专利名称：：一种药物眼用即型凝胶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物眼用即型凝胶制剂，尤其是一种以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶制剂，属于医药领域。
背景技术：
：在目前的眼用制剂中，滴眼液作为一种传统的剂型具有使用方便、顺应性好、价格低廉等优点，但其药物在眼内滞留时间短、生物利用度低的缺点使其疗效受到很大影响。研究表明一滴滴眼液的体积基本在2550ul之间，如果不眨眼，眼内药液体积仅仅在30ul，如果眨眼则降低到10ul，所以眼部外用的药物大部分不是进入眼组织，而是经过鼻泪管系统和眼睑缝隙流失掉。根据眼泪动力学，眼用溶液剂在眼表面的滞留时间很短，被吸收的药物量通常仅是给药量的一小部分，即使是在眼球表面的药物，因为眨眼和眼泪的稀释，药物的有效浓度降低，药物的作用时间减少，故溶液剂必须重复给药，才能保证有效的药物浓度，增加药物的作用时间，达到较高的药物吸收度，这就需要经常滴眼药水，但频繁给药极易造成眼组织的持久损伤，使用不方便，患者也难以坚持。除滴眼液外，市场上的眼用制剂主要还有眼膏剂、普通眼用凝胶剂等。眼膏剂虽能长时间的保持一定的药物浓度，但一般只在晚上临睡前应用，因为患者涂上药膏后影响视物，看不清东西，而在晚上应用，涂上药膏后睡觉，不需要眼睛视物，这也是眼膏剂的缺点，白天应用极不方便；普通的眼用凝胶剂能较长时间的滞留在黏膜表面，提高眼生物利用度，但此类制剂的黏度大，存在生产工艺操作困难、临床使用剂量不准确等缺点。随着新型药物辅料的不断发展，一种新的眼用即型凝胶制剂开始受到关注。即型凝胶是一种高分子溶液剂，它的形成机制是利用高分子材料对外界刺激(体内外不同的生理环境如pH、温度、离子等)的响应，使高分子聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。此类剂型有一定新颖性在贮存期呈液态，滴入眼内后呈半固体状态，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶高黏度缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题，其独特的溶液一凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长等优点。结冷胶(gellangum)是一种微生物胞外多糖，是通过发酵生成的水溶性聚合物，最初由美国Kelco公司生产。结冷胶具有双螺旋结构，其显著特点是可以和一价或二价阳离子作用形成凝胶。结冷胶一旦接触生理浓度的阳离子(Na+，K+，Ca2+)，结构中的葡糖醛酸被中和，即发生阳离子介导的凝聚，产生溶液-凝胶相变，其凝胶能力受阳离子类型、阳离子浓度及其自身浓度的影响，二价阳离子比一价阳离子促进结冷胶凝胶的能力强，其中Ca2+比Mg2+有效;二价阳离子使结冷胶形成热不可逆性凝胶，一价阳离子使结冷胶形成热可逆性凝胶。在阳离子存在时，在pH4.08.0时结冷胶形成的凝胶的强度几乎不随pH变化。如何将结冷胶应用于眼用制剂，是现在眼科用药研究的重点。因此，解决结冷胶在制备药物眼用即型凝胶中的技术细节，使其真正成为产品，是首先要解决的问题。
发明内容本发明的目的是提供一种药物眼用即型凝胶制剂，特别是以结冷胶为主要凝胶基料的眼用即型凝胶，以便提高产品的使用效果，方便临床使用，更好的满足医疗需要。本发明中所述凝胶基料，是指凝胶的前体物质，在与水等溶剂混合并达到一定的胶凝条件时，才会变成凝胶。结合已有的研究结果，本发明目的是通过如下技术方案实现的-我们将药物与即型凝胶基料结冷胶相结合，再辅以眼用制剂的常规辅料制成了眼用即型凝胶。所用的药物有效成分选自但不限于加替沙星、盐酸哌仑西平、消旋山莨菪碱、硝酸毛果芸香碱、异丙基肾上腺素、布那唑嗪、马来酸塞马洛尔、左沙托烷、拉坦前列素、曲沃前列素、比马前列素、噻吗心胺、酒石酸溴莫尼定、盐酸倍他洛尔、盐酸卡替洛尔、红霉素、氯霉素、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、盐酸莫西沙星、盐酸左氧氟沙星、右旋糖酐70、新鱼腥草素钠、硫酸阿托品、利巴韦林、酞丁安、硫普罗宁、环孢素、更昔洛韦、维生素A棕榈酸酯、阿奇霉素、克拉霉素、消旋山莨菪碱、富马酸酮替芬、硫酸奈替米星、吲哚美辛、法可林、吡诺克辛钠、谷胱甘肽、维生素B12、维生素B6、牛磺酸、苄达赖氨酸、曲尼司特、美替洛尔、盐酸强力霉素、曲克芦丁、地塞米松磷酸钠、硫酸新霉素、氟米龙、尿囊素、硫酸软骨素、托吡卡胺、溴莫尼定、色甘酸钠、盐酸可乐定、盐酸丁卡因、醋酸泼尼松龙、氟比洛芬钠、富马酸酮替芬、诺氟沙星、依帕司他、氨磺洛尔、伏立康唑、伊曲康唑、氨碘肽、异帕米星、普拉洛芬、布林佐胺、磺胺醋酰钠、盐酸金霉素、三氟胸腺嘧啶核苷、色苷酸钠、盐酸左旋布诺洛尔、硫酸西索米星、甲苯磺酸妥舒沙星、倍他米松磷酸钠、氨来占诺、水杨酸毒扁豆碱、磺胺嘧啶、盐酸四环素、盐酸萘甲唑林、马来酸氯苯那敏、妥布霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、盐酸羟甲唑啉、酮咯酸氨丁三醇、那他霉素、硫酸小诺霉素、环孢霉素A、门冬氨酸阿奇霉素、溴甲托品、阿米卡星、氟康唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、双氯芬酸钠、阿昔洛韦、葛根素、硫酸锌、葡萄糖酸锌、鱼腥草素钠、葛根素、绿原酸、盐酸小檗碱、冰片、薄荷脑中的至少一种。具体地说凝胶剂是由药物和适宜的辅料制备成的，以100份成品重量计，所用药物为0.012.5份。其中，易溶于水的药物直接加入到注射用水中溶解即可，而在水中溶解度不大的药物则需要先以少量乙醇或其他溶剂进行溶解，再缓慢加入到水中，充分搅拌使溶解。在眼用凝胶剂的制备过程中，为了保证制剂的成型，除了眼用制剂的常规辅料外，关键性的工作在于选择适宜的凝胶基料，本发明中采用一种新型的相转变基料一结冷胶。结冷胶为离子敏感型辅料，制得的制剂在体外为液态，滴入眼中遇到生理浓度的阳离子(Na+，K+，Ca2+)则发生胶凝。发明人通过大量的试验研究，结果为以100份成品重量计，凝胶基料结冷胶的量为0.40.7份；进一步优选，结冷胶的用量为0.6份。在眼用即型凝胶的制备过程中，发明人又试验了以结冷胶和其他基料如卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、聚丙烯酸中的一种或多种进行组合应用。故任何以结冷胶和上述辅料进行组合应用来制备眼用即型凝胶的行为也都属于本发明的保护范围。为了保证凝胶剂的成型和质量稳定，还需要加入一定量眼用制剂常规辅料，即pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂及水。发明人所用的等渗调节剂包含葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种，pH调节剂包含盐酸、乳酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种，抑菌剂包含苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。经过进一步试验，发明人优选了硼酸、硼砂的混合物，既可以做为等渗调节剂，又能发挥PH调节剂的作用，能减少其他辅料的用量。本发明中的眼用即型凝胶需加入等渗调节剂和pH调节剂，其加入量和比例以调节制剂的pH值达到58、渗透压达到等渗或接近等渗为准；加入抑菌剂，加入量足以达到抑菌目的为准。发明人在试验研究中发现，在制备药物眼用即型凝胶时，在100份成品中还可以加入01份的聚山梨酯80或01份的羟丙基倍他环糊精或01份的透明质酸钠来改善制剂的状态。加入聚山梨酯80或透明质酸钠后，制剂的辅料用量降低，黏度也降低，完善了制剂的制备工艺，加入羟丙基倍他环糊精后，部分药物的许多难溶性成分的溶解度提高，从而提高了制剂的生物利用度。发明人经过试验考察，眼用即型凝胶的制备时确定了如下的工艺将注射用水中加入凝胶基料，混匀，再加入等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂等，混匀，加入以适当溶剂溶解的药物，滤过，加注射用水至总量，滤过，无菌分装，即得。有益效果由于泪液中含有Na+、K+和Ca^等阳离子，结冷胶可以和这些离子作用形成凝胶，从而6抑制药物从角膜前区域消除。结冷胶具有凝胶形成能力强、透明度高、耐酸耐热性能好等特点，以其为主要成分的凝胶基料，在制备时为液态，流动性好，给制备带来方便，而滴入眼内又变为凝胶态，也具备了凝胶剂的所有优点。从而解决了现在眼用制剂的缺陷。为说明本发明的应用效果，体现眼用即型凝胶的眼滞留能力，发明人进行了如下试验实验一加替沙星眼用即型凝胶体外释放度考察试验目的考察加替沙星眼用即型凝胶的体外释药特性，并与滴眼液进行比较。试验材料加替沙星眼用即型凝胶取注射用水800ml，加入结冷胶6g，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸12g、硼砂0.6g、尼泊金乙酯0.8g，搅拌至澄清，加热至60°C，过微孔滤膜(0.8um)，搅拌下加入加替沙星3g，搅匀，加注射用水至1000ml，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。加替沙星滴眼液(昆明老拨云堂药业有限公司生产，与加替沙星眼用即型凝胶所含的药量相同)岛津LC-2010A高效液相色谱仪岛津CLASS-VP工作站等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH2P(XL60g，Na2HP047.58g，NaCl4.32g，调pH至7.40)试验方法称取加替沙星眼用即型凝胶和加替沙星滴眼液各3g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面lcm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cm，温度控制(34±1)°C，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。以HPLC法分别测定所取各样品的含量(以加替沙星为测定指标)，以峰面积表示。按以下公式计算累加扩散释药量C产f(Ai)，QrFl00Cn+5ECi(Q1^100di，n=l，2，3.)(d为药物浓度，A为测得峰面积，Q为药物累积释放量，i，n分别为取样次数。)试验结果加替沙星眼用即型凝胶及加替沙星滴眼液体外释放曲线见附图1。将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为Log(Yk—Y)=_KrXt/2.303+M。本发明加替沙星眼用凝胶的释放方程为Log(Y"—Y)=-0.1814t+1.8524，相关系数为0.9968。结果表明，加替沙星滴眼液的体外释药速度较快，lh释药达到8(F/。左右，之后进入平台期；而加替沙星眼用即型凝胶在3h释药达到8(F。左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。试验结论加替沙星眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。实验二膦甲酸钠眼用即型凝胶体外释放度考察试验目的考察膦甲酸钠眼用即型凝胶的体外释药特性，并与滴眼液进行比较。试验材料膦甲酸钠眼用即型凝胶取结冷胶5g及硼酸、硼砂加入注射用水950ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入膦甲酸钠5g，边搅拌边降温至60。C，再加入尼泊金乙酯0.4g，并加注射用水至1000ml，搅拌30分钟，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。膦甲酸钠滴眼液(金陵药业股份有限公司利民制药厂生产，与膦甲酸钠眼用即型凝胶所含的药量相同)岛津UVllOO分光光度计等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH2P041.60g，Na2HP047.58g，NaCl4.32g，调pH至7.40)试验方法称取膦甲酸钠眼用即型凝胶和膦甲酸钠滴眼液各3g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面lcm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cm，温度控制(34±1)°C，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。以HPLC法分别测定所取各样品中膦甲酸钠的含量。按以下公式计算累加扩散释药量-C产f(Ai)，Qn二100Cn+5ECi(Ql二100di,n=l，2，3..)(d为药物浓度，A为测得峰面积，Q为药物累积释放量，i,n分别为取样次数。)试验结果膦甲酸钠眼用即型凝胶及膦甲酸钠滴眼液体外释放曲线见附图2。将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为Log(Y^—Y)=—KrXt/2.303+M。本发明膦甲酸钠眼用凝胶的释放方程为Log(Ya—Y)=-0.1814t+1.8524，相关系数为0.9981。结果表明，膦甲酸钠滴眼液的体外释药速度较快，1.5h释药达到80y。左右，之后进入平台期；而膦甲酸钠眼用即型凝胶在3.5h释药达到8(m左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。试验结论膦甲酸钠眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。实验三乳酸环丙沙星眼用即型凝胶体外释放度考察试验目的考察乳酸环丙沙星眼用即型凝胶的体外释药特性，并与滴眼液进行比较。试验材料乳酸环丙沙星眼用即型凝胶取结冷胶6g及硼酸、硼砂加入注射用水800ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入乳酸环丙沙星3g，边搅拌边降温至60'C，加入尼泊金乙酯0.5g，搅匀，并加注射用水至1000ml，过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即得。乳酸环丙沙星滴眼液(宁波大红鹰药业股份有限公司生产，与乳酸环丙沙星眼用即型凝胶所含的药量相同)等渗磷酸盐缓冲液(1000ml溶液中含NaH2P041.60g，Na異7.58g，NaCl4.32g，调pH至7.40)试验方法称取乳酸环丙沙星眼用即型凝胶和乳酸环丙沙星滴眼液各3g，分别置于透析袋中，袋两头用尼龙线扎紧(袋内除去气泡)，固定于250ml烧杯中，释放介质为等渗磷酸盐缓冲液100ml，袋上沿距离液面lcm，烧杯置于电磁搅拌器上，搅拌子长约2.5cra，温度控制(34±1)。C，每隔一定时间取样5ml，同时补加同体积新鲜的磷酸盐缓冲液。以比色法分别测定所取各样品中乳酸环丙沙星的含量(以环丙沙星为测定指标)。按以下公式计算累加扩散释药量C产f(Ai)，QrFl00Cn+5ECi(Ql二100di，n=l，2，3….)(Ci为药物浓度，A为测得吸收度，Q为药物累积释放量，i，n分别为取样次数。)试验结果乳酸环丙沙星眼用即型凝胶及乳酸环丙沙星滴眼液体外释放曲线见附图3。将上述累积释放曲线进行释放方程拟合，结果其具有一级释放规律，回归方程具有良好的相关性。一级释药拟合方程为Log(Y^—Y)二一KrXt/2.303+M。本发明乳酸环丙沙星眼用凝胶的释放方程为Log(Y^—Y)=-0.1814t+1.8524，相关系数为0.9967。结果表明，乳酸环丙沙星滴眼液的体外释药速度较快，lh释药达到8(F。左右，之后进入平台期；而乳酸环丙沙星眼用即型凝胶在3h释药达到80。/。左右，释药速度平缓，具有较好的缓释特性。试验结论乳酸环丙沙星眼用即型凝胶具有较好的缓释特性。通过本发明提高药物在眼部的生物利用度具有可行性。试验四妥布霉素眼用即型凝胶动物药效学试验考察试验目的对家兔细菌性角膜炎的药效学试验研究试验材料妥布霉素眼用即型凝胶取结冷胶5g及硼酸、硼砂加入注射用水800ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入妥布霉素3g，边搅拌边降温至6(TC，加入尼泊金乙酯0.3g，搅匀，并加注射用水至1000ml，过微孔滤膜(0.22uin)，无菌分装，即得。妥布霉素滴眼液(四川方向药业有限责任公司生产，所含药量与妥布霉素眼用即型凝胶一致)试验动物与材料新西兰兔，雌雄兼用，2.22.8kg，共50只(均由山东大学实验动物中心提供，动物合格证号SCXK(鲁)20030004);绿脓杆菌(ACTT27853)，浓度1X106CFU'ml—1;金黄色葡萄球菌(ACTT25923)，浓度2.5X109CFUml—1;大肠杆菌(ACTT25922)，浓度1.8X109CFUml—';均由山东中医药大学附属医院检验科细菌室临床分离而得。试验方法1、细菌性角膜炎模型建立用兔座夹固定家兔，以0.5%丁卡因23滴滴眼，待其失去知觉后用1ml注射器抽取0.1ml含菌培养液(含绿脓杆菌1X106CFU，金黄色葡萄球菌2.5X109CFU或大肠杆菌1.8X109CFU)自眼角膜近中央部位注人角膜实质层内，使造成直径约23rain的白色菌斑，分别放入单笼饲养治疗。2、动物分组治疗与给药方法模型家兔50只，分为妥布霉素眼用即型凝胶高、中、低剂量组(高剂量给药6次/d，12滴/次；中剂量给药4次/d，12滴/次；低剂量给药2次/d，12滴/次)，妥布霉素滴眼液组(8次/d，12滴/次)和空白对照组(给注射用水8次/d，l2滴/次)。以造模后12h开始用药，为期5d，每天进行相关观测工作。3、观察指标角膜炎病变治愈程度(肉眼观察)于角膜接种细菌6h后开始，每天观察记录一般情况和积脓、红肿、角膜浑浊、溃疡等角膜炎症表现，并予以分级评分O分(正常)无积脓、无红肿、无角膜浑浊、无溃疡；l分(轻度)眼球角膜、无积脓、有红肿、无角膜浑浊、无溃疡；2分(中度)眼角膜有积脓、有红肿、无角膜浑浊、轻度溃疡；3分(重度)眼角膜积脓红肿、角膜浑浊、溃疡。于接种治疗后第6天处死动物，取一侧10只眼角膜作切片HE染色于显微镜观察角膜厚度、溃疡、炎细胞浸润、成纤维细胞增生等炎症表现评分。另一侧10只眼角膜作24h细菌培养分离检测、金黄色葡萄球菌，绿脓杆菌和大肠杆菌计数对比统计。并与下述病原体转阴率检测数据一起统计处理。试验结果家兔用绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌接种后分组照上述治疗后第5天借助眼科反光镜肉眼观察角膜炎症评分及治疗后第6天处死家兔，取一侧10眼角膜切片HE染色显微镜观察角膜炎症评分，两组20眼综合统计见表1。计算公式如下。治愈率(％)=(空白炎症分值一各组炎症分值)/空白炎症分值X100X表l妥布霉素眼用即型凝胶治疗兔眼角膜炎试验结果表<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，对家兔三种致病菌混合感染的疗效，妥布霉素眼用即型凝胶的三个剂量组的治愈率较高，均好于妥布霉素滴眼液。提示妥布霉素眼用即型凝胶与妥布霉素滴眼液相比具有更好的治疗效果。附图1:加替沙星眼用即型凝胶及加替沙星滴眼液体外释放曲线附图2:膦甲酸钠眼用即型凝胶及膦甲酸钠滴眼液体外释放曲线附图3:乳酸环丙沙星眼用即型凝胶及乳酸环丙沙星滴眼液体外释放曲线具体实施例方式以下通过具体的实施例进一步说明本发明，但以下实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。实施例一处方加替沙星15g结冷胶30g制法取注射用水4000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸60g、硼砂3g、尼泊金乙酯4g，搅拌至澄清，加热至60。C，过微孔滤膜(0.8um)，搅拌下加入加替沙星，搅匀，加注射用水至5000ml，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。实施例二处方膦甲酸钠15g结冷胶18g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水2700ml中，加热煮沸，冷却至80。C，加入膦甲酸钠，边搅拌边降温至60。C，再加入尼泊金乙酯1.5g，并加注射用水至3000ml，搅匀，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。实施例三处方乳酸环丙沙星15ml结冷胶30g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水4000ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入乳酸环丙沙星，边搅拌边降温至6(TC，加入尼泊金乙酯2.5g，搅匀，并加注射用水至5000ml，过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即得。实施例四-处方妥布霉素6g结冷胶10g卡波姆2g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水1600ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入卡波姆，充分溶解，加入妥布霉素，边搅拌边降温至6(TC，加入尼泊金乙酯0.8g，搅匀，并加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。实施例五处方色甘酸钠40g结冷胶12g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水1600ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入色甘酸钠，边搅拌边降温至60'C，加入尼泊金甲酯0.5g和尼泊金丙酯0.5g，搅匀，并加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22IXm)，无菌分装，即得。实施例六处方地塞米松磷酸钠lg结冷胶24g制法取注射用水3200ml,加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入聚山梨酯804g，搅拌均匀，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金乙酯2g，搅匀，加入地塞米松磷酸钠，加注射用水至4000ml,过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即得。实施例七处方硫酸新霉素10g结冷胶14g制法取注射用水1600ral，加入结冷胶、三氯叔丁醇，置沸水浴中，搅拌至澄清，放冷，加透明质酸钠0.6g，润胀12h，搅匀，加入硼酸、硼砂，搅拌下加入硫酸新霉素，滤过，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22wm)，放冷，无菌分装，即得。实施例八处方托吡卡胺2.5g结冷胶4g制法取注射用水900ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金甲酯0.4g和尼泊金丙酯0.4g及聚山梨酯801g，搅匀，搅拌下加入托吡卡胺，过微孔滤膜，加注射用水至1000ml，120。C高压灭菌20分钟，放冷，无菌分装，即得。实施例九处方阿昔洛韦5g结冷胶30g制法取注射用水4500ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂及丙二醇，加入尼泊金乙酯2g及聚山梨酯806g，搅匀，加入阿昔洛韦，混匀，过微孔滤膜，加注射用水至5000g，过微孔滤膜(0.22wm)，无菌分装，即得。实施例十处方醋酸可的松10g结冷胶10g制法取注射用水1600ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯扎溴铵lg及透明质酸钠10g，搅匀，加入醋酸可的松，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜，放冷，无菌分装，即得。实施例十一处方利巴韦林5g结冷胶30g制法取注射用水4000ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯氧乙醇2g，搅匀，加入利巴韦林，搅匀，加注射用水至4000ml，过微孔滤膜，无菌分装，即得。实施例十二-处方阿昔洛韦2g结冷胶8g甲基纤维素1.5g制法取注射用水1800ml，加入结冷胶、甲基纤维素，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯氧乙醇2g，搅匀，加入阿昔洛韦，搅匀，加注射用水至2000ml,过微孔滤膜，无菌分装，即得。实施例十二处方色甘酸钠20g结冷胶7g制法取注射用水900ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯氧乙醇0.8g，搅匀，加入色甘酸钠，搅匀，加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，无菌分装，即得。实施例十三处方盐酸可乐定5g结冷胶12g制法取注射用水1800ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入聚山梨酯801.5g，搅拌均匀，加入三乙醇胺及甘油，加入尼泊金乙酯lg，搅匀，加入盐酸可乐定，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即得。实施例十四处方诺氟沙星9g结冷胶18g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水2400ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入诺氟沙星，边搅拌边降温至6(TC，加入尼泊金甲酯0.8g和尼泊金丙酯0.8g，搅匀，并加注射用水至3000ml，过微孔滤膜(0.22ym)，无菌分装，即得。实施例十五处方膦甲酸钠15g结冷胶18g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水2700ml中，加热煮沸，冷却至80°C，加入膦甲酸钠，边搅拌边降温至60。C，再加入尼泊金乙酯1.5g，并加注射用水至3000ml，搅匀，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。实施例十六处方氯霉素5g结冷胶10g制法取注射用水1800ml，加入结冷胶、三氯叔丁醇，置沸水浴中，搅拌至澄清，放冷，加入硼酸、硼砂，搅拌使溶解，加入羟丙基倍他环糊精3g，混匀，搅拌下加入氯霉素，滤过，加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。实施例十七-处方妥布霉素6g地塞米松2g结冷胶12g制法取结冷胶及硼酸、硼砂加入注射用水1600ml中，加热煮沸，冷却至8(TC，加入妥布霉素和地塞米松，边搅拌边降温至6CTC，加入尼泊金乙酯lg，搅匀，并加注射用水至2000ml，过微孔滤膜(0.22um)，无菌分装，即得。实施例十八处方牛磺酸10g氨基己酸10g门冬氨酸1.55g马来酸氯苯那敏0.1g结冷胶6g制法取注射用水900ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸、硼砂，加入苯扎溴铵0.6g及透明质酸钠0.8g，搅匀，加入牛磺酸、氨基己酸、门冬氨酸、马来酸氯苯那敏，搅拌使溶解，加注射用水至1000ml，过微孔滤膜，无菌分装，即得。实施例十九处方盐酸小檗碱3g硫酸锌9g结冷胶18g制法取注射用水2700ml，加入结冷胶，搅拌均匀，置沸水浴中，搅拌至澄清，加入硼酸60g，加入尼泊金乙酯0.9g，搅匀，加入盐酸小檗碱及硫酸锌，搅拌使溶解，加注射用水至3000tnl，过微孔滤膜，无菌分装，即得。权利要求1、一种眼用即型凝胶，是由药物有效成分、凝胶基料和眼用制剂常规辅料制成，其特征在于凝胶基料的主要成分为结冷胶。2、根据权利要求l所述的眼用即型凝胶，其特征在于以100份成品重量计，含结冷胶0.40.7份。3、根据权利要求2所述的眼用即型凝胶，其特征在于以IOO份成品重量计，含结冷胶0.6份。4、根据权利要求l、2或3所述的眼用即型凝胶，其特征在于药物的有效成分主要来自于以下至少一种原料药加替沙星、盐酸哌仑西平、消旋山莨菪碱、硝酸毛果芸香碱、异丙基肾上腺素、布那唑嗪、马来酸塞马洛尔、左沙托垸、拉坦前列素、曲沃前列素、比马前列素、噻吗心胺、酒石酸溴莫尼定、盐酸倍他洛尔、盐酸卡替洛尔、红霉素、氯霉素、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、盐酸莫西沙星、盐酸左氧氟沙星、右旋糖酐70、新鱼腥草素钠、硫酸阿托品、利巴韦林、酞丁安、硫普罗宁、环孢素、更昔洛韦、维生素A棕榈酸酯、阿奇霉素、克拉霉素、消旋山莨菪碱、富马酸酮替芬、硫酸奈替米星、吲哚美辛、法可林、吡诺克辛钠、谷胱甘肽、维生素B12、维生素B6、牛磺酸、苄达赖氨酸、曲尼司特、美替洛尔、盐酸强力霉素、曲克芦丁、地塞米松磷酸钠、硫酸新霉素、氟米龙、尿囊素、硫酸软骨素、托吡卡胺、溴莫尼定、色甘酸钠、盐酸可乐定、盐酸丁卡因、醋酸泼尼松龙、氟比洛芬钠、富马酸酮替芬、诺氟沙星、依帕司他、氨磺洛尔、伏立康唑、伊曲康唑、氨碘肽、异帕米星、普拉洛芬、布林佐胺、磺胺醋酰钠、盐酸金霉素、三氟胸腺嘧啶核苷、色苷酸钠、盐酸左旋布诺洛尔、硫酸西索米星、甲苯磺酸妥舒沙星、倍他米松磷酸钠、氨来占诺、水杨酸毒扁豆碱、磺胺嘧啶、盐酸四环素、盐酸萘甲唑林、马来酸氯苯那敏、妥布霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、盐酸羟甲唑啉、酮咯酸氨丁三醇、那他霉素、硫酸小诺霉素、环孢霉素A、门冬氨酸阿奇霉素、溴甲托品、阿米卡星、氟康唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、双氯芬酸钠、阿昔洛韦、葛根素、硫酸锌、葡萄糖酸锌、鱼腥草素钠、葛根素、绿原酸、盐酸小檗碱、冰片、薄荷脑。5、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶，其特征在于凝胶基料中还可以含有卡波姆、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠中的一种或多种。6、根据权利要求4所述的眼用即型凝胶，其特征在于在100份成品中还可以加入01份的聚山梨酯80或01份的羟丙基倍他环糊精或01份的透明质酸钠来改善制剂的状态。7、根据权利要求6所述的眼用即型凝胶，其特征在于所用的眼用制剂常规辅料含有等渗调节剂、PH调节剂、抑菌剂及水。8、根据权利要求7所述的眼用即型凝胶，其特征在于等渗调节剂为葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇中的至少一种，pH调节剂为盐酸、枸橼酸、冰醋酸、三乙醇胺、硼酸、硼砂中的至少一种，抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金甲、乙、丙酯中的至少一种。9、根据权利要求8所述的眼用即型凝胶，其特征在于pH调节剂的加入量至制剂的pH值为58时即可，等渗调节剂的加入量至制剂的渗透压为等渗或接近等渗即可，抑菌剂的加入量则需达到抑菌标准。10、制备权利要求1至9中任一所述眼用即型凝胶的方法，其特征在于将注射用水中加入凝胶基料，混匀，再加入等渗调节剂、pH调节剂、抑菌剂等，混匀，加入以适当溶剂溶解的药物，滤过，加注射用水至总量，滤过，无菌分装，即得。全文摘要本发明公开了一种药物眼用即型凝胶制剂，属制药领域。该制剂的有效成分来自子药物原料药，其凝胶基料中主要含有结冷胶，占成品重量的0.4％至0.7％。该技术方案克服了目前眼用制剂的生物利用度低、使用不方便和滞留时间短等缺陷，取得了减小用药量、延长眼内滞留时间、使用方便、用量准确等效果。文档编号A61K31/4402GK101564374SQ20081010521公开日2009年10月28日申请日期2008年4月25日优先权日2008年4月25日发明者朴美善,王广录申请人:北京和润创新医药科技发展有限公司