专利名称：：阿昔洛韦缓释片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种以阿昔洛韦缓释片及其制备方法，属于医药领域。
背景技术：
：阿昔洛韦，又名无环鸟苷(Acyclovir,简称ACV)，为核苷类抗病毒药，化学名为9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤。1981年Wellcome公司首先在英国上市了本品，商品名Zovirax。1982年FDA批准在美国上市本品。目前阿昔洛韦已是世界范围内畅销的主要药物之一。阿昔洛韦是无环脱氧鸟嘌呤核苷的同型物，后者是DNA的一个组成部分，阿昔洛韦与其结构相似，仅以一无环的侧链代替了环状的糖结构。20世纪80年代以来，对许多病毒的结构、感染机制、自制过程以及病毒基因有了深入的了解，发现病毒生物合成的某些环节不同于宿主细胞。例如病毒的mRNA与动物细胞的mRNA不同，某些病毒在从DNA链上转录mRNA时，需要一种依赖DNA的RNA聚合酶，这种酶是病毒特异的，细胞代谢中没有也不需要这种酶。这些差别使病毒化疗研究的靶标已科学地建立起来，为病毒的化学治疗提供了依据。抗病毒药物的研究已进入合理设计新药的阶段，实践中也取得了进展。特别是碘苷问世以来，更极大地鼓舞人们，激发了人们研制抗病毒药物的兴趣。阿昔洛韦是第二代广谱抗病毒药物，是世界上第一个上市的特异性抗疱疹类病毒的开环核苷类药物，已成为世界范围内畅销的主要药物之一。
发明内容本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的阿昔洛韦缓释片，具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。本发明所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于是由阿昔洛韦、缓释材料、致孔剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。本发明所述的阿昔洛韦缓释片，阿昔洛韦有效剂量为100mg2000mg，优选为100mg400mg。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于所述致孔剂可选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、蔗糖、乳糖中的一种或一种以上。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于所述稀释剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯垸酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于，所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，以盐酸溶液(9—1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，在1小时、2小时、5小时分别取溶液3ml滤过，并即时在操作容器中补充同体积的盐酸溶剂。分别精密量取续滤液适量，加入磷酸盐酸缓冲液(PH6.8)2ml，以水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IVA)，在252nm波长处分别测定吸收度；按C8HuN503的吸收系数(E1%lcm^622计算出每片不同时间的释放量。本品每片在1小时、2小时与5小时的释放量应分别相应为标示量的15%35%，35%55%和80%以上。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于，所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录5XC)第二法装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、pH5.8磷酸盐缓冲液、蒸馏水为溶剂，分别在0.5、1、2、3、4、5、6小时测定其释放量，所述的缓释片在不同释放介质中的释放趋势趋于一致。所述的阿昔洛韦缓释片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为阿昔洛韦2070%缓释材料040%致孔剂070%稀释剂050%润滑剂05%粘合剂所述的阿昔洛韦缓释片的制备方法，其包含如下步骤G)颗粒制备a、将处方中各组分分别过IOO目筛，备用。b、将致孔剂和稀释剂混合均匀后与缓释材料以等量递增法充分混匀，再与阿昔洛韦混合均匀；以粘合剂制备软材，过20目筛制湿颗粒，6(TC鼓风干燥，18目筛整粒，加入润滑剂混匀，备用。(2)压片将步骤(1)所得的颗粒用12mm冲头压片，即得。有益效果将阿昔洛韦制成缓释片具有以下有益效果1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，接近零级速度过程，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的"峰谷"现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达80%以上，而常规药物的利用率仅为4060%;3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在胃肠道中崩解溶出，6对胃肠道刺激大，制成缓释制剂可减少副作用；4、使药物恒速释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应，特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。具体实施例实施例1处方阿昔洛韦加0g羟丙甲基纤维素K1518g羟丙甲基纤维素K4MK45g微晶纤维素140g乳糖50g硬脂酸镁4g10%聚维酮K30乙醇溶液适量共制成1000片制剂工艺(1)颗粒制备a、将处方中各组分分别过100目筛，备用。b、将微晶纤维素、乳糖混合均匀后与羟丙甲基纤维素K！5、羟丙甲基纤维素K4以等量递增法充分混匀，再与阿昔洛韦混合均匀；以10%聚维酮K3Q50%乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛制湿颗粒，6(TC鼓风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，备用。(2)压片将步骤(1)所得的颗粒用12鹏冲头压片，即得。实施例2处方阿昔洛韦200g羟丙甲基纤维素K4MK45g微晶纤维素140g乳糖50g硬脂酸镁4g10%聚维酮K30乙醇溶液适量共制成1000片制剂工艺(1)颗粒制备a、将处方中各组分分别过IOO目筛，备用。b、将微晶纤维素、乳糖混合均匀后与羟丙甲基纤维素K^、羟丙甲基纤维素K4以等量递增法充分混匀，再与阿昔洛韦混合均匀；以10%聚维酮K3050%乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛制湿颗粒，6(TC鼓风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，备用。(2)压片将步骤(1)所得的颗粒用12mm冲头压片，即得。实施例3处方阿昔洛韦羟丙甲基纤维素K15羟丙甲基纤维素K4MK4微晶纤维素乳糖硬脂酸镁10%聚维酮K30乙醇溶液共制成制剂工艺(1)颗粒制备200g17g5g140g50g4g适量翻片a、将处方中各组分分别过100目筛，备用。b、将微晶纤维素、乳糖混合均匀后与羟丙甲基纤维素K,s、羟丙甲基纤维素K4以等量递增法充分混匀，再与阿昔洛韦混合均匀；以10%聚维酮〖3()50%乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛制湿颗粒，60'C鼓风干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，备用。(2)压片将步骤(1)所得的颗粒用12mm冲头压片，即得。为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，测定了本发明制备的阿昔洛韦缓释片的体外释放度。以盐酸溶液(9—1000)卯Oml为溶剂，转速为每分钟100转，在1小时、2小时、5小时分别取溶液3ml滤过，并即时在操作容器中补充同体积的盐酸溶剂。分别精密量取续滤液适量，加入磷酸盐酸缓冲液(PH6.8)2ml，以水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IVA),在252nm波长处分别测定吸收度；按C8HuN503的吸收系数(E"、em)为622计算出每片不同时间的释放量。分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明缓释片在1小时、2小时、5小时的释放量。二个实施例制备的阿昔洛韦缓释片，释放特征为<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>三个实施例释放曲线图见图1。为了进一步考察本发明制备的缓释片在不同介质中的释放度，采用实施例l制备的缓释片，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，分别在不同释放介质中进行释放测定。采用3中不同的释放介质0.1mol/L盐酸溶液、pH5.8磷酸盐缓冲液、蒸馏水，分别在0.5、1、2、3、4、5、6小时测定其释放量。实施例1制备的缓释片在3中不同介质的释放曲线见图2。试验结果表明，本发明制备的阿昔洛韦缓释片在不同释放介质中的释放趋势趋于一致。在0.1mol/LHC1溶液中的释放度t/h123456平均释放度％0.510.479.819.988.6511.809.6410.06±1.04126.4424.6125.9425.6126.1026.6025.88±0.72243.0640.9043.7342.4040.5741.卯42.09±1.22359.1956.8660.0260.3559.5258.0359.00±1.32475.1574.1572.6675.1574.4972.9974.10±1.07585.1384.8085.7982.8085.2986.6285.07±1.28693.6192.6195.6096.6093.7791.7894.00±1.81在pH5.8磷酸盐缓冲液中的释放度t/h123456平均释放度％0.54.316.478.467.977.306.976.91±1.46113.7715.4315.9314.4412.9412.1214.11±1.46222.5724.7326.7225.7227.5526.5525.64±1.7839.0041.3240.4941.9940.9941.8240.94±1.09452.4451.6148.9651.6149.9547.9650.42±1.7559.9160.4158.9262.2358.2557.9259.61±1.60670.5368.2167.3869.2166.0569.8768.54±1.66在蒸馏水中的释放度t/h12346平均释放度％0.510.4613.9412.7813.4411.9511.4512.34±1.30121.9118.4223,4018.7518.7521.2420.41±2.06235.0234.6933.6934.1934.3536.6834.77±1.04351.6152.2847.9650.9549.1249.9550.31±1.61464.3964.8962.2361.2463.7366.5563.84±1.卯73.3572.3677.5075.8476.5175.5175.18±1.95684.1481.1582.4879.1681.8282.1581.82±1.6图l是三个实施例释放曲线图2是实施例1制备的缓释片在3中不同介质的释放曲线图。10权利要求1、一种阿昔洛韦缓释片，其特征在于是由阿昔洛韦、缓释材料、致孔剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。2、权利要求1所述的缓释片，阿昔洛韦有效剂量为100mg2000mg，优选为勤mg400mg。3、权利要求l-2中任一项所述的缓释片，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、羟甲基纤维素中的一种或一种以上。所述致孔剂可选用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、蔗糖、乳糖中的一种或一种以上。所述稀释剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、乙醇中的一种或一种以上。所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。4、上述权利要求1-3中所述的缓释片，其特征在于按重量百分比计算，其组成为阿昔洛韦2070%缓释材料040%致孔剂070%稀释剂050%润滑剂05%粘合剂适量。5、上述权利要求1-4中所述的缓释片，其特征在于按重量计算，其组成为阿昔洛韦200g羟丙甲基纤维素Kw18g羟丙甲基纤维素K45g微晶纤维素140g乳糖50g硬脂酸镁4g10%聚维酮1(3。50%乙醇溶液适量共制成1000片6、权利要求1-5中任一项所述的缓释片的制备方法，其包含如下步骤(1)颗粒制备a、将处方中各组分分别过100目筛，备用。b、将致孔剂和稀释剂混合均匀后与缓释材料以等量递增法充分混匀，再与阿昔洛韦混合均匀；以粘合剂制备软材，过20目筛制湿颗粒，6(TC鼓风干燥，18目筛整粒，加入润滑剂混匀，备用。(2)压片将步骤(1)所得的颗粒用12mm冲头压片，即得。7、权利要求1-6中任一项所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，以盐酸溶液(9—1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，在1小时、2小时、5小时分别取溶液3ml滤过，并即时在操作容器中补充同体积的盐酸溶剂。分别精密量取续滤液适量，加入磷酸盐酸缓冲液(PH6.8)2ml，以水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IVA),在252nm波长处分别测定吸收度；按C8HuN503的吸收系数(E^,cm)为622计算出每片不同时间的释放量。本品每片在l小时、2小时与5小时的释放量应分别相应为标示量的15%35%，35%55%和80%以上。8、权利要求l-6中任一项所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，分别以0.1mol/L盐酸溶液、pH5.8磷酸盐缓冲液、蒸馏水为溶剂，分别在0.5、1、2、3、4、5、6小时测定其释放量，所述的缓释片在不同释放介质中的释放趋势趋于一致。全文摘要本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的阿昔洛韦缓释片，其特征在于是由有效治疗量的阿昔洛韦、缓释材料、致孔剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。本发明的阿昔洛韦缓释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。文档编号A61K9/22GK101647786SQ200810118379公开日2010年2月17日申请日期2008年8月15日优先权日2008年8月15日发明者李育巧,鹏林,郑顺利申请人:北京科信必成医药科技发展有限公司