一种胶原蛋白及胶原多肽及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：一种胶原蛋白及胶原多肽及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种胶原蛋白及胶原多肽，特别是来源于鱼皮或鱼鳞的胶原蛋.白及胶原多肽及其酶解制备方法和应用。
背景技术：
：目前胶原蛋白和胶原多肽已经广泛用于医药、化工、食品等领域，包括医用材料、药品、保健品，还包括美容护肤品，特别是胶原独特的止血功能、促进细胞生长和伤口愈合的作用，以及生物相容性和生物降解性，使得胶原蛋白作为健康产品原料的优势非常明显。这也是近年来国内外的研究热点。因此充分利用胶原蛋白生物质资源，应用前景广阔。目前胶原的制备原料主要来自哺乳动物的骨、皮等，由于近年来动物中疫病流行，给人类带来很大威胁，如疯牛病、口蹄疫、禽流感等，造成世界各地对这些动物来源的胶原蛋白制品的恐惧，因此，寻求哺乳动物以外的动物原料来制备品质优良的胶原已成为本领域技术人员所共同期望的。这样，鱼胶原类产品就变得很受欢迎了。我国淡水有鳞鱼资源极为丰富，又是罗非鱼最大的生产国和出口国，仅鱼皮鱼鳞的出口每年就数十万吨。鱼胶原蛋白含19种氨基酸(包括人体必需的7种氨基酸和2种儿童必需氨基酸，比人乳蛋白所含的氨棊酸还多两种，其蛋白质含量比牛乳粉、羊乳粉高4倍)。近年来多肽越来越受到重视，现代生物学实验已经证明，鱼皮鱼鳞胶原多肽与蛋白质和氨基酸相比具有更多优点优良的吸收性、低抗原性、促进脂质代谢、降低胆固醇、促进矿物质吸收、降血压、抗氧化等生理功能；优异的吸水性和保水性。通常，胶原的特性与其制备工艺密切相关，现有的胶原制品主要是采用明胶降解、动物皮骨高温高压提胶再酶解等工艺，造成产品的功效活性降低，能耗过高，还可能参杂一些有害物质等等，而现有从鱼皮鱼鳞加工胶原蛋白及多肽的工艺中，主要采用的也是高温高压提胶再酶解的工艺，破坏了其原来的结构特征，造成活性的降低。(如傅燕凤，沈月新，浅谈鱼皮胶原蛋白的利用，食品研究与开发，2004年4月第25巻第2期)丁卓平等，罗非鱼鱼皮胶原蛋白提取条件的研究，水产科技情报，2006，33(4)报道了从罗非鱼皮中提取胶原，具体方法为加入不同浓度、不同种类、不同体积的酸迸行不同时间的溶胀，均质，真空抽滤，得到胶原蛋白的提取物，测定非胶原蛋白的含量、羟脯氨酸含量(纯度测定)，羟脯氨酸的含量为4.35%。羟脯氨酸是胶原蛋白的一种特殊蛋白质，目前常通过对羟脯氨酸的测定来确定罗非鱼鱼皮中胶原蛋白的含量。但是，由于羟脯氨酸的化学结构稳定性很高，在目前市场上销售的胶原蛋白中，无论采用哪种工艺，羟脯氨酸的含量变化是很小'的，就是说其含量跟动物来源有关，而跟工艺没关系，也与功效好坏的关系不大，因此，采用羟脯氨酸为指标反映胶原蛋白的质量，意义不大。文献也有报道从鱼鳞中提取胶原蛋白，如刘庆慧等，鱼鳞胶原蛋白研究，海洋水产研究，2000年9月第21巻第3期，采用酸性和酶提取法从鱼鳞中提取酸溶性和酶促溶性I型胶原蛋白，其中鱼鳞自鱼市场取来后，经前处理，采用1%蛋白酶处理，透析提纯，其中，羟赖氨酸的百分含量为O.60%、0.70%，羟脯氨酸的百分含量为6.65%、6.08%。王南平，郭鹏达，鱼鳞胶原蛋白的研制，水产科技情报，2004，31(6)报道了胶原蛋白制作工艺，将鱼鳞清洗、脱脂、脱灰、热熔法、酶解、脱色、精滤、浓縮、灭菌、干燥，得胶原蛋白粉末。其中，羟赖氨酸的百分含量为.0.80%，羟脯氨酸的百分含量为10.1%。针对胶原蛋白的分子量，文献中还提及"作为胶原蛋白产品一定要用电泳法检测其分子量大小，一般以5000-20000为好，而溶解性试验，pH为中性，400nm透过率在90%以上。"羟赖氨酸仅存在于胶原蛋白中，是胶原在生物化学循环中的糖基化位点，是胶原蛋白多肽在体内活性的重要结构位点。除了上述非专利文献报道外，也有专利文献对鱼鳞胶原蛋白进行相关的报道，如申请号200310114500.X，发明名称鱼鳞胶原蛋白的生产方法，本发明涉及一种鱼鳞胶原蛋白的生产方法，其选用优质的鱼鳞作原料，进行前处理，去掉鱼鳞表面的粘稠物质及其他杂质，而后干燥去腥，接着采用酸碱法进行脱灰、脱脂，脱灰、脱脂后进行高压催化蒸解，提炼液体状的低分子的蛋白肽鱼鳞胶原蛋白产品。本发明充分利用了水产资源，将鱼鳞废弃物变废为宝，既减少了'对环境的污染，又从根本上保证了胶原蛋白的品质；生产工艺简单，操作性强，成本低。用其做原料，可以加工制作各种营养液和保健食品，非常利于人体吸收。申请号200510126543.9，发明名称利用酶工程技术从鱼鳞中提取小分子胶原蛋白的方法，本发明利用酶工程技术从鱼鳞中提取小分子胶原蛋白的方法，包括采用鱼鳞作为本发明主要原料，并利用生物酶切技术从鱼鳞中提取小分子鱼鳞胶原蛋白；所述小分子鱼鳞胶原蛋白的制取，须经过对鱼鳞的筛选清洗、晾干、粉碎过筛，配水搅，利用蛋白酶酶解、灭酶、过滤。将得到的滤液经浓縮、干燥后，即获得小分子鱼鳞胶原蛋白。申请号200510044916.8，发明名称一种鱼鳞胶原蛋白生产工艺，本发明公开了一种鱼鳞胶原蛋白生产工艺，是经鱼鳞两次酸处理、碱中和、煮沸、酶解、交换吸附、浓縮、过滤、干燥喷雾得到的，本发明提供一种充分利用了工业废料鱼鳞变废为宝、工艺步骤简单安全易于操作的鱼鳞胶原蛋白生产工艺，生产的产品具有分子量低且稳定、产品无腥味苦味、灰份含量极低、生产效率高、鱼鳞能彻底酶解的特点。氨基葡萄糖glucosamine是葡萄糖的一个羟基被一个氨基取代的化合物。分子式C6Hu05N，俗称氨基糖。广泛存在于自然界，2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖'通常以N-乙酰基衍生物(如甲壳素)或以N-硫酸酯和N-乙酰-3-0-乳酸醚(胞壁酸)形式存在于微生物、动物来源的多糖和结合多糖中。氨基葡萄糖是一种天然氨基单糖的衍生物，是软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分。蛋白聚糖可以通过抑制胶原纤维的拉伸力来使关节软骨具有吸收冲击力的功能。如刘念，氨基葡萄糖、硫酸软骨素及两药联合用于膝骨关节炎疼痛的治疗，《国外医学药学分册》-2006年33巻4期-254-254页。但是，将氨基葡萄糖与关节炎的药物配伍使用，能否发挥协同增效作用，对本领域技术人员来说，是不可预料的。^月赠本发明的技术方案是提供了一种新的胶原蛋白及胶原多肽，本发明的另一技术方案是提供了该胶原蛋白及胶原多肽的用途及与其它药物联合应用的药物组合物。本发明提供了一种胶原蛋白及胶原多肽，其中，羟赖氨酸重量百分含量大于1.3%;其重均分子量为20004000。本发明还提供了一种制备胶原蛋白及胶原多肽的工艺，包括以下步骤a、将100重量份的可用于制备胶原的干动物原料，加入8001200重量份水，升温至8090。C，恒温2060分钟；b、然后降温至3065。C,调节pH值至89，加入18份碱性蛋白酶，恒温降解0.512小时；c、再在45-5(TC恒温条件下，加入18份中性蛋白酶，搅拌反应0.5'12小时；d、然后再升温到7590。C，保温1530分钟，使酶失活；e、加入絮凝剂，经絮凝沉淀杂质、过滤，将滤液于真空喷雾干燥，即得固态胶原蛋白及胶原多肽粉。进一步优选地，a、将100重量份的可用于制备胶原的干动物原料，加入8001200重量份水，升温至8085'C，恒温30分钟；b、然后降温至455(TC，调节pH值至8，加入2.55份碱性蛋白酶，恒温降解26小时；c、再在45。C恒温条件下，加入35份中性蛋白酶，搅拌反应25小时；d、然后再升温到859(TC，保温1530分钟，使酶失活；e、加入絮凝剂，絮凝剂为硅藻土和活性炭的混合物，重量配比为1:(l-2)混合，经絮凝沉淀杂质、过滤，将滤液于真空喷雾干燥，即得固态胶原蛋白及.胶原多肽粉。优选的，步骤a所述的动物原料是鱼皮或鱼鳞；步骤b所述的碱性蛋白酶是alcalase或胰酶中的至少一种；步骤c所述的中性蛋白酶是A1398、或Neutrase酶，或Flavourzyme中的至少一种；步骤e所述的絮凝剂是硅藻土类或活性炭的至少一种。本发明还提供了所述的胶原蛋白或胶原多肽在制备皮肤保健品中的应用。本发明还提供了胶原蛋白或胶原多肽在制备治疗关节炎中的应用。本发明还提供了一种治疗关节炎的联合用药物，它包含不同制剂单位中的用于同时、分别或依次给药的胶原蛋白及胶原多肽和联用氨基葡萄糖，及可药用的载体。其中，所述的胶原蛋白及胶原多肽和氨基葡萄糖的剂量为低于单用有效目前市售胶原多肽的通常使用剂量为10g/次，每日1次(见RoleofCollagenHydrolysateinBoneandJointDiseaseSeminArthritisRheum.2000Oct;30(2):87画99)。本发明单独使用胶原蛋白的剂量为5g/次，每日1次，临床中可使用低于3g/次；与氨基葡萄糖联合使用，胶原蛋白使用剂量为3g/次，每日1次；与本发明胶原蛋白及胶原多肽配伍使用，氨基葡萄糖的使用剂量为600mg/日(氨基葡萄糖常规使用剂量为1000mg/日)。其中，胶原蛋白及胶原多肽和氨基葡萄糖的重量配比为胶原蛋白及胶原多肽70-95份、氨基葡萄糖5-30份。进一步优先地，胶原蛋白及胶原多肽和氨基葡萄糖的重量配比为胶原蛋白及胶原多肽70-80份、氨基葡萄糖20-30份。更进一步优选地，胶原蛋白及胶原多肽和氨基葡萄糖的重量配比为胶原蛋白及胶原多肽80份、氨基葡萄糖20份。制备胶原蛋白及多肽，现有技术一般包括脱脂、脱杂蛋白、灰浸、酸中和、高温提胶、常温酶解、灭活、喷雾干燥。与现有公开的技术相比，胶原多肽制备过程中，本发明省略了前期的处理工艺，直接跳过提胶工艺，在温和的提取制备条件下，将动物原料，特别是鱼皮鱼鳞，通过酶解、絮凝沉淀除杂质(包括杂蛋白和色素)，浓縮、干燥，得最终酶解胶原蛋白及多肽粉，在较低温度下提胶而保证了胶原的生物活性。由于本发明在胶原多肽的制备过程中，简化了前期处理工艺，不使用有机溶剂，不使用强氧化剂脱色、脱臭，不产生二次污染，最终产品不含有害杂质；同时，可控制活性肽的分子量大小及分布，使之稳定在20004000，分子量均一，该分子量范围的胶原蛋白多肽很易被吸收，广泛用于保健化妆品中，用于治疗关节炎，药效明确，且临床使用剂量明显低于其它胶原多肽；保水性能优异，与同类产品相比，同等重量条件下，可以在温度25。C，80%的环境湿度3小时吸收12倍重量份的空气中的水分。另外，本发明可以充分利用价廉原料罗非鱼皮鱼鳞，生产附加值高的产品，又可以解决鱼皮废弃物的污染问题，同时避免了陆地动物胶原蛋白可能带来的传染病的风险，经济效益可观，并且节能环保，工艺设备简单，成本低廉，易于产业化。、國翻图1为实施例1制备的胶原蛋白的分子量测定图谱(其中，分子量为3900道尔顿，紫外吸收波长215纳米)；图2为实施例2制备的胶原蛋白的分子量测定图谱(其中，分子量为3400道尔顿，紫外吸收波长215纳米)。具体实施例方式工艺流程干鱼皮(或冻鱼皮)、脱钙鱼鳞4清洗—酶解—灭活酶—絮凝沉淀—过滤4喷雾干燥(或冻干)—灭菌实施例1以罗非鱼鳞为原料制备胶原蛋白及多肽将100克脱钙罗非鱼鳞，水洗，加无离子水1000升温至85t:30分钟，后降温至45。C，调pH值到8.0，加入3克碱性蛋白酶，降解2小时，同样条件下再加入中性蛋白酶4克，反应2小时，鳞片全部溶解，然后升温到9(TC，保温1530分钟，使酶失活，加入适量絮凝剂硅藻土和活性炭(以1:1混合)沉降8小时，直接取上清；上清液于真空度0.060.10Mpa，温度4065t:减压蒸馏，最后喷雾干燥，即得固态蛋白多肽粉。经测定，其中羟脯氨酸含量9.4%;羟赖氨酸，1.4%。实施例2以罗非鱼皮为原料制备胶原蛋白及多肽称取100g干鱼皮于1000ml烧杯中，常温洗涤至pH值为7左右，加热至80度下恒温30分钟，冷却至50。C，调pH值至8，加入碱性蛋白酶2.5克，反应3小时；调温至45。C，加入中性蛋白酶4克，恒温搅拌反应3小时；加热至85°。直温15分钟，灭活酶。加入适量絮凝剂硅藻土和活性炭(以1:2混合)沉降8小时，直接取上清。上清液于真空度0.060.10Mpa，温度4065'C减压蒸馏，最后喷雾干燥，即得固态蛋白多肽粉。产品检测结果羟脯氨酸含量9.38%;羟赖氨酸，1.31%。实施例3以鳕鱼皮为原料制备胶原蛋白及多肽称取100g干燥鳕鱼皮于1000ml烧杯中，常温洗涤至pH值为7左右，加热至80度下恒温30分钟，冷却至5(TC，调pH值至8，分别加入中胰酶4克，'反应6小时；调温至45t:，加入1398蛋白酶3克，恒温搅拌反应5小时；加热至85"C恒温15分钟，灭活酶。经絮凝沉淀过滤，滤液于5(TC左右进行减压蒸馏，最后经喷雾干燥，即得鱼皮胶原蛋白多肽粉。产品检测结果羟脯氨酸含量7.3%;羟赖氨酸，1.3%实施例4以罗非鱼鳞为原料制备胶原蛋白及多肽过程同实施例l，其中，碱性蛋白酶为胰酶，用量8克，中性蛋白酶8克絮凝剂为硅藻土，上清液于真空度0.060.10Mpa，温度4065。C减压蒸馏，最后喷雾干燥，即得固态蛋白多肽粉。经测定，其中羟脯氨酸含量9.2%;羟赖氨酸，1.42%实施例5以草鱼鳞为原料制备胶原蛋白及多肽将100克脱钙草鱼鳞，水洗，加无离子水1000升温至85度30分钟，后降温至45'C，调pH值到8.0，加入5克alcalase酶，降解2小时，同样条件下再加入1398酶3克，反应2小时，鳞片全部溶解，然后升温到9(TC，保温1530分钟，使酶失活，加入适量絮凝剂硅藻土和活性炭的混合物(按照l:2混合好)沉降8小时，直接取上清。上清液于真空度0.060.10Mpa，温度4065"C减压蒸馏，最后喷雾干燥，即得固态蛋白多肽粉。经测定，其中羟脯氨酸含量9.8%;羟赖氨酸，1.43%。试验例l胶原蛋白及胶原多肽性质测定胶原蛋白及胶原多肽易溶于水中，空气中放置易吸潮。与同类产品相比，同等重量条件下，可以在温度25'C，80%的环境湿度3小时吸收12倍重量分的空气中的水分。对比实验结果见下表-<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>采用法玛西亚(Pharmacia)公司生产的层析仪(AKTAExplorer100)分析，平均分子量20004000左右，平均肽链长度为100130和1013。氨基酸分析(为实施例1产品的检测结果):<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>试验例2本发明的胶原及胶原多肽与现有产品的比较不同工艺及动物来源的胶原多肽性能比较表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>分子量及集中度，用AKATAExplorer100层析仪，进行检测2000~7000，单峰，98%2000-4000，单峰，99%2000~7000，三个峰，97%2000~7000，多个峰，86-90%相同来源(罗非鱼)的不同方法制备的胶原多肽的比较本专利方法中国专利200310114500.X中国专利200510126543.9中国专利200510044916.8主要工艺名称复合酶解蒸煮高温高压降解鱼鳞粉碎直接酶解鱼鳞脱灰脱脂，离子交换，再酶解工艺对比分子量分布窄,金属离子含量极低，产物生物活性高分子量大,类似于明胶的制备方法酶解不完全，各种金属离子含量高酸碱处理步骤多，用离子交换树脂处理导致损耗大，收率降低，成本过高分子量3000誦03000-50005000重金属含量(ppm)10%护肤精华液效果《0.05良好2基本无210配合性差，护肤效果一般《0.05较好表中所述的"良好"，指制备的化妆品手感细腻，功效可靠，无其它副作用；"较好"指有一定效果，但达不到"良好"的标准。上述试验证明，本发明的工艺简便，生产成本低廉，所制备的胶原及胶原多肽分子量均一，性能比现有产品有显著区别特性和显著的优敏性，有极好的工业应用前景。试验例3鱼鳞胶原蛋白多肽在关节炎治疗中的应用材料和方法:病例选择(l)成年男性或女性，年龄45—70a;(2)符合骨性关节炎诊断的病人；(3)有膝、髋等骨关节炎引起的关节痛及功能障碍；(5)平地行走疼痛的视觉模拟量表(VAS)评分为46分(包括4分和6分)；治疗方法1、试验用产品实施例1的方法制备的鱼鳞胶原蛋白多肽粉，青岛海普'生物技术有限公司购买的氨基葡萄糖盐酸盐，室温保存。鱼鳞胶原蛋白多肽粉3克/包；氨糖胶原肽粉，3克/包，其中含氨糖600亳克。(其中氨基葡萄糖与胶原蛋白多肽的重量配伍为20:80。)2、服用方法与疗程营养药物采用随机方法分组，试验组(纯粉组)口服，每次1包，每日1次。试验组(氨糖胶原肽组)口服，每次1包，每日1次。连续服用4wk为一个疗程。观察时间为一个疗程。疗效判定1、主要疗效指标主要疗效指标为采用自行设计的骨关节炎病情量化评分表作为主要的疗效评定工具。疗效观察指标总分根据关节压痛、平地行走痛、静息痛、晨起关.节僵硬评分累加所得。根据评价标准评定为临床完全缓解——改善率大于等于90%;显效——改善率大于等于60%，小于90%;有效——改善率大于等于30%，小于60%;无效——改善率小于30%。改善率=(治疗前总分一治疗后总分)/治疗前总分X100%。有效率=(完全缓解病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数X100%。结果2006年12月2007年12月共计接收服用的病例数284例，分为纯鱼鳞胶原蛋白多肽组和氨糖胶原肽组，每组分别为133例和151例。其中男性112例，女性172例。分布于北京市、吉林丹东市、武汉市、四川省成都市。_治疗状况改善率疗效评价比较例(％)_周期7天14天21天28天组别完全缓解显效有效无效有效率纯胶原多肽012011215.8%氨糖胶原肽120805066.9%纯胶原多肽228564764.7%氨糖胶原肽2035415563.6%纯胶原多肽810645161.7%氨糖胶原肽2649631391.4%纯胶原多肽1848571092.5%氨糖胶原肽396143894.7%同时，收集一些市售胶原蛋白的使用者信息，对比结果是:<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>上述试验证明，本发明胶原多肽治疗关节炎，药效明显，明显优于市售胶原蛋白，且与市售胶原蛋白相比，有效使用剂量低(市售胶原蛋白有效用法用量是10g/天)，药效高。在与氨基葡萄糖联合使用时，使用更低于常规临床使用剂量，在第一个周期(7天内)就达到了明显的效果，优于单独使用本发明胶原蛋白，具有协同增效的作用。试验例4氨基葡萄糖与胶原蛋白多肽的配伍筛选试验按试验例3所述的方法进行操作，氨基葡萄糖与胶原蛋白多肽筛选试验结果见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>通过上述试验结果说明，氨基葡萄糖与胶原蛋白多肽配伍使用，重量配比为氨基葡萄糖胶原蛋白多肽(5-30):(70-95)均能达到较好的协同增效的作用，其中较优重量配伍范围为氨基葡萄糖胶原蛋白多肽(20-30):(70-80)。上述试验证明，胶原蛋白及胶原多肽中羟赖氨酸重量百分含量大于1.3%时，无论从理化指标，或是药效，均优于现有的胶原蛋白及胶原多肽产品。作为皮肤保健品，具有良好的效果；用于治疗关节炎，明显优于市售胶原蛋白，且与市售胶原蛋白相比，有效使用剂量低；与氨基葡萄糖联合使用时，使用更.低于常规临床使用剂量，具有协同增效作用，经济效益可观，并且节能环保，工艺设备简单，成本低廉，易于产业化。权利要求1、一种胶原蛋白及胶原多肽，其特征是羟赖氨酸重量百分含量大于1.3％。2、根据权利要求l所述的胶原蛋白及胶原多肽，其特征是重均分子量为20004000。3、一种制备权利要求1或2所述的胶原蛋白及胶原多肽的工艺，包括以下步骤a、将100重量份的可用于制备胶原的干动物原料，加入8001200重量份水，升温至809(TC，恒温2060分钟；b、然后降温至3065X:，调节pH值至89，加入18份碱性蛋白酶，恒温降解O.512小时；c、再在45-5(TC恒温条件下，加入18份中性蛋白酶，搅拌反应0.512小时；d、然后再升温到759CTC，保温1530分钟，、使酶失活；e、加入絮凝剂，经絮凝沉淀杂质、过滤，将滤液于真空喷雾干燥，即得固态胶原蛋白及胶原多肽粉。'4、根据权利要求3所述的工艺，其特征是步骤a所述的动物原料是鱼皮或鱼鳞。5、根据权利要求3所述的工艺，其特征是步骤b所述的碱性蛋白酶是alcalase或胰酶中的至少一种。6、根据权利要求3所述的工艺，其特征是步骤c所述的中性蛋白酶是A1398、或Neutrase酶，或Flavourzyme中的至少一种。7、根据权利要求3所述的工艺，其特征是步骤e所述的絮凝剂是硅藻土或活性炭的至少一种。8、权利要求1或2所述的胶原蛋白或胶原多肽在制备皮肤保健品中的应用。9、权利要求1或2所述的胶原蛋白或胶原多肽在制备治疗关节炎中的应用。10、一种治疗关节炎的联合用药物，它包含不同制剂单位中的用于同时、分别或依次给药的权利要求1或2所述的胶原蛋白及胶原多肽和联用氨基葡萄糖，及可药用的载体。11、根据权利要求10所述的治疗关节炎的联合用药物，其特征在于所述的胶原蛋白及胶原多肽和氨基葡萄糖的剂量为低于单用有效剂量。全文摘要本发明提供了一种胶原蛋白及胶原多肽，其中，羟赖氨酸重量百分含量大于1.3％。本发明还提供了该胶原蛋白及胶原多肽的制备工艺及用途。本发明可以充分利用价廉原料罗非鱼皮、鱼鳞，生产附加值高的产品，用于治疗关节炎，药效明确，且临床使用剂量明显低于其它胶原多肽；又可以解决鱼皮废弃物的污染问题，同时避免了陆地动物胶原蛋白可能带来的传染病的风险，经济效益可观，并且节能环保，工艺设备简单，成本低廉，易于产业化。文档编号A61K8/65GK101289507SQ20081009257公开日2008年10月22日申请日期2008年4月17日优先权日2007年4月17日发明者史宗洁,唐少锋,胡琦敏申请人:史宗洁