剂型和施药方法

专利名称：：剂型和施药方法
技术领域：
：本发明涉及用于产生治疗效果的新剂型和新施药方法。更具体地说，本发明涉及以持续递增速度施药的剂型以形成特定的疗法，并涉及通过在预定时间以持续递增速度施药而产生治疗效果的方法以形成特定的疗法。本发明还涉及一种剂型和一种方法，是通过先施给初始剂量的药物接着施给随时间延长持续递增剂量的药物而达到疗效的。
背景技术：
：长期以来，每个社会的药剂和医疗中应用对疼痛、情绪、思维、感觉、行为和心理人格产生作用的药物。这些药物指阿片样物质、巴比土酸盐类、安眠药、中枢神经系统兴奋剂、中枢神经系统抑制剂、精神兴奋药、醇类、大麻脂类和儿茶酚胺。在目前的医疗中，这些药物中有一类已成为治疗注意涣散症的标准发明物，即是中枢神经系统兴奋剂。虽然本发明更详细地给出中枢神经系统药物，但应明白本发明具有普适性，它包括应用本发明的剂型和方法广泛施用的药物。父母们、老师们、医师们、心理学家们、社会工作者和临床医师看出了中枢神经系统药物的显著益处，这已导致中枢神经系统药疗法治疗注意涣散症的普遍可接受的应用。在1994年，即收集数据的最近时间，发现学龄女性人口的约2%和学龄男性人口的约6%(总计约二百万患者)接受药疗法以治疗注意渙散症。在本发明出现前，施药(例如中枢神经系统作用药物)的剂型和方法是应用标准药物剂型。例如，施用药物(如中枢神经系统药物哌醋甲酯)的一种现有技术剂型和方法是应用即时释放的含该药物的片剂。该即时释放剂型通过即刻放出药物而送递药物，这就产生以波峰和波谷为特征的不稳定的血液水平。至于含哌醋甲酯的即时释放剂型(其特征在于迅速的开始和短半寿期)要产生预想的疗效，每天需要多次剂量，这样导致行为和注意力的波动，因为药疗法失去其疗效。该剂型不能长时间提供所需的疗效。另一种用于投药的现有技术剂型是緩释剂型。从现有技术緩释剂型投放的药开始时可能渐增，但在整个给药间隔不会增加，实际上它可能随时间延长而减少。也就是说，这些緩释剂型以随时间未增加的分布投放药物，因为在整个长时间给药过程中它们不提M小时连续增大的释放速度。此外，该剂型不可能提供所需的治疗期和合适的血液图式。至于从緩释非递增剂型投药的对中枢神经系统起作用的药物(如哌醋甲酯)，患者常形成对药物的急性耐受性，这由缩短的持续时间和可接受的疗法所需的疗效强度的降低而证实。先前的緩释送递还缺乏补偿其中固有缺点的手段。上述说明启示，急需克服了现有技术已知的缺点的新剂型和新施药方法。对剂型和对方法的这一期待已久的需要要求(l)以持续增大的速度施药同时减少每天投药的次数；(2)以持续补偿的剂量施药的剂型和方法以基本上补偿对药物的急性耐受性，于是保持预选的临床响应；(3)以治疗注意涣散症临床需要的持续增大分布形式施药的剂型，以及(4)开始施药并在整个学校日呈持续增大的分布形式施药的剂型和方法。因此，鉴于如上说明，本发明的即时目的是提供克服了现有技术中已知缺点的剂型。
发明内容本发明的另一目的是提供一种新颖独特的剂型，它对患者以随时间呈控制的递增剂量投药。本发明的又一目的是提供一种剂型，它给获得了对药物的耐受性的患者施一次剂量的药物以保持疗效，即通过以随时间呈控制的递增剂量投药以保持疗效，同时基本上避免形成急性耐受性。本发明的又一目的是提供一种剂型，它投递一次剂量的药物基本避免或减少了因施药而导致急性耐受性的患者所获得的耐受性的形成，通过该剂型以随时间呈持续递增的剂量施药。本发明的又一目的是提供一种用于给中枢神经系统施药的剂型，它克服了现有技术中的已知缺点。本发明的又一目的是提供对剂型的改善措施，其中该改善措施包括用于治疗注意涣散症以持续恒定递增分布形式施药的剂型。本发明的又一目的是提供呈固体剂型的药物组合物，它包括与药物上可接受的栽体*的lmg~500mg药物，该药物呈緩释和递增剂量形式释放用于治疗心理人格障碍。本发明的又一目的是提供一种剂型，用于在学校日的4~8.5小时中增大中枢神经系统作用药物的每小时施用量。本发明的又一目的是提供一种剂型，用于以持续增大的速度并且在每天最小的剂量下施用对中枢神经系统有疗效的药物。本发明的又一目的是提供一种剂型，用于以补偿获得的药物相关耐受性的药物送递型式施用中枢神经系统作用药物。本发明的又一目的是提供一种施用治疗注意涣散症的药物的剂型，它包括给被诊断患有该症的人以在16小时内持续递增的100ng375mg的剂量口^L该药而治疗人的该病症。本发明的又一目的是提供一种新颖而独特的方法以保持药物在获得了对该药耐受性的患者中的疗效，其中该方法包括给患者施用这种剂型，它以随时间延长呈控制的递增剂量的形式送递药物以保持疗效，同时基本上避免在患者中形成急性耐受性。本发明的又一目的是提供一种方法，用于基本上避免或减小患者中获得的耐受性的形成，所述患者已施用在患者中形成急性耐受性的药物，其中该方法包括以随时间持续递增的剂量施药以产生预想的效果。本发明的又一目的是提供对施药方法的改善措施，其中的改善措施包括以随时间延长呈持续恒定递增的分布形式施药以治疗注意涣散症。本发明的又一目的是提供一种施药方法，它在4~8.5小时的整个学校日期间以每小时连续递增释放速度施用中枢神经系统作用药物。本发明的又一目的是提供一种新方法来补偿与能在患者中产生耐受性的药物相关的急性耐受性发展，即通过以持续递增的剂量经口施药以大为减少不需要的急性耐受性的效果。本发明的又一目的是提供一项在施用具有中枢神经系统刺激疗效的药物的方法方面的改善，其中该改善包括以随时间延长呈持续递增的形式施药以治疗注意涣散症，另外还提供与药物相关的获得性耐受性的治疗补偿。本发明的又一目的是提供治疗注意涣散症的方法，它包括给被诊断患有该症的人以在16小时内呈持续递增的100ng~500mg的剂量口服中枢神经系统药物以治疗人患者中的该症，并且以每天最少的剂量数。本发明的又一目的是通过一种方法施用中枢神经系统作用药物以治疗注意涣散症(ADD)和注意涣散多动症(ADHD)，在该方法中药物初始时增大并且在整个给药间隔连续增大。以下对本发明详细的公开和后附的权利要求书将使本发明的这些目的和其它目的、特征和优点变得更明显。在图1中，实线描绘了从即时释放剂型施用的中枢神经系统兴奋剂的血浆浓度，虚线表示从持续非增剂型释放的中枢神经系统兴奋剂的血浆浓度。在图2中，包括波峰和波谷的实线描绘了即时释放剂型，虛线示出的则是緩释递增剂型。图3、4和5中，描绘了中枢神经系统药物的释放结果，其中空心圆表示安慰剂，黑圆表示即时释放型，黑方形表示持续非增释放分布，空心方形则表示持续递增释放速度分布。在图6中，实线描绘了持续递增释放血浆浓度，包括波峰和波谷的虚线则描绘了即时释放血浆浓度。在图7中，实心圆表示安慰剂，空心圓表示持续递增分布，实心方形绘出相同中枢神经系统药物一天三次的施药方案。图8描绘了黑圆表示一天三次的安慰剂，黑方形表示即时释放，空心圆表示关于相同药物基本上无耐受性的持续递增释放。图9~11描绘了通过按如下三种方式施药而得的血浆哌醋甲酯浓度一天三次施药，以递增剂量施药，以及通过控制送递分布的剂型。图12~16描绘了通过用一种剂型施药而得的血浆哌醋曱酯浓度，该剂型包括药物初始剂量的外敷层，接着是药物随时间递增剂量的内层。按本发明的实施，现已发现可提供按新方案施药的一种剂型和一种方法，大为减轻或完全补偿了患者的耐受性。Brill在"医学中的药理学"(PharmacologyinMedicine)p.227(1965)McGraw-Hill中定义的'耐受性，表示施药后效果的降低。当在一次剂量后或者在很短时间内数次剂量后形成耐受性时，被称为急性耐受性。当施药后更长时间显示明显程度的耐受性时，被称为慢性耐受性。医疗文献，如Goodman和Gilman的"治疗学的药理基础"(ThePharmacologicalBasesofTherapeutics)，第8版，p.72(1990)PergamonPress中，报道了从很多药物的效果可获得耐受性，该文献基于获得耐受性的时间将耐受性分成急性或慢性。也就是说，急性耐受性是在一次剂量或一天的给药期内形成的，而慢性耐受性则是由于长期施药(一般为数周、数月和数年)而获得的。医学文献中提出的耐受性最常指慢性耐受性，如见于长时间施用更大剂量，通常是由于身体尺寸的增大、生物转化中涉及的肝酶等引起的。本发明包括提供递增剂量的药物剂型。一个典型剂型包括含许多微小的丸的水凝g质。该水凝g质包括选自下组物质的亲水性聚合物多糖、琼脂、琼脂糖、天然树胶、碱性藻酸盐(如藻酸钠)、角叉菜聚糖、岩藻多糖、红藻胶、昆布多糖、沙菜属、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、西黄蓍胶、刺槐豆胶、果胶、支链淀粉、明胶和亲水胶体。该水凝脱基质包括很多4~50个微小的丸，每个微小的丸包括从100ng增大剂量至例如0.5mg、lmg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、1.8mg等的递增剂量群。该微小的丸包括0.Omm~lOmm厚的释放速度控制壁以保证定时递增药物释放量。成壁物质的代表包括选自下组物质的甘油三酯三硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它的成壁物质包括聚(乙酸邻苯二甲酸乙烯酯)、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和多孔性乙烯基烯烃。制备微小的丸的方法公开于美国专利Nos.4,434,153;4,721,613;4,853,229;2，996，431;3，139，383和4，752，470中。用于送递增长剂量的药物的本发明的剂型包括药物释放珠。该药物释放珠的特征在于这样的溶出曲线，即其中该珠的0~20%经历溶出并在0~2小时内释放药物，20~40%经历溶出并在2~4小时内释放药物，4060%显示溶出作用并在4~6小时内释放药物，60~80%是在6~8小时内，80~100%是在8~10小时内。该药物释放珠包括中心组合物或核心，它包括药物和药物上可接受的組合物配料(包括润滑剂、抗氧化剂和緩冲剂)。该珠包括递增剂量的药物，例如lmg、2mg、5mg和10mg，增高到40mg。这些珠被涂上释放速度控制聚合物，可应用上面公开的溶出分布选择该聚合物。下列文献公开了这种珠的制备Liu，国际制药杂志(Inter.J.ofPharm.)，Vol.112,pp.105—116(1994);Liu和Yu，国际制药杂志，Vol.112,pp.117—124(1994);Remington,制药科学(Pharm.Sci.)，第14版，pp.1626—1628(1970);Fincher，制药科学杂志(J.Pharm.Sci.)，Vol.57，ppl825—1835(1968);以及美国专利No.4,083,949。本发明提供的一种剂型包括从lmg到lOOmg的药物浓度梯度，从前者的低剂量到后者的高剂量涂在聚合物基质上。该聚合物可以是可蚀性或不可蚀性聚合物。涂敷的基质绕其自身从剂型中央的后者高剂量包巻至该基质暴露外端的前者低剂量。该涂敷的基质从高剂量到低剂量包巻以保证在基质松开或蚀解时从低剂量到高剂量释放药物。例如，将lmg~25mg哌醋甲酯涂在可蚀性聚合物(例如多肽、胶原、明胶、或聚乙烯醇)上，再将该基质同轴地包巻，从高剂量向内滚巻以顺应中心位置，然后向外巻向低剂量而形成外层位置，在应用中，该剂型被蚀解而救坎随时间释放的递增剂量哌醋甲酯。本发明提供的另一种剂型包括很多层，其中各层的特征是药物的递增剂量。"很多层"这个词表示迭合接触的2~6层。将这许多层连续放置，即按顺序一层接一层，第一层外露，第六层与第五层接触，第六层的外露表面涂敷药物不透性聚合物。第六层被涂敷药物不透性聚合物以保证从第一层到第六层释放药物。第一层包括1~5mg药物，且各相继层包括另加的1~5mg药物。该可生物降解的聚合物经历化学分解而形成可溶性单体或可溶性聚合物单元。聚合物的生物降解通常包括化学催化的或酶促催化的水解。代表性的可生物降解聚合物适合每一层中药物负荷比第一层和邻接层增加5%到50wt%，其中第一层含100ng。典型的可生物降解聚合物包括选自下组物质的一种可生物降解聚酰胺、聚氨基酸、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚酐、可生物降解聚(脱氢吡喃)和聚(二英酮)(polydioxinones)。这些聚合物是本领域已知的，见下列文献Rosoff，"药物的控制释放"(ControlledReleaseofDrugs)，第2章，pp.53—95(1989);以及美国专利Nos.3，811，444;3，962，414;4,066,747;4,070,347;4，079，038和4，093，709。本发明进一步应用了包括聚合物的一种剂型，它通过扩散、流通孔、或通过聚合物基质的破裂而释放药物。该药物送递聚合物体系包括一个浓度梯度，其中该梯度是从开始或初始浓度到最后或更高浓度的浓度递增，即100ng~250mg的浓度递增。该剂型包括开始剂量的外露表面和最后剂量的i^巨离非外露表面。该非外露表面被涂敷了药物上可接受的物质，该物质不让药物透过。该剂型结构保证了递送药物的通量增加，从开始递增到最后送递的剂量。该剂型基质可通过聚合物技术中已知方法制备。在一种制备法中，独立地制备3~5个或更多个浇铸组合物，其中每个浇铸组合物包括一个递增的药物剂量，每个组合物从低剂量到高剂量层叠。这样提供一系列层，它们一起构成具有浓度梯度的单元聚合物基质。在另一种制备法中，先浇铸较高的剂量，接着与递降剂量的层迭合而提供具有药物浓度梯度的聚合物基质。提供这种剂型的一个实例包括将药物上可接受的载体(如聚乙二醇)与已知剂量的药物(如中枢神经系统兴奋剂)在升高的温度(如37t;)下掺和，再将它加到含交联剂(如辛酸亚锡)的硅橡胶药物级弹性体中，接着在模中浇铸。对于后续的每层都重复该步骤。将该体系放置1小时以提供该剂型。制备该剂型的代表性聚合物包括一种选自下组的物质烯烃聚合物和乙烯基聚合物，缩聚物，糖类聚合物和硅聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸异丁酯、聚藻酸酯、聚酰胺和聚珪氧烷。这些聚合物和制备方法是已知的，见下列文献Coleman等，聚合物(Polymers)Vol.31,pp.1187—1230(1990);Roerdink等，药物栽体体系(DrugCarrierSystems)，Vol.9，pp，57—109(1989);Leong等，药物送递i^评论(Adv.DrugDeliveryRev.)，Vol.1，pp.199—233(1987);Roff等编辑，"常见聚合物手册"(HandbookofCommonPolymers)，(1971)CRCPress出版;以及美国专利No,3，992，518。此外，按本发明的实施，本发明的方法应用所述公开的剂型给可能获得急性或慢性耐受性的患者施药以降低和/或避免所述耐受性，现已表明该方法可用于治疗可能获得急性耐受性的患者。还有，按本发明的实施，在一个实施方案中，同样已发现可提供一种方法，应用该方法给人经口施药以治疗注意涣散症，即作为时间的函数施药而达到随时间所需的药物浓度。药物浓度与药物剂量(以mg/h表示)有关，该剂量是每单位时间(以小时计)送递的供吸收入体循环的剂量。本发明的方法独特地提供了这种方法，即在获得的急性耐受性期间当疗效下降时，通过连续调节药物送递速度而保持所需的药物效果。药物应在整个给药间隔提供疗效，这是一般性的医疗惯例。然而，当形成或获得了对药物的耐受性时，保证治疗响应的现有技术方法是以即时剂量排放方式增大施用的剂量，而就这种给药方式来说，很可能会产生相关的副作用，可能产生对所有效果各不相同的耐受性，而且治疗指数可能下降。现有技术用于减少耐受性发生的另一方法是次数更少地施用药物剂量于是避免了获得耐受性，但应用该方法在规定的时间缺少治疗。在医学中，普遍^人为中枢神经系统作用药物适用于治疗注意涣散症。适合该疗法的药物是轻度中枢神经系统兴奋剂，包括儿茶酚胺类和能模仿它们的作用的药物。适用于该疗法的药物包括一种选自下组的物质苯丙胺、右旋苯丙胺、去氧麻黄碱、哌醋甲酯、外消旋哌醋甲酯、苏型哌醋甲酯、苯基异丙胺、利螺环酮和匹莫林。该药物还包括它们的药物上可接受的盐，例如一种选自下组的盐盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、双羟萘酸盐和马来酸盐。接受这些药物的患者通常获得对该药物效果的耐受性。例如，接受每天两次5mg剂量的哌醋甲酯的患者获得了耐受性，所以必须施用更大的剂量，因为需要单次大剂量以克服耐受性形成，这就会引起不希望有的副作用。在某些患者中，尽管维持哌醋甲酯在非增大的恒定浓度，但对哌醋甲酯的治疗响应在4~5小时内降低了。也就是说，获得了对哌酯甲酯和一般地对精神兴奋剂的行为效果和心理效果的耐受性。本发明还发现，分配非补偿的但是恒定浓度的药物的持续释放制品不会是临床上有效的，因为设计成产生恒定血浆的例如哌醋甲酯浓度的持续释放剂型尤其缺乏抗获得性耐受性的效果。本发明在其目的中提供了一种剂型和治疗注意涣散症的方法，所述注意涣散症包括注意涣散/多动症，结合型，主要是不注意型，主要是活动过度的冲动型，这些也被称为轻微脑功能障碍，儿童多动综合征，行为综合征，轻微大脑功能障碍和未成年者大脑功能障碍，如公开于"趁神障碍i貪断和统计手册"(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders)第3版,pp.49~56(1987)中，由theAmericanPsychiatricAssociation,Washington,D.C.出版，通过提供剂型和治疗方法，即通过提供连续的药物补偿基本上消除急性耐受性而大致消除了现有技术的不希望有的结果，于是使疗效稳定。药物的药理效果与它的受体位点浓度有关。于是，如果将药物的效果看作送递时间(t)的函数(f)，某些药物的稳定动力学可能是迅速的，而对其它药物来说，随着响应的减小效果不稳定，将它表示为形成了对药物的耐受性。后一种情况适合中枢神经系统作用药物(如哌醋甲酯)。本发明通过提供其操作的最适药物送递分布补偿获得的急性耐受性。对某些药物来说，耐受性的起始^f艮快，例如哌醋甲酯在被施用后数小时内就形成耐受性。本发明为此提供的一个处理方案是给出这种药物送递型式，即开始时送递一定剂量的药物以达到即时治疗，接着是随时间持续增大的释放剂量以保持该效果。药物哌醋甲酯可呈緩释剂型Ritalin—SR商购，施用该商品化形式的哌醋甲酯可导致急性耐受性。当获得急性耐受性时，在可能重复施用该剂型前需要数小时的无药物清除期。然而，本发明通过提供一种送递速度(以mg/小时表示)方法补偿药物(如哌醋甲酯)的疗效损失，该方法通过把药物在时间(t)的临床效果(E)看作如下方程1所示的药物浓度(C)的函数而连续补偿急性耐受性的形成效果-f(t，C)方程l此外，送递药物的速度(A)(以mg/小时表示)直接与浓度乘以药物的消除率成比例。随着效果随时间而变化且该函数性得以表达，于是按本发明，(A)可被控制以保证将疗效维持在临床价值。如果临床发现药物的效果随时间而下降，则该下降可能是线性，如方程2所示效果(t)-效果(ini)—k效果Xt方禾呈2其中，效果(ui)是在施药开始时最初观察到的临床效果，效果(u是在时间(t)小时观察到的效果，k絲是这样获得的比例常数，即通过测定时间(tl)小时的临床效果(El)和时间(t2)小时的(E2)同时保持恒定的血浆浓度，接着将(El)减(E2)后除以(tl)减(t2)。为了保持恒定的效果，必须用方程3的相同函数性调节(A):Au)-A(uu+k效果xt方^3其中A(lni)是治疗开始时最初药物投入量(以mg/小时表示)，Aw是在时间(t)小时的药物^量，ka是前面提出的比例常数。如果发现疗效随时间呈指数关系下降，用方程4表示这种关系效果")-效果w)xexp(一k效"t)方程4其中效果(ini)和效果w如前述定义，k效果是速率常数(h-1)，即小时数的倒数单位，可这样获得通过测定时间(tl)小时的临床效果(El)和时间(t2)小时的(E2)同时保持恒定的血浆浓度，接着将(El)的自然对数减(E2)的自然对数后除以(tl)减(t2)。为了保持恒定的效果，必须按方程5调节(A)A(t)=A(ini)xexp(k效果")方程5其中A(ini)和A(t)如前述定义。k效果是上面给出的速率常数(h—1)。这些方程由HolfordN.H.G和Sheiner，L.E.提出于药物治疗(Pha簡c.Ther.)Vol.16,pp.143—166(1982)中。本文定义的"效果"指药物表现的药理效果，如通过临床主观观察确定的效果(例如SKAMP和CLAM)，或者如通it^观活性监测确定的效果(例如数学测验和学校成缋)。CLAM测验是由Conners，Lonez和Milch设计的一种行为评价方法，它表示社会的顺从性或反叛性；SKAMP也是测定行为的一种评价方法，由Swansoni殳计并报道于精神药理学通报(Psychopha簡cologicalBulletin),Vol.21，pp.887—890(1985)中。M究中的效果测定是(1)对SKAMP程度(在课堂时间内)的观察者评定以及(2)用计算机操作的数学测试的表现。在研究开始前，测试每个儿童的数学水平，在研究中，基于该预测验给出适M个儿童能力的数学测试。将早上和晚上父母CLAM估测结果用于鉴定异常行为。晚上父母CLAM被用于确定在晚上的时间内治疗效果的存在，尤其是在儿童睡觉的时间的治疗效果，以及儿童的睡眠是否被打断。所有的儿童都戴上活动监测器(Actigraph)，它记录儿童整天的活动。由电子仪器记录活动情况(每分钟活动次数)，并建立药物效果的函数模型。下述实施例只是阐述本发明，不能将它们看作以任何方式限制本发明的范围，因为根据^^开和所附权利要求书，这些实施例及其等同形式对本领域技术人员而言将是显然的。具体实施方式实施例1给36名学校儿童每天两次施用含5mg哌醋甲酯的可商购即时释放片剂，将预测的血浆浓度(ng/ml表示)对时间作图，如图1中黑实线所示。该片剂哌醋甲酯的血浆浓度曲线出现波峰和波谷。施用20mg哌醋曱酯的緩释非增大方案包括在0小时8.3mg，接着在1.5小时0.9mg，在2小时0.9mg，在2.5小时0.9mg，在3小时0.9mg，在3.5小时0.9mg,在4小时0.9mg，在4.5小时0.9mg,在5小时0.9mg，在5.5小时0.9mg，在6小时0.9mg,在6.5小时0,9mg,在7小时0.9mg，在7.5小时0.9mg，形成平行于x轴的緩释虛线，见于图1。将该即时释放片剂和緩释剂型与呈递增分布施用哌醋甲酯的緩释剂型作了比较。緩释递增分布相应于在0小时施用4.2mg，在1.5小时1.lmg,在2小时1.lmg，在2.5小时1.2mg，在3.0小时1.2mg，在3.5小时1.3mg，在4小时1.3mg，在4.5小时l.5mg，在5小时1.5mg，在5.5小时1.8mg，在6小时1.8mg，以及在6.5小时2.Omg，形成持续递增释放虚线图，见于图2。临床研究结果表明，施用不含哌醋甲酯的剂型(安慰剂)的患者表现出高的、升高的行为波动，该行为例如活动性、不适当的行为、低注意力、更低的数学分数和对学习不感兴趣。被施用持续非增大剂量的哌醋甲酯的患者表现出活动性的减少，更高的数学分数和不适当行为的减少。然而，伴随这些效果在患者中形成急性耐受性。按本发明给患者施用呈控制持续递增分布的哌醋甲酯，则患者表现出无耐受性的所需疗效。附图中给出了上述研究结果。在图3、4和5中，有空心圆的线表示安慰剂，黑圆表示一天施用两次的即时释放剂型，黑方形表示緩释非增大剂量分布，空心方形则指本发明提供的持续递增释放分布。SKAMP分数和CLAM分数在本说明书的前面已定义了，时间如图中指出的那样。图3表示观察的行为，图4表示不注意的过度活动，图5则表示本研究结合的注意结果。实施例2本实施例中报道了包括按两种不同送递方案施用哌醋甲酯的临床研究结果。在本研究中，持续递增分布相应于这样施用哌醋甲酯在0小时8mg，在1.5小时1.4mg，在2.0小时1.4mg，在2,5小时1.7mg，在3.0小时1.7mg，在3.5小时2.Omg，在4.0小时2.Omg，在4.5小时2.2mg，在5.0小时2.2mg，在5.5小时2.2mg，在6.0小时2.2mg，在6.5小时2.4mg,在7.0小时2.4mg，在7.5小时2,6mg，在8.0小时1.9mg。艰醋甲酯以外涂胶嚢形式施用，它包括共36mg哌醋甲酯，在外涂层中占22%。施用的递增剂量是在0730时刻为第一次剂量，接着每30分钟增大剂量直至1530时刻，形成预期的递增血浆浓度。^究包括以每天三次的即时剂型送递哌醋曱酯，在0730、1130和1530时刻送递了10mg哌醋曱酯。对32名患注意涣散多动症的儿童进行了^9f究。附图6给出了哌醋甲酯的血浆浓度，其中点划线是由持续递增施药方案得出的，虛线则是由即时剂型得出的。在附图7中，实心圆表示安慰剂，空心圆表示持续递增施药方案，实心方形表示每天三次的施药方案，观察到的参数是持续递增施药方案不存在获得的耐受性的行为。附图8给出了结合的注意力参数，其中实心圆是安慰剂，伴随获得的耐受性；实心方形是每天三次的即时释放送递，伴随获得的耐受性；空心圆是持续递增释放，基本上无形成的耐受性。实施例3通过施用加工成口服片剂的剂型提供了一种方法，该方法用于施用呈持续递增剂量形式的中枢神经系统兴奋剂哌醋甲酯以治疗注意涣散症，伴随减小获得的耐受性。该剂型包括一层癸二酸和壬二酸的聚酐聚合物膜，涂上包括与药物上可接受的明胶掺和的20mg哌醋甲酯的组合物。该药物上可接受的膜被涂敷哌醋曱酯组合物，呈绕自身螺旋缠绕的增大的厚度形式。在口月入胃肠道后，该膜随时间延长而被蚀解，于是包括哌醋甲酯的该组合物以恒定递增速度释放。该剂型的聚合物描述于美国专利Nos.2，668，162和2，676，945中，该剂型描述于美国专利No.3,625,214中。实施例4通过施用本发明的可生物蚀解剂型(包含中枢神经兴奋剂匹莫林)提供了一种方法，该方法用于治疗注意涣散多动症，辅以心理指导和教育引导，通过施用匹莫林在儿童中起稳定效果，伴随明显不存在获得的耐受性。该剂型包括5个可生物蚀解的聚(丙交酯一乙交酯)接触层，每层含递增量的4、6、8、10和12mg匹莫林。这些层被压制成层压片剂形的结构，使一层敞开的表面暴露含2mg匹莫林的那层，而该片剂的其余各层被不能生物蚀解的乙烯乙酸乙烯酯共聚物包围。于是这些层按恒定次序被生物蚀解，相应随时间释放恒定递增剂量的匹莫林。从如下专利中可知该可生物蚀解的聚合物，即美国专利No.3，773，919;EP00一052—510;以及加拿大专利No.1,169,090。实施例5提供了一种以持续递增释放速度施药的方法，即通过施用以药物上可接受的明胶两节连接胶囊(包括很多球形^M立)形式制备的剂型。该胶嚢包括一系列^W立，各不同的棘中含相继为l、1.25、1.5、1.75、2和2.25mg药物，这些珅^立相应地被涂敷相继为0.5、1、1.5、2.5、3和3.25mm的聚(2，2—二氧一反一1，4一环己烷二亚甲基四氢呋喃)这种聚合物。随着这些珠粒在胃肠道的环境中被蚀解，它们以随时间持续递增的释放速度投药。可用本方法枕改的药物包括选自下组的药物之一苯丙胺、右旋苯丙胺、去轧寐黄碱、哌醋甲酯、苯基异丙胺和匹莫林。涂敷方法公开于美国药学协会会志(J.Am.Phar.Assoc.)，Sci.Ed.，Vol.48，pp.451—454(1959)中；以及美国专利No.2，799，241中。实施例6本发明提供了一种送递体系，它释放药物导致递增血浆哌醋甲酯浓度对时间的分布，基本克服了耐受性并使兴奋剂哌醋曱酯所需的药理效果保持达要求的持续时间。例如，要使效果-时间分布达到类似于每天三次即时释放剂量(每4小时一次，共12小时)，即TID(每天三次)，一种送递体系(它导致血浆哌醋甲酯浓度在下面列出的范围内)将克服耐受性并保持药理效果。要产生一种送递体系使之等效于每4小时给出的两次即时释放剂量，可减小释放速度；类似地，要达到更长的持续时间就可增大浓度。该送递分布说明了药物和药理效果。然而，增大浓度的概念仍保持相同。表1提供的范围作为模拟的TID浓度的一部分。附图示出附加在TID和参照递增(ASCEND)处理分布之上的递增分布变化。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>附图绘出了通过本发明获得的治疗益处。图9说明了关于一天三次30mg剂量的模拟的血浆哌醋曱酯浓度分布(实线)，36mg的增大处理(虛线)，以及渗透控制的36mg剂量(点划线)。图IO绘出了如图9中那样的血浆哌醋甲酯浓度，不同的是图10中渗透控制的剂量是38mg。图ll绘出了如图9中那样的血浆哌醋甲酯浓度，只是图11中渗透控制的剂量是40mg。图12说明了一天三次送递30mg(实线)，一天一次从包括36mg药物的剂型送递的增大剂量(虚线)，以及包括即时8迈g剂量和持续26fflg递增剂量的剂型(点划线)。图13绘出了与图12相似的血浆哌醋甲酯浓度，只是点划线表示的剂型包括9mg哌醋甲酯的即时释放剂量和24mg哌醋甲酯的递增剂量。图14类似于前面的图，只是点划线表示8mg的即时释放剂量和25mg哌醋甲酯的递增剂量。图15类似于前面的图，只是点划线阐明了8mg哌醋甲酯的即时剂量，接着是25mg哌醋曱酯的持续递增剂量。图16类似于前述图，临床条件同前面规定的，只是;Mf究中点划线阐明了8mg哌醋甲酯的即时剂量，接着是24mg哌醋甲酯的控制递增剂量。本发明的方法进一步保证了按上述实施例施用药物，其中该药物是在长达8小时或者长达12小时的上i果日期间以控制的速度和緩释型式按本发明的剂型施用的。虽然已描述和指出了本发明的特征和优点，如应用于所迷的实施方案，但医疗领域中的技术人员会明白可对本说明书中描述的方法作各种修饰、更改、增补和删除而不偏离本发明的精神。权利要求1.呈一种剂型的药物组合物，它包括呈从低剂量到高剂量的浓度梯度形式的药物剂量，于是该剂型以低剂量至高剂量的形式释放药物。2.用于送递药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括含聚合物的组合物，以从低剂量到高剂量的浓度梯度形式存在于组合物中的一定剂量的药物，而且其中当被施用时，该剂型释放低剂量药物，接着是高剂量药物。3.用于送递药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括很多层包括聚合物的组合物，在很多层中呈递增剂量的一定剂量的药物，而且其中当该剂型被施用时，它送递随时间呈递增剂量的药物。4.用于送递药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括包含一种包含不同聚合物的组合物的很多层，在很多层中呈递增剂量的一定剂量的药物，而且其中当该剂型被施用时，它送递随时间呈递增剂量的药物。5.用于送递药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括含可生物蚀解的聚合物的组合物，该组合物中以初始剂量和最终剂量形式存在的一定剂量的药物，该剂型由此随时间送递初始剂量和最终剂量。6.用于送递递增剂量药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括含可生物蚀解的聚合物的很多层，在这些层中呈递增剂量的药物，该剂型由此送递随时间呈递增剂量的药物。7.用于送递递增剂量药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括含可生物蚀解的不同聚合物的很多层，在不同层中呈递增剂量的药物，该剂型由此送递随时间呈递增剂量的药物。8.用于送递递增剂量药物的权利要求l的剂型，其中该剂型包括含药物的微小的丸，这些微小的丸随时间送递初始剂量的药物和相继呈递增剂量的药物。9.作为一种剂型的权利要求l的药物组合物，其中该药物组合物包括与药物上可接受的栽体掺和的一定剂量的药物，该药物以緩释和递增剂量形式被释放。10.权利要求l的药物组合物，其中该药物组合物包括lmg500mg药物。11.权利要求1的药物组合物，其中该药物在16小时期间以从100ng到375mg的持续递增剂量被释放。12.权利要求l的药物组合物在治疗心理疾病方面的应用。全文摘要本发明涉及用于产生治疗效果的剂型和施药方法。具体地说，涉及了以单位时间持续恒定递增的速度施药的一种剂型和一种方法，它们提供预期的治疗效果同时减少不希望有的效果的产生。文档编号A61KGK101327196SQ20081013793公开日2008年12月24日申请日期1997年9月16日优先权日1996年9月30日发明者C·A·克里斯多夫,D·R·古恩塔,S·K·古普塔,S·R·萨克斯申请人:阿尔萨公司