专利名称:一种巴洛沙星眼用凝胶及其制备方法
一种巴洛沙星眼用凝胶及其制备方法技术领域:
本发明属制药技术领域,确切的说是一种眼科制剂的配方及其制备方法。背景技术:
据统计,在眼科就诊的患者中80%以上的患者是眼科感染,包括各种致病菌引起的结膜炎、角膜炎和全球炎等。巴洛沙星化学名为1-环丙基 -7-(3-甲氨基-l-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸 二水合物,为喹诺酮类抗菌药物,其母核的7位具有3—甲氨基哌啶环, 扩大了抗菌谱、增强了抗菌活性,其体外抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星 的2 24倍。对革兰氏阳性菌,如肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌;革兰氏 阴性菌,如淋病奈瑟氏菌、卡他莫那菌、大多数肠杆菌科细菌、流感嗜血 杆菌、嗜麦牙假单孢菌、空肠弯曲菌等具有强大抗菌活性。同时对厌氧菌, 如脆弱类拟杆菌、普雷沃氏菌、朴啉单孢菌的抗菌活性优于获相当于克林 霉素、甲硝唑。尤为突出的氏巴洛沙星对非典型病原体,如支原体和衣原 体的感染有特效,包括对红霉素耐药性的支原体。此外对分支杆菌、菌团 菌等也表现出良好的抗菌活性。同时,由于在8位引入了甲氧基,避免或 减少光过敏性和光毒性。鉴于这两点,巴洛沙星成为抗感染眼科制剂的又 一优良候选药物。然而,巴洛沙星和其他喹诺酮类有类似的缺点,溶解度不够理想在 醋酸中易溶,在乙醇和甲醇中极微溶解,在水中几乎不溶(溶解度仅为 1:3000)。有文献报道以高分子材料PVP(K-30)为释药载体制成滴眼液,实 际上,该制剂无法保证BLFX的含量均匀度,因为PVP(K-30)不足以将 0.2M(质量分数)的BLFX完全溶解或充分分散均匀。故从严格定义上讲,其 所制备的"滴眼剂"应为"混悬型",而非"溶液型"。就剂型而言,目前临床常用抗感染药物大多是滴眼液和眼膏等传统剂型。滴眼液作为眼科最常用的剂型,给药后,几分钟内被泪液稀释至原来浓度的0. 1%或从鼻泪管中流失,导致生物利用度低,仅为1% 10% ,因此需要增加点眼频率,患者使用不便,顺应性差,而且可能引起全身毒 性反应。眼膏虽然释药缓慢,但由于以凡士林为基质,油腻感强易产生"糊 视"现象,因而患者不太愿意使用。而眼用凝胶剂采用亲水性基质,有着 良好的生物相容性,刺激性小,不仅具有眼膏剂的一些优点,如可以增加 药物与患处的接触时间,延长药物的作用时限,而且能减轻药物对眼球的 摩擦和克服"糊视"的问题,同时具备滴眼剂和眼膏剂的有点。因而眼用 凝胶制剂的研制和开发越来越受青睐和关注。
发明内容[要解决的关键问题]本发明的目的是提供一种安全、高效、有良好顺应性的巴洛沙星的眼 用制剂的合理配方及其制备方法,用于治疗细菌性眼睑炎、麦粒肿、结膜 炎、泪囊炎、角膜炎、角膜溃疡、沙眼等眼部感染,为眼科临床提供一种 新的优良制剂。鉴于巴洛沙星不良溶解性和普通滴眼液的局限性,如何将 主药巴洛沙星溶解并且保持其结构免受破坏、同时保证滴眼剂的低刺激 性、高生物利用度及高稳定性成为本发明要解决的关键问题。 [技术路线]本发明通过合理设计组方,成功地解决上述关键问题,该制剂配方如下组分 含量(W/W)巴洛沙星 0. 1 0.5%助溶性酸 0.01% 0. 1%增稠剂 0.05% 5%防腐剂 0.005% 0.5%等渗调节剂 0.0% 2.6% 注射用水 余量其中,所用增稠剂是卡波普、聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等中的一种或一种以上的混合物;所述的助溶性酸是乳酸,与巴洛沙星的重量比为0.2: 1 0.4:1;所述 的防腐剂是苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯胺、苯扎溴胺、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一种或一种以上的混合物;所述的等渗调节剂是甘油、氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇中 的一种。该眼用凝胶的制备方法为a) 按按前述配方称量。b) 将增稠剂撒入注射用水中,充分溶胀后,超声脱气泡,冷藏备用 得A剂。c) 将助溶性酸溶于另一注射用水中,加入干燥至恒重的巴洛沙星, 充分搅拌使溶,加入等渗调节剂、防腐剂,搅拌使溶,得B剂。d) 将B剂缓缓加入A剂中,0. 22 u m微孔滤膜过滤,经由滤膜加入 余量的注射用水,即得可流动的微黄色或极淡黄色的澄明状半固体凝胶, 其动力学粘度为50 2000mPa's。[有益效果]本发明制剂产品的优点 1、采用乳酸作为助溶性酸使难溶性的巴洛沙星溶解,在4'C冰箱中贮 存过夜后,肉眼未见结晶析出;取样离心,上清液以0.45um微孔滤膜滤 过后,RP—HPLC法含量测定结果证明无变化。说明成盐后BLFX结构未受破 坏,低温下也不会析出结晶或沉淀。不仅能保证制剂在低温下(4'C)储存或使用时不至析出结晶或沉淀。2、 最终产品PH为5.1 6.0,避免了过低的pH值对眼睛产生刺激性。3、 采用良好生物粘附性的高分子辅料制成可流动的凝胶剂,其动力学 粘度为50 2000mPa's,随外应力的增加而降低,既能在眼内停留时间较 长,维持有效药物浓度,提高生物利用度,又不会引起糊视。
具体实施方式下面的实例将对本发明的制备方法作进一步阐述,但并不限制本发明 内容[实施例1] 处方h巴洛沙星3.0g,透明质酸钠(玻璃酸钠)2.0g,药用乳酸0.63g,三 氯叔丁醇5.0g,注射用甘油20.0g,注射用水加至总重1000g。 制备工艺l:A剂取透明质酸钠撒入约400ml注射用水中,充分溶胀后,超声脱气 泡,密封,冷藏备用。B剂将乳酸加于约400ml注射用水中,充分搅拌,加入巴洛沙星,充 分搅拌,待其溶解后加入含有三氯叔丁醇的甘油,搅拌使溶解,备用。将B剂缓缓加入A剂中,边加边搅,混匀后超声脱气泡,初滤后经 0. 22um微孔滤膜过滤,经滤膜加注射用水至总重1000g,无菌分装,即得。 [实施例2]处方2:巴洛沙星2.0g,透明质酸钠(玻璃酸钠)3.0g,药用乳酸0.42g,三 氯叔丁醇3.0g,注射用甘油21.0g,注射用水加至总重1000g。 制备工艺2:A剂取透泡,密封,冷藏备用。B剂将乳酸加于约400ml注射用水中,充分搅拌,加入巴洛沙星,充 分搅拌,待其溶解后加入含有三氯叔丁醇的甘油,搅拌使溶解,备用。将B剂缓缓加入A剂中,边加边搅,混匀后超声脱气泡,初滤后经 0. 22um微孔滤膜过滤,经滤膜加注射用水至总重1000g,无菌分装,即得。 [实施例3]处方3:巴洛沙星3.0g,羟丙甲基甲基纤维素15g,药用乳酸0.63g,苯扎溴铵 0. lg,注射用水加至总重1000g。 制备工艺3:A剂取羟丙甲基甲基纤维素撒入约400ml注射用水中,充分溶胀后,超声脱气泡,密封,冷藏备用。B剂将乳酸加于约400ml注射用水中,充分搅拌,加入巴洛沙星,充分搅拌,待其溶解后加入苯扎溴铵,搅拌使溶解,备用。将B剂缓缓加入A剂中,边加边搅,混匀后超声脱气泡,初滤后经 0. 22um微孔滤膜过滤,经滤膜加注射用水至总重1000g,无菌分装,即得。
权利要求
1、一种用于细菌性感染的眼用凝胶剂,其特征在于,以巴洛沙星为主要活性成分。
2、 权利要求l所述制剂中的"巴洛沙星",其特征在于化学名为卜环丙基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代 -3-喹啉羧酸,其分子式C2。H24FN304,分子量389.42 ,其即134-135°C。
3、 根据权利要求l所述的制剂,其特征在于,由以下成分组成组分 含量(W/ W)巴洛沙星 0. 1 0. 5%助溶性酸 0.01% 0. 1%增稠剂 0.05% 5%防腐剂 0.005% 0.5%等渗调节剂 0.0% 3.0%注射用水 余量
4、 根据权利要求3所述的制剂,其特征在于,所述的增稠剂是卡波普、聚乙烯醇、玻璃酸钠、海藻酸钠、壳聚糖、 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等中的一种或一种以上的混合物; 所述的助溶性酸是乳酸;所述的防腐剂是苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、洗必泰、苯扎氯铵、 苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一种或一种 以上的混合物;所述的等渗调节剂是甘油、氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山犁醇或 其他药学上可接受的此类物质。
5、 根据权利要求3所述的制剂,其特征在于,乳酸与巴洛沙星的重量 比为0.2: 1 0.4:1。
6、 根据权利要求l、 3或4所述的制剂,其特征在于,其制备方法包 含下列步骤a) 按权利要求3、 4和5所述配方称量。b) 将增稠剂撒入注射用水中,充分溶胀后,超声脱气泡,冷藏备 用得A剂。c) 将助溶性酸溶于另一注射用水中,加入干燥至恒重的巴洛沙 星,充分搅拌使溶,加入等渗调节剂、防腐剂,搅拌使溶,得B剂。d) 将B剂缓缓加入A剂中,0.22um微孔滤膜过滤,经由滤膜加 入余量的注射用水,即得。
7、 根据权利要求6所述的制剂,其特征在于,其PH为5. 1 6. 0。
8、 根据权利要求7所述的制剂剂,其特征在于其外观为微黄色或极 淡黄色可流动的半固体澄明凝胶剂;同时其动力学粘度为50 2000 mPa*s,在处方浓度范围内随外应力的增加而降低。
全文摘要
本发明涉及一种巴洛沙星的眼用凝胶剂的合理配方及其制法。该制剂以巴洛沙星为活性成分,辅以增稠剂、助溶性酸、防腐剂、等渗调节剂、注射水用制成,为一种微黄色或极淡黄色可流动的澄明状半固体制剂,其pH5.1~6.0。它不仅成功地解决了巴洛沙星的低溶解度问题,在低温下也不致析出结晶,同时对眼睛刺激性小、能够较长时间维持局部药物浓度。其制备方法将增稠剂撒入水中,充分溶胀后超声脱气泡,得A剂;将助溶性酸溶于另一水中,加入巴洛沙星,再加入等渗调节剂、防腐剂,搅拌使溶解,得B剂;最后将B剂缓缓加入A剂中,微孔滤膜过滤,经由滤膜补充余量水,无菌分装即得。该制剂适用于细菌性眼表感染,具有良好应用前景。
文档编号A61P27/00GK101249065SQ20081009143
公开日2008年8月27日 申请日期2008年4月11日 优先权日2008年4月11日
发明者周志彩, 姜义娜, 龙 徐, 李校堃, 郁引飞, 高慧升 申请人:温州医学院