专利名称：δ受体激动剂化合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及含哌啶酰胺取代的三芳基二甲基哌嗪化合物及其用途，尤其 涉及在制药领域中治疗抑郁症的用途。该化合物可单独用，也可与任一现行 的抗忧郁症药物组成的混合物一起用。
背景技术：
众所周知，随着经济的快速发展，生活节奏加快，抑郁症已成为一种常见病、多发病。在美国精神病协会(American Psychiatric Association)出版 的"Diagnostic and Statistical Manual of Mental disorders"《精神病诊断和统计 手册》第4版(DSM IV)中，抑郁症被归类到心境障碍下，并分为三种类型 重度抑郁症、心境恶劣障碍和其它未指明的抑郁症。根据长期性、严重性和 持续性来区分重度抑郁症和心境恶劣障碍。对于重度抑郁症，抑郁情绪必须 出现二周。对于心境恶劣障碍，抑郁情绪必须持续二周。对于心境恶劣障碍， 抑郁情绪必须在二年时间内的大多数天内出现。通常，重度抑郁症特征在于 其和平常的行为有鲜明的对比。曾患有严重抑郁发作的人可以行为和感觉正 常而突然出现严重的抑郁症状。相比而言，患有心境恶劣障碍的人具有比重 度抑郁症症状轻的长期性的抑郁。在治疗抑郁症的努力中，已发展了多种抗抑郁组合物。其中有选择性5-羟色胺重摄取抑制药(SSRI),如色曲林(注册商标ZOLOFT—Pfizer)、氟洛 西汀(注册商标PROZAC—Eli Lilly )、帕罗西汀(商标PAXIL —Glaxo Sm他 Kline)和氟伏沙明(商标LUVOX )。抗抑郁组合物的其它例子包括三 环抗抑郁药例如那些注册商标ELAVILTM(Merck、 Sharpe和Dohme)出售的药剂氨基酮类抗抑郁药如丁氨苯丙酮和锂， 一种用于治疗双相型障碍的金属。然而，这些药物虽然有效，但经常产生有问题的副作用，如嗜睡症、思维混乱、不能集中注意力和性功能障碍。通常，这些药物需要约6至8周 才能显示出任何期望的治疗效果。当在观察到任何治疗效果前不得不通过反 复试验确定正确的药物或药物组合时，这一时间周期会被延长。此外，最近 的研究表明这些药物中的许多种会产生不良生理副作用，还不清楚这些药物 是如何影响儿童和青年期的病人。因此，需要一种基于药理学的有效的抑郁症治疗药物，同时必须见效快。 还希望具有一种对于抑郁症治疗中使用的已知组合物可加强疗效并减少副 作用的治疗药物。现有技术中缺乏这类治疗药物。发明内容本发明的目的在于针对现有技术中的不足，提供一种能治疗和预防经历 或易得心境障碍的患者的心境障碍的药物，该药物包括单体化合物或组合 物，该单体化合物或组合物包括具有下式的三芳基二甲基哌嗪化合物，所述 的化合物的具有通式(I)的化学结构式(I )其中，R选自下列基团R可以是C,-C6饱和或不饱和的烷基，C3-C6含支侧链垸基，C3-Q环烷基，最适取代位置为哌啶环的2、 3或4位，C,-C6烷基链的任何一个C都有可以是羰基的最适位置。与现有的s-受体化合物重大的区别在于，氨基基团所取代的哌啶环降 低了代谢并提高了s-受体活性。不同于已知的二乙基氨取代的联苯一联苯哌嗪化合物，该化合物具有相当好的药理学和新陈代谢的优势。本发明的药物治疗正经历或易得心境障碍的患者的使用方法，该方法包 括给所述患者施用有效量的药物。可采用任何适当的给药方式施用这些治疗单体化合物或组合物，例如可选择口服、直肠、局部、舌下、粘膜、鼻、 眼、皮下、肌内、静脉内、脊髓、鞘内、关节内、动脉内、蛛网膜下、支气 管、淋巴和子宫内给药。治疗心境障碍的药剂可以为任何合适的类型，可包括不限于三环抗抑郁 药、单胺氧化酶(MAO)抑制剂、5-HT激动剂和拮抗剂、氨基酮、5-羟 色胺重摄取抑制药和肾上腺素重摄取抑制药。在根据本发明的一个具体实施 方案中，其中在施用的治疗组合物中使用了另一种治疗心境障碍的药剂，这 一另类的治疗心境障碍的药剂是三芳基甲基哌嗪化合物和/或5类鸦片受 体激动剂。"生物学上的官能衍生物"是指通式(I )的化合物的药学上可接受的 盐、醚、酯或、醚或酯的盐，或在给接受者施用时能提供(直接或间接)通除了上述成分，本发明的剂型还可包括一种或多种助剂，其选自稀释剂、 缓冲剂、调味剂、粘稠剂、崩解剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。通常，本发明化合物的适宜治疗剂量在10微克(ng)至100毫克(mg)/ 千克接受者体重/天的范围内，优选在50微克至75毫克/千克体重/天的范 围内，最优选在IOO微克g至50毫克/千克体重/天的范围内。可在全天的 适宜间隔内施用一次、二次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量的方 式提供所需剂量。可以以单位剂量形式施用这些亚剂量，例如每单位剂量形 式中包含10微克至1000亳克、优选50微克至500亳克、更优选50微克-250 毫克，最优选50微克-100毫克的活性成分。本发明提供的化合物从不同途径来增强阿片类受体的在抗抑郁症中的 作用。阿片样受体的M-受体、5-受体、K-受体三种类型，其内源性配体 为脑啡肽、内啡肽和动啡肽，它们分别由不同的基因编码。这些多肽对阿片 受体的亲和力不同，但三者均可与一种以上的阿片受体结合。其中，脑啡肽 对5型受体有较强的选择性，被认为是其内源性配体。临床前研究已经证明 了抗抑郁是阿片受体环佐辛配位基(Fink a1.1970 )和阿片肽P-内啡肽 (Kline et al. 1977 )的活性。实验方法主要是缓解性被迫游泳法(FST), 一个经典的行为学模型，在目前临床上的所有抗抑郁症药物中已证实了这种 方法的可靠性。脑啡肽酶抑制剂一RB101通过FST实验表明其有抗抑郁的作 用，而5-阿片类受体拮抗剂纳屈吲哚则可逆转RB101抗抑郁的作用，同时表 明抗抑郁活性与5-受体的特定位置有关(Baamonde et al， 1992),非肽类 5-受体激动剂BW373U86和SNC80在FST法中单次给药后，对抗抑郁有明显 的效果(Brooraet al, 2002)。有趣的是，运用FST法，在连续给药2 ~ 7天 后仍有抗抑郁的作用，同时也表明了 5-受体激动剂的抗抑郁作用在短期内是不会出现耐受性的。
用5-受体和jLi-受体缺陷型转基因小鼠的研究结果表明5-受体在抗抑 郁方面的阳性作用，而ia -受体在改变行为学活动上表现为阴性作用(Filliol et al.2000)。这些结果可用来解释阿片类受体起联合作用的化合物 5-受体激 动剂和ju -受体拮抗剂治疗抗抑郁症的疗效。本类化合物基于 5 -受体理论， 根据抗抑郁活性 5-受体的特定位置，针对抑郁症的作用靶点-5受体，通 过化学研究开发出5-受体激动剂新化合物，拟将其开发为抗抑郁的新药， 该化合物根据作用机制，选择性作用于5-受体的特定位置，使其更好的发 挥在精神活动方面的作用，并且该作用在短期内是不会出现耐受性。通过药 理模型验证，在治疗抑郁方面，该类化合物具有发挥作用较快的潜力，且特 殊的5-受体激动剂在动物实验中未显示出依赖性和滥用性。通过已完成的
动物及动物模型安全性试验表明该化合物的动物实验数据优于目前在世界 上广泛使用的抗忧郁症药物，如Prozac， Wellbutrin等。
图1是现有药物小鼠强迫游泳试验2周连续给药结果的示意图； 图2是本发明小鼠强迫游泳试验单次给药结果的示意图。
具体实施例方式
通过下面给出的本发明的制备实施例、药理试验及结果可以进一步清楚 地了解本发明。但它们并不是对本发明保护范围的限定。 实施例1 制备4-((ccR)-a-((2S, 5R)-4-(3-氟节基)-2, 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羟 基节基))-(4-甲基-l-哌啶基)-苯甲酰胺
在室温下将3-溴苯酚(400g, 2. 31mo1 )、叔丁基氯代二甲基硅烷(391mg, 2. 54mol)和咪唑(346g， 5. 08mol )混悬于5000mL 二氯甲烷溶液中搅拌反 应过夜。然后将反应溶液倒入2000mL水中，充分搅拌后静置分层，分出有 机层。，再分别用用1N氢氧化钠水溶液(3x"00mL)和水(2 x l^OmL) 洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下蒸除溶剂，得到669g(98.4%) 透明浅黄色液体状的3-(溴代苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷。'H画R( 500 MHz， CDC13 ): 5 7. 10-7. 07(m，2H); 5 7. 01 (d， J=0. 81Hz， 1H); 5 6. 78-6. 75 (m, 1H); 5 0. 98 (s, 9H); 5 0. 20 (s, 6H)。
称取镁屑(4. 28g， 176 mmol)置于圆底烧瓶中，加入400tnl无水四氢 呋喃。搅拌并加热至回流下将含3-溴代苯氧基-叔丁基二甲基硅烷(45.97g, 160mmo1)和二溴代乙烷(6. Olg， 32mmo1 )的150raL无水四氢吹喃溶液混合 物缓慢加入，约l-3小时滴加完毕，然后继续在回流下搅拌约l小时至镁屑 完全溶解后即得到浅棕色透明的3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基溴化镁的 无水四氢^^t喃溶液，将其放冷至室温后备用，。
将4-羧基苯甲醛(100. 3g, 0. 67mol)加入到干燥甲苯中(1200mL),并加入lmlDMF,然后在氮气流下加热至回流后开始缓慢滴加亚硫酰氯 (73. 5. 5mL, 120. 0g， 1. OOmol )约1-5小时滴加完毕后继续回流反应过夜。 然后在减压下蒸除溶剂完全，所得残余物溶解到无水四氢呋喃(lSOOmL)中。 在冰/水浴冷却下滴加入4_甲基-哌啶(70mL, 49.0g, 0. 67mol )和三乙胺 的水溶液中。滴完后移去冰浴并继续搅拌2. 5小时。。用乙酸乙酯(2 X 2000 mL)萃取产物。萃取液依次用1M盐酸(2 X 600mL )、水(2 X 600mL)、稀 释的碳酸钠溶液(饱和液H20， 1: 1, 2X 6Q0mL)、水(2 X 300mL)和饱和 氯化钠溶液(300mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除大部分溶剂后 加入石油醚(1000ml)后放置过夜则析出类白色固体产物4-甲酰基-(4-甲基 哌啶-l-基)苯甲酰胺(收率115,7g，8媒)。'H丽R(CDCl3): 510. 04(s， 1H); 5 7, 92(d， J-8. 6Hz， 2H); 5 7. 54 (d, J=8. 1Hz， 2H); 5 4. 68 (d, J=12. 2Hz， 1H); 5 3. 59(d， J-12. 9Hz, 1H); 5 3. OO(t, J=12. 7Hz, 1H); 5 2. 78(t, J:12.6Hz, 1H); Sl.78(d， J二11.3Hz, 1H) ; Sl.60(d， J=13.5Hz， 1H); 5 1.68-1. 62 (m， 1H) ; S1.25(m， 1H) ; Sl.ll(m， 1H) ; S0.98(d， J二6. 5Hz， 3H).
称取反式2， 5-二甲基哌嗪碱(114. Og， 1. Omol)和其双盐酸盐(187. Og, 1. Omol)置于250 OmL的烧瓶中，加入1000mL无水乙醇，，搅拌下水洛加热 至65 - 7 (TC使其充分溶解后缓缓滴加入新蒸馏过的3-氟苄氯(144.5g， 1. Omol),剧烈搅拌，约1 - 3小时滴完。继续保温反应l小时后放冷至室 温过夜，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗。合并滤液，滤液进行减压蒸馏回收 大部分乙醇后冲入适量水，搅拌下用1 0 。/。NaOH溶液调节PH值大于12后， 以二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液经减压蒸馏去除溶剂后得到的油状物即为1-(3-氟苄基)-2,5-二甲基哌嗪消旋化合物。然后以 酒石酸成盐结晶的方法进行拆分即可得到期望的异构体(2R，5S)-l-(3-氟苄 基)-2， 5-二甲基哌嗪。'丽MR(CDCl3): 5 7. 26-7.22 (m, 1H); 5 7. 07-7. 04 (m， 2H); 5 6. 93-6. 89 (m, 1H); 5 4. 06 (d， J=13, 7Hz， 1H); 5 3. 05 (d， J=13. 7Hz 1H); 5 2. 90 (dd， J产12. lHz, J尸301Hz, 1H); 5 2. 80—2. 78 (m, 1H); 5 2. 66-2. 59 (m， 2H); 5 2. 24-2. 23 (m, 1H); 5 1.76(br， 1H); 5 1. 64 (t， J=10.8Hz， 1H); 5 1. 10(d， J=6. 1Hz, 3H); 5 0. 94(d, J=6. 4Hz， 3H).
在一个3L的装配冷凝器和Dean-Stark分水器的圆底烧瓶中加入4-甲 酰基-(4、-甲基哌啶-l-基)苯甲酰胺(23. lg lOOmmol ),苯并三氮唑(11.9g, lOOmmol), (2R，5S)-1- (3-氟节基)-2, 5-二甲基哌嗪(22. 2g， lOOmmol )和 1000ml甲苯。该反应混合物在氮气流下加热回流直至除水完全(约须1-3 小时)。然后将反应液冷却到室温后减压浓缩到约300ml。在氮气保护下加入 500ml无水四氢吹喃并不断搅拌使所有残余物溶解后于室温搅拌下下将前述 制备的(3-(叔丁基二甲基硅烷氧基-苯基溴化镁)溶液缓缓加入，约1-3小 时滴加完毕。再继续室温搅拌两小时后，加入饱和氯化氨水溶液50ml，搅拌 15分钟后加入无水硫酸镁15Qg并继续搅拌大约l小时后过滤。滤液减压蒸 除溶剂后所得残余物溶解到1000ml的乙酸乙酯中，然后用1M氢氧化钠(5 x飾l)，水(4 x 400ml)和饱和盐水(400ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥， 过滤，蒸除溶剂后得到棕色粘稠油状物。将该油状物在室温下溶解到500ml 四氢呋喃和3M盐酸(300ml )混合液中，并不断搅拌1. 5小时。反应完成后， 用300ml水稀释反应体系，并减压浓缩至原体积的一半，该溶液用戊烷(2 x 500ml )萃取。分出水层用5M氢氧化钠调节pH至8 - 9后用乙酸乙酯(250mlx2)萃取产物，合并萃取液，分别用蒸馏水和饱和盐水洗涤一次，无水硫 酸镁干燥，减压去除溶剂得到产物为粘稠油状物。将该粘稠油状物溶解到
25ml乙酸乙酯中，加入少许对照品过夜诱导结晶(对照品纯结晶可通过在热 异丙醇中加入水获得)。过滤结晶并使冷乙酸乙酯小心洗涤，在5國汞柱大 气压下室温干燥获得不含异构体的期望产物{4-[(R)-((2S,5R)-4-(3氟节 基)-2， 5-二甲基哌嗪基)-(3-羟基苯基)-甲基]-(4 、-甲基-哌P定-l-基)苯甲 酰胺)类白色结晶。将该结晶溶解到300ml异丙醇中加热到沸腾，然后缓慢 加入水(200ml)并保持反应液较高温度。当溶液缓缓冷却后出现结晶，过 夜进一步结晶。收集结晶并用冷异丙醇水(1:1)溶液小心洗涤，然后在 5mm汞柱大气压40摄氏度干燥48小时，最后得到(4-[(aR)-oc -((2S， 5R) -4- (3-氟苄基)-2, 5-二甲基哌嗪-l-基)-(3-羟基苄基)-]-(4-甲 基-l-哌啶基)-苯甲酰胺)的类白色结晶。^画R(CDC1》5 7.45-7.43 (m， 2H); 5 7. 30-7. 23 (m, 3H); 5 7. 16-7. 13 (m, 1H); 5 7. 08-7. 06 (m, 2H); 5 6. 93-6. 91(m， 1H); 5 6. 73-6. 71 (m， 3H); 5 5. 03 (s， 1H); 5 4. 66(br, 1H); 5 3.89(br, 1H); 5 3. 77 (br, 1H); 5 3.22(br， 1H); 5 2.97(br， 1H); 5 2, 76-2. 58 (m, 5H); 5 2. 02 (br, 2H); 5 1.75(br， 1H); 5 1. 67—1. 61 (m， 2H); 5 1.23(br, 1H); 5 1.09(m, 4H); 5 1.06(d， J=6, 1Hz， 3H); 5 0. 97(d, J=6. 4Hz, 3H). MS(e/m): M+ 529.
*实施例l所述的合成方法同样适用于实施例2~9 。 实施例2
4-((aR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌噪基)-(3-羟基节 基))-(4-乙基-1-哌啶基)-苯甲酰胺以下同
实施例3
4-((aR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)-(3-羟基节 基))-(4-丙基-1-哌啶基)-苯甲酰胺 实施例4
4-((ccR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羟基节 基))-(4-异丙基-l-哌啶基)-苯甲酰胺 实施例5
4-((aR)-a-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2, 5-二甲基-l-哌嗪基)-(3-羟基节 基))-(4-环丙基-l-哌啶基)-苯甲酰胺 实施例6
4-((ocR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟节基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-(3-羟基节 基))-(4-丁基-l-哌啶基)-苯甲酰胺 实施例7
4-((aR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2, 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羟基节 基))-(4-戊基-l-哌啶基)-苯甲酰胺 实施例8
4-((aR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟节基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羟基节 基))-(3-甲基-l-哌啶基)-苯甲酰胺 实施例9
4-((aR)-oc-((2S， 5R)-4-(3-氟苄基)-2， 5-二甲基-l-哌嗪基)- (3-羟基节 基))-(4-甲酰基-l-哌啶基)-苯甲酰胺实施例10
一一阿片受体结合试验
脑(雄性白化Sprague-Dawley大鼠的大脑或雄性白化豚鼠的小脑)组 织釆用冰冷的50mM Tris-HC1缓冲液清洗(pH7.4, 25°C )。 50mMTris-HC1 缓冲液包含以下蛋白酶抑制剂50jig/ml大豆胰蛋白酶抑制剂，0. lmM二甲 基亚砜(PMSF)， lmM乙二胺四乙酸(EDTA), 10jug/ml亮氨酸酶抑制剂，200 Ug/ml杆菌肽和0. 5|ag/ml蛋白酶抑制剂(Aprotinin)。每lg湿重脑组织 加入5-10倍体积含有蛋白酶抑制剂的冰冷的50mMTris-HC1缓冲液，并釆 用含有聚四氟乙烯坡璃珠(0.13-0.18mm)的机械匀浆机使脑组织匀浆化。 匀浆液在4。C，6000g离心15min,收集上清液并在41000g下离心30min。每 lg湿重脑组织膜沉淀用IO倍体积的lOmMTHs-蔗糖缓冲液(0. 32M)重新悬 浮并采用组织研磨机处理(10sec,低速)。超声处理后的匀浆液在4'C,41000g 离心30min。膜沉淀物用含有蛋白酶抑制剂的50mMTris缓冲液重新悬浮，蛋 白质终浓度为40jag/ml~50|ig/ml。悬浮后的膜颗粒用液氮或-8(TC冻存， 最后在放射性配体结合实验中使用。采用Bandford( 1976 )方法测定蛋白质 浓度。重悬浮后的膜沉淀物与0. lnM[3H] 5啡肽n - 5-受体(比活力 38. 5-40. 6 Ci/隱o1 )， 0. lnM[3,MG0- ^l-受体(比活力50 Ci/mmo1 )或 0. lnM[3H]U69593- k-受体在2ml含有4mM MgCl2和蛋白酶抑制剂的10mM Tris-Hcl缓冲液中25X:温洛90min,使放射性配体和受体完全平衡。采用细 胞收集器(model M-48R, Brandel Instruments, Gai thersberg, MD )用5ml 冰冷的50mM Tris缓冲液快速过滤通过玻璃纤维滤膜两次以终止配体和受 体反应。结合率釆用1 x 10 —6M纳洛酮取代放射性配体来定义。特异性结合率用液闪光谱计数确定，测定的外部标准40 - 45 %。
人类的阿片样受体结合试验则用克隆的能表达人类的5- 或 k-受体的HEK-293或CHO细胞的细胞膜，细胞膜的制备方法同大鼠的大脑
细胞膜制备方法相同，受体结合试验方法除了放射性配体用 [力]diprenorphine(比活力50 Ci/鹏ol)外，其他则同上。测定化合物的阿
片样受体激动剂或抑制剂的生物活性则用如上的克隆的细胞的细胞膜及 GTPy[S35]/GDT交换结合试验.100微克的细胞膜悬浮于50mM Tris-HCl， pH7. 4的缓冲液中(内含lOOmM NaCl， 5mM MgC12, lmM EDTA， 100pM[or 15pM]GDP， 0.2nM [35S〗GTP丫S[比活力1250 Ci/mmol〗)，280C，温洛60min. 使放射性["S]GTPyS和gdp交换结合完全平衡。采用细胞收集器用5ml冰冷 的50mM Tris-HCl,pH7. 4缓冲液快速过滤通过玻璃纤维滤膜两次以终止 [35S]GTPyS和gdp交换结合反应。特异性结合率采用40 x 10-6m gtpYS取代 放射性["S]GTPyS来定义。
实施例11
一一强迫游泳实验
强迫游泳实验的方法参见Detke方法(Detke et al. 1995)。具体为 游泳槽为一透明的玻璃槽，46cm高，内直径为20cm ,水深为30cm,水温 25'C。第一天，将大鼠放入水中15min以适应游泳实验的环境，24小时后， 试验当天先放入水中适应5分钟。所有的5-受体活性药物于实验前1小时 给药，使用录像机记录实验全过程用以评分。适应游泳实验时仅注射脱甲丙 咪嗪(DMI)，而在正式试验时以"亚慢性，，剂量两次注射DMI (分别在游泳 试验前的5小时及1小时)(Detke, Johnson and Lucki， 1997 )。5分钟的游泳试验时间分成60个5秒钟小段，在每一个5秒钟段内观察
员记录大鼠的各种反应行为，在5分钟的游泳实验过程中，对60种行为进
行记录。主要记录的行为如下
游泳努力移动四肢前进，在5s内经常进入游泳槽的信号区。
爬行前肢高出水面打水，经常靠到游泳槽的边缘。
静止除了以最小的运动使头浮出水面外，四肢没有其他运动。
有效性
该类化合物已完成基本动物模型有效性和安全性试验的预研究，结 果表明该类化合物的动物实验数据优于目前世界上广泛使用的抗忧郁 症药物，如美国Lilly公司的Prozac (氟洛西汀)是一种选择性5-羟 色胺再回收抑制剂SSRIs类药物，GSK公司的Wellbutrin，百忧解SERI 类药物等。
大鼠强迫游泳实验表明专利申请药见效快，仅单次给药就可见明显 效果，而目前的常用抗抑郁症药物往往需要l-2周方可见效。参考资料(References):
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权利要求
1.具有下列通式的化合物式中，R表示C1-C6饱和或不饱和的烷基，C3～C6含支侧链烷基，C3～C6环烷基，取代位置为哌啶环的2、3或4位，C1～C6烷基链的任何一个C均为羰基的适合位置。
3. 权利要求1或2所述的化合物在制备治疗或预防抑郁症的药中的应用。
4. 含哌咬酰胺取代的三芳基二甲基哌嗪在制备治疗或预防抑郁症的药 中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种能治疗或预防经历或易得心境障碍的患者的心境障碍的药物，该药物包括单体化合物或组合物，该单体化合物或组合物包括具有下式的三芳基二甲基哌嗪化合物，所述的化合物的具有通式(I)的化学结构式。
文档编号A61P25/24GK101318952SQ20081005849
公开日2008年12月10日 申请日期2008年6月4日 优先权日2008年6月4日
发明者张宽仁 申请人:昆明贝尔吉科技有限公司