O.lg的比例，称取肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯并混合得混合物，然后加入全量约80%的注射用水，加热至52。C，搅拌至肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯混合物全部溶解，降至室温，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至全量的90%,搅匀，加0.03wt。/。的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，用D-葡萄糖酸-S-内酯调节pH值至6.5，微孔滤膜过滤得肌苷氯化钠注射液组合物；在百级洁净区内，采用如实施例1所述的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，抽出空气，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，115"C灭菌30min，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。有关实验研究1.肌苷氯化钠注射液中肌苷的水溶性按实施例l的方法将注射用水加入肌苷中，搅拌均匀后，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至近全量，搅匀，加0.03wtM的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，用10n/。NaOH溶液调节pH值至7.5，微孔滤膜过滤后得到无色澄明液体，经检测，肌苷含量为97.0%。按实施例2的方法将肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯混合后加入注射用水，加热至52°C，搅拌后肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯全部溶解，溶液澄明，加入氯化钠搅拌溶解、加0.03wt%的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，用D-葡萄糖酸-S-内酯调节？11值至6.5，微孔滤膜过滤后得到无色澄明液体，经检测，肌苷含量为99.8%。上述实验结果说明D-葡萄糖酸-S-内酯可以改善肌苷的水溶性，保证肌苷在制剂中的含量，减少主药的损失。2.肌苷氯化钠注射液中肌苷的稳定性为了说明本发明采用多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物中肌苷的稳定性，申请人按实施例1和2的方法制得不同PH值的多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物，并考察在高温6(TC及强光(4500Lx)条件下10天的性状、有关物质变化情况及低温(5'C)条件下IO天的溶液情况，结果见下表。表1本发明不同PH值的肌苷氯化钠溶液在高温(60'C)条件下试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>表2本发明不同pH值的肌苷氯化钠溶液在光照(4500Lx)条件下实验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3本发明不同pH值的肌苷氯化钠溶液低温(5'C)条件下试验结果pH值3.54.55.56.57.5性状无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体无色澄明液体从以上表1、2、3可以看出本发明肌苷氯化钠注射液组合物在高温(60'C)条件下放置10天，pH值为3.5、4.5时，有关物质明显增加；pH值为5.5、6.5、7.5时,有关物质变化较小，特别是含有D-葡萄糖酸-S-内酯的本发明肌苷氯化钠注射液组合物，有关物质几乎无变化。在强光(4500Lx)条件下放置10天，pH值为3.5、4.5时,有关物质明显增加；pH值为5.5、6.5、7.5时，有关物质变化较小，特别是含有D-葡萄糖酸-S-内酯的本发明肌苷氯化钠注射液组合物，有关物质几乎无变化。在低温(5°0条件下未见有沉淀析出。结果表明含有D-葡萄糖酸-S-内酯的本发明肌苷氯化钠注射液组合物较不含D-葡萄糖酸-S-内酯的本发明肌苷氯化钠注射液组合物在软袋中的稳定性更好。3.本发明安全性考察对于D-葡萄糖酸-S-内酯用作注射剂辅料的安全性，申请人进行了D-葡萄糖酸-S-内酯经静脉注射给药的药理毒理试验研究。按本发明配方所需比例，将D-葡萄糖酸-S-内酯加入到氯化钠注射液中配制成0.5%D-葡萄糖酸-S-内酯溶液，进行药理毒理相关试验包括血管刺激性、过敏性及溶血性试验。试验结果可见，①.血管刺激性试验家兔耳缘静脉滴注0.5%D-葡萄糖酸-S-内酯溶液，与距注射点近心端3.0cm处取材，病理组织学检査结果表明，D-葡萄糖酸-S-内酯组家兔耳静脉无变性、坏死、未见血栓形成，与对照组耳静脉的病理形态学改变相似，未见显著血管刺激性反应。②.过敏性试验豚鼠致敏给予0.5%葡萄糖酸-S-内酯溶液，经耳缘静脉两次激发给药后，均未观察到咳嗽、蜷縮、竖毛、呼吸困难、死亡等过敏现象。表明D-葡萄糖酸-S-内酯对受试动物无致敏作用。③.溶血性试验0.5%D-葡萄糖酸-S-内酯溶液O.10.5ml加入到2。/。兔红细胞悬液中，连续观察4小时，各管均未出现溶血，结果表明该药无溶血反应。上述结果表明D-葡萄糖酸-S-内酯在血管刺激性、过敏性反应及血液相溶性方面均未见明显不良反应。同时，本发明进行了0.6%肌苷的本发明肌苷氯化钠注射液组合物(含D-葡萄糖酸-S-内酯)血管刺激性及溶血性试验研究，分析结果如下①.本发明肌苷氯化钠注射液组合物血管刺激性试验家兔耳缘静豚滴注本发明肌苷氯化钠注射液组合物，与距注射点近心端3.0cm处取材，病理组织学检査结果表耳部正常结构存在，轻度水肿，耳静脉管壁完整，未见坏死，管腔内血液充盈，未见血栓，血管内皮细胞完好无脱失。与溶酶对照组(D-葡萄糖酸-S-内酯)、空白对照组(氯化钠注射液)耳静脉的病理形态学改变相似，未见显著血管刺激性反应。②溶血性试验本发明肌苷氯化钠注射液组合物0.2ml加入到2%兔红细胞悬液中，连续观察4小时，各管均未出现溶血，结果表明该药无溶血反应。③过敏性试验对本发明肌苷氯化钠注射液组合物经豚鼠致敏给药，耳缘静脉两次激发给药后，均未观察到咳嗽、蜷縮、竖毛、呼吸困难、死亡等过敏现象。表明本发明肌苷氯化钠注射液组合物对受试动物无致敏作用。上述结果表明本发明肌苷氯化钠注射液组合物在血管刺激性、过敏性反应及血液相溶性方面均未见明显不良反应。D-葡萄糖酸-S-内酯长期毒性试验大鼠腹腔注射D-葡萄糖酸-S-内酯注射液，剂量分别为临床用量25倍、50倍、75倍，每天1次，连续30天。结果表明，该制剂各剂量组对大鼠一般状况、体重增长速度、红细胞数及血红蛋白含量、白细胞计数及分类、血小板计数、肝肾功能等各项检测指标无显著影响。脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、前列腺、子宫、卵巢、睾丸/副睾等脏器系数检测结果可见，D-葡萄糖酸-S-内酯各剂量组与空白对照组相比，无显著性差异。恢复性观察中，D-葡萄糖酸-S-内酯对大鼠体重增长速度，血象分析，血液生化等各项主要检测指标以及上述各脏器系数均未显示迟缓性毒性。本制剂连续腹腔注射30天，血糖值无明显变化，并且连续给药及恢复性试验对20种组织器官的病理学观察结果未显示不良作用。经长毒试验，结果表明,本发明使用D-葡萄糖酸-S-内酯是安全的。■权利要求1.多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物，其特征是每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含0.6±0.05g肌苷，0.9±0.05g氯化钠；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。2.根据权利要求1所述的多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物，其特征是每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含有0.1±0.02gD-葡萄糖酸-S-内酯。3.权利要求1所述多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物的制法，其特征是按每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含肌苷0.6±0.05g、氯化钠0.9±0.05g的比例，称取肌苷，加入全量7085%的注射用水，搅拌均匀后，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至全量的9095%，搅匀，加0.020.04wtM的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，调节pH值至5.57.5，微孔滤膜过滤得肌苷氯化钠注射液组合物；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，10512(TC灭菌，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。4.权利要求2所述多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物的制法，其特征是按每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含肌苷0.6士0.05g、氯化钠0.9土0.05g、D-葡萄糖酸-S-内酯0.1±0.02g的比例，称取肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯并混合得混合物，然后加入全量7085%的注射用水，加热至5(rC54。C,搅拌至肌苷和D-葡萄糖酸-S-内酯混合物全部溶解，降至室温，再加入氯化钠，搅拌溶解，补充注射用水至全量的9095%，搅匀，加0.020.04wty。的针用活性炭，搅拌均匀，静置后过滤除去活性炭，加注射用水至全量，调节pH值至5.57.5，微孔滤膜过滤得肌苷氯化钠注射液组合物；在百级洁净区内，采用从内到外依次由改性乙烯丙烯聚合物层、聚乙烯层、聚乙烯层、乙烯甲基丙烯酸酯聚合物层和多脂共聚物层构成的多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，然后与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，10512(TC灭菌，得到多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。全文摘要多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物每100ml肌苷氯化钠注射液组合物含0.6±0.05g肌苷、0.9±0.05g氯化钠；或含0.6±0.05g肌苷、0.9±0.05g氯化钠、0.1±0.02gD-葡萄糖酸-δ-内酯；在百级洁净区内，采用多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，并与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，得多层共挤复合膜软袋装肌苷氯化钠注射液组合物。其制法为肌苷或肌苷和D-葡萄糖酸-δ-内酯的混合物加注射用水，搅匀后加氯化钠，搅拌溶解，微孔滤膜过滤得肌苷氯化钠注射液组合物；采用多层共挤复合膜和塑料输液容器接口热合后灌装肌苷氯化钠注射液组合物，并与塑料输液容器拉环式密封盖热合封口，灭菌即得本发明组合物。文档编号A61P9/00GK101239018SQ20081004703公开日2008年8月13日申请日期2008年3月12日优先权日2008年3月12日发明者徐敏华,熊骏宇,陈雪红申请人:武汉同源药业有限公司