专利名称：：喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(b)及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法。
背景技术：
：已知专利文献1的实施例368中记载的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(别名4-(3-氯-4-(N，-环丙基脲基)苯氧基)-7-曱氧基会啉-6-羧酰胺)，作为游离体显示了优异的血管新生抑制作用。另外，还已知4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺具有强c-Kit激酶抑制作用(非专利文献l、专利文献2)。但是，迫切希望开发出与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酰胺的游离体相比，在物性方面和动力学方面具有更优异的性质、作为医药品的适用性高的血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂。专利文献l:国际公开第02/32872号说明书专利文献2:国际公开第2004/080462号说明书非专利文献1:95thAnnualMeetingProceedings,AACR(AmericanAssociationforCancerResearch),Volume45，Page1070-1071,200
发明内容本发明的目的是提供作为医药品的适用性高的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶及其制备方法。为实现上述目的，本发明提供如下内容<1>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺的盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或乙磺酸盐或上述盐的溶剂合物的结晶；<2>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6,奎啉羧酰胺的甲磺酸盐或其溶剂合物的结晶；<3〉4-(3-氯-4-'(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的乙磺酸盐或其溶剂合物的结晶；<4〉4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶；<5〉4-(3-氯-4-'(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的曱磺酸盐的水合物的结晶；<6>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的二曱基亚砜合物的结晶；<7>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的曱磺酸盐的醋酸合物的结晶；<8>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-*啉羧酰胺的乙磺酸盐的緯晶；<9〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-唾啉羧酰胺的乙磺酸盐的二曱基亚砜合物的结晶；<10〉<4〉所述的结晶(A),在该结晶(A)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(20±0.2。)为9.65。以及18.37。处具有衍射峰；<11〉<4〉所述的结晶(A)，在该结晶(A)的"C固体核磁共振光谱中，在化学位移为约162.4ppm、约128.0ppm、约102.3ppm以及约9.9ppm处具有峰；<11-1><4〉所述的结晶(A),在该结晶(A)的"C固体核磁共振光谱中，在化学位移约为162.4ppm处具有峰；<11-2〉<4>所述的结晶(A)，在该结晶(A)的"C固体核磁共振光谱中，在化学位移约为1^.0ppm处具有峰；<11_3〉<4〉所述的结晶(A),在该结晶(A)的"C固体核磁共振光谱中，在化学位移约为102.3ppm处具有峰；<11一4〉<4>所述的结晶(A)，在该结晶(A)的"C固体核磁共振光镨中，在化学位移约为9.9ppm处具有峰；<12〉<4〉所述的结晶(A),在该结晶(A)的红外吸收光谱中，在波数为1161士lcrrf1以及1044±1cm"处具有吸收峰；<12-1><4〉所述的结晶(A)，在该结晶(A)的红外吸收光谱中，在波数为1161士lcm"处具有吸收峰；<12-2><4〉所述的结晶(A),在该结晶(A)的红外吸收光谱中，在波数为1044士lcm"处具有吸收峰；<13〉<4〉所述的结晶(B)，在该结晶(B)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2e±0.2。)为5.72。以及13.84。处具有衍射峰；<14〉<4〉所述的结晶(B),在该结晶(B)的红外吸收光谙中，在波数为1068士lcm"以及918士lcm"处具有吸收峰；<14_1><4〉所述的结晶(B)，在该结晶(B)的红外吸收光语中，在波数为1068士lcm"处具有吸收峰；<14_2><4>所述的结晶(B)，在该结晶(B)的红外吸收光谱中，在波数为918士lcm"处具有吸收峰；<15〉<4〉所述的结晶(C)，在该结晶(C)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(20士0.2。)为14.20。以及17.59。处具有衍射峰；<16><4>所述的结晶(C)，在该结晶(c)的13<:固体核磁共振光语中，在化学位移为约1602ppm、约U6.6ppm、约10S.印pm以及约？.Sppm处具有峰；<16-1><4>所述的结晶(C)，在该结晶(C)的"C固体核磁共振光镨中，在化学位移约为W02ppm处具有峰；<16-2〉<4〉所述的结晶(C),在该结晶(C)的"C固体核磁共振光诿中，在化学位移约为U6.6ppm处具有峰；<16-3><4〉所述的结晶(C),在该结晶(C)的"C固体核磁共振光错中，在化学位移约为10S.6ppm处具有峰；<16-4〉<4〉所述的结晶(C),在该结晶(C)的"C固体核磁共振光谱中，在化学位移约为7.8ppm处具有峰；<17〉<4>所述的结晶(C),在该结晶(C)的红外吸收光谱中，在波数为1324士lcm"以及579士lcm"处具有吸收峰；<17_1><4>所述的结晶(C),在该结晶(C)的红外吸收光谱中，在波数为1324土lcm"处具有吸收峰；<17-2><4>所述的结晶(C)，在该结晶(C)的红外吸收光谱中，在波数为579士lcm"处具有吸收峰；<18〉<5>所述的结晶(F),在该结晶(F)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(26±0.2。)为8.02。以及18.14。处具有衍射峰；<19><7>所述的结晶(I),在该结晶(I)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(20±0.2。)为9.36。以及12.40。处具有衍射峰；<20〉<7>所述的结晶(I),在该结晶(I)的红外吸收光谱中，在波数为1750士lcm"以及1224士lcm"处具有吸收峰；<20-1><7〉所述的结晶(I),在该结晶(I)的红外吸收光谱中，在波数为1750士lcm"处具有吸收峰；<20-2><7>所述的结晶(I),在该结晶(I)的红外吸收光谙中，在波数为1224士lcm"处具有吸收峰；<21><8>所述的结晶(a),在该结晶(a)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2e±0.2。)为15.70。以及17.18。处具有衍射峰；<22〉<8>所述的结晶(a),在该结晶(a)的红外吸收光谱中，在波数为1320士lcm"以及997士lcm"处具有吸收峰；<22-1><8〉所述的结晶(a)，在该结晶(a)的红外吸收光谱中，在波数为1320士lcm"处具有吸收峰；<22-2><8>所述的结晶(a),在该结晶(a)的红外吸收光"i普中，在波数为997±1cm"处具有吸收峰；<23><8>所述的结晶(|3)，在该结晶(p)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(20±0.2。)为6.48。以及9.58。处具有衍射峰；<24〉<8>所述的结晶((3),在该结晶(卩)的红外吸收光谱中，在波数为1281士lcm"以及985士lcm"处具有吸收峰；<24-1〉<8〉所述的结晶((3),在该结晶(p)的红外吸收光谱中，在波数为1281士lcm"处具有吸收峰；<24-2〉<8〉所述的结晶(卩)，在该结晶({3)的红外吸收光谱中，在波数为985士lcm"处具有吸收峰；<25>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(A)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺、溶剂以及曱磺酸混合，使其溶解；<25-1><25>所述的制备方法，其中，溶剂为曱醇、乙醇或2-丙醇；<26〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐的结晶(A)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及曱磺酸混合，使其溶解；<26-1〉<26〉所述的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及甲磺酸混合、溶解后，加入不良溶剂；<26-2〉<26-1>所述的制备方法，其中，不良溶剂为甲醇或乙醇；<27>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐的结晶(B)的制备方法，其特征在于，干燥4-(3-氯_4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸的醋酸合物的结晶(I),除去醋酸；<28〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(C)的制备方法，其特征在于，加热4-(3-氯_4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐的二曱基亚砜合物的结晶；<29>4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6^奎啉羧酰胺甲磺酸盐的结晶(C)的制备方法，其特征在于，混合4-(3-氯_4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸的醋酸合物的结晶(I)以及溶剂；<29-1><29〉所述的制备方法，其中，溶剂为甲醇、乙醇或2-丙醇；<30〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)—7-甲氧基-6-p奎啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(C)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及甲磺酸混合，使其溶解；<30-1〉<30〉所述的制备方法，'其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹卩林羧酰胺、醋酸以及甲磺酸混合、溶解后，加入不良溶剂；<30-2><30-1>所述的制备方法，其中，不良溶剂为2-丙醇；<31〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-*啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(C)的制备方法，其特征在于，加湿4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸的结晶(B);<32〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6--奎啉羧酰胺甲磺酸盐的水合物的结晶(F)的制备方法，其特征在于，将4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及甲磺酸混合、溶解；<32-1〉<32〉所述的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及曱磺酸混合、溶解后，加入不良溶剂；<32-2〉<32-1>所述的制备方法，其中，不良溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯；<33〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-壹啉羧酰胺甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)的制备方法，其特征在于，将4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及甲磺酸混合、溶解；<33-1〉<33〉所述的制备方法,其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及曱磺酸混合、溶解后，加入不良溶剂；<33-2〉<33-1〉所述的制备方法,其中，不良溶剂为l-丙醇、1-丁醇或叔丁醇；<34〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6,奎啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(a)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺、溶剂以及乙石黄酸混合、溶解；<34-1><34>所述的制备方法，其中，溶剂为二曱基亚砜；<35〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(p)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基'氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(a)、溶剂以及水混合；<35-1〉<27〉所述的制备方法，其中，溶剂为甲醇、乙醇或2-丙醇；<36〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-*啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(卩)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及乙磺酸混合、溶解；<36-1><36>所述的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺、醋酸以及曱磺酸混合、溶解后，加入不良溶剂和水；<36-2><36-1>所述的制备方法，其中，不良溶剂为乙醇或2-丙醇；<37〉含有<1〉<24-2>中任一项所述的结晶的药物组合物；<38>通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂，其中含有<1〉<24-2>中任一项所述的结晶；<39〉一种血管新生抑制剂，其中含有<1><24-2>中任一项所述的结晶；<40〉一种抗肿瘤剂，其中含有<1〉<24-2>中任一项所述的结晶；<41〉<40〉所述的抗肿瘤剂，其中，肺瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌。<42〉一种血管瘤治疗剂，其中，含有<1><24-2>中任一项所述的结晶；<43〉一种癌转移抑制剂，其中，含有<1><24-2〉中任一项所述的结晶；<44〉一种视网膜血管新生症治疗剂，其中，含有<1><24-2>中任一项所述的结晶；<45〉一种糖尿病性视网膜症治疗剂，其中，含有<1〉~<24-2>中任一项所述的结晶；<46〉一种炎症性疾病治疗剂，其中，含有<1>~<24-2〉中任一项所述的结晶；<47><46>所述的炎症性疾病治疗剂，其中，炎症性疾病为变形性关节炎、风湿性关节炎、干癣或延迟性过敏反应；<48〉一种动脉粥样硬化治疗剂，其中，含有<1〉<24-2>中任一项所述的结晶；<49〉一种预防或治疗通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的方法，该方法为给与患者药理学有效量的<1〉~<24-2>中任一项所迷的结晶；以及<50〉<1><24-2〉中任一项所述的结晶在制备通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂中的应用。另外，本发明还提供以下内容<51〉一种c-Kit激酶抑制剂，其中，含有<1〉~<24-2>中任一项所述的结晶；<52〉一种抗癌剂，该抗癌剂含有<1>~<24-2>中任一项所述的结晶，用于治疗c-Kit激酶过度表达、或表达变异型c-Kit激酶的癌；<53〉<52>所述的抗癌剂，其中，c-Kit激酶过度表达、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸癌、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、神经芽细胞癌或大肠癌；<54〉<52>所述的抗癌剂，其中，c-Kit激酶过度表达、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、小细胞肺癌或GIST;<55〉<52〉<54〉中任一项所述的抗癌剂，其特征在于，在确认从患者体内提取的癌细胞过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶后给药；<56〉肥大细胞症、过敏或哮喘的治疗剂，其中，含有<1〉<24-2>中任一项所述的结晶；<57〉癌的治疗方法，该方法为给与患有过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌的患者药理学有效量的<1><24-2〉中任一项所'述的结晶；<58><57〉所述的方法，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸癌、卵巢癌、乳癌、脑肺瘤、神经芽细胞癌或大肠癌；<59〉<57>所述的方法，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、小细胞肺癌或GIST;<60〉癌的治疗方法，该方法包括以下步骤从患有癌症的患者体内提取癌细胞的步骤、确认该癌细胞过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的步骤、给与患者药理学有效量的<51>记载的c-Kit激酶抑制剂的步骤；<61>—种治疗方法，该方法为肥大细力包症、过敏或哮喘的治疗方法，该方法是给与患有上述疾病的患者药理学有效量的<51〉记载的c-Kit激酶抑制剂；<62〉一种抑制c-Kit激酶活性的方法，该方法为将药理学有效量的<51〉记载的(>101激酶抑制剂用于过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit;敫酶的细月包；<63〉<51>记载的c-Kit激酶抑制剂在制备治疗过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌的抗癌剂中的应用；<64〉<63>所述的应用，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸癌、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、神经芽细胞癌或大肠癌；<65〉<63>所述的应用，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、小细胞肺癌、GIST;以及<66>O记载的c-Kit激酶抑制剂在制备治疗肥大细胞症、过敏或孝喘的治疗剂中的应用。本发明的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(以下简称为羧酰胺)的盐或其溶剂合物的结晶在物性方面(特别是溶解速度)以及动力学方面(特别是生物利用度(BA))具有优异的性质，作为血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂是非常有用的。表示在比格犬药代动力学试验中，给与羧酰胺游离体的结晶、羧酰胺的氬溴酸盐的结晶以及羧酰胺的曱磺酸盐的结晶(A)时，时间与血药浓度的关系。表示制备例1中得到的羧酰胺游离体的结晶的粉末X射线衍射图谱。表示实施例1中得到的羧酰胺盐酸盐的结晶的粉末X射线衍射图i普。表示实施例2中得到的羧酰胺氢溴酸盐的结晶的粉末X射线衍射图谱。表示实施例3中得到的羧酰胺对甲苯磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图语。表示实施例4中得到的羧酰胺硫酸盐的结晶的粉末X射线衍射图谱。表示实施例5中得到的羧酰胺曱磺酸盐的结晶(A)的粉末X射线衍射图谱。表示实施例6中得到的羧酰胺曱磺酸盐的结晶(B)的粉末X射线衍射图谙。表示实施例7中得到的羧酰胺曱磺酸盐的结晶(C)的粉末X射线衍射图谱。表示实施例9中得到的羧酰胺甲磺酸盐的水合物的结晶(F)的粉末X射线衍射图谱。表示实施例10中得到的羧酰胺甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)的粉末X射线衍射图谱。表示实施例ll中得到的羧酰胺乙磺酸盐的结晶(a)的粉末X射线衍射图谱。表示实施例12中得到的羧酰胺乙磺酸盐的结晶(卩)的粉末X射线衍射图谱。'表示实施例5中得到的羧酰胺甲磺酸盐的结晶(A)的"C固体固R光谱。表示实施例7中得到的羧酰胺曱磺酸盐的结晶(C)的"C固体NMR光谱。表示实施例5中得到的羧酰胺甲磺酸盐的结晶(A)的红外吸收光谱。表示实施例6中得到的羧酰胺甲磺酸盐的结晶(B)的红外吸收光谱。表示实施例10中得到的羧酰胺曱磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)的红外吸收光谱。表示实施例ll中得到的羧酰胺乙磺酸盐的结晶(a)的红外吸收光谱。表示实施例12中得到的羧酰胺乙磺酸盐的结晶(卩)的红外吸收光谱。具体实施例方式下面详细说明本发明的内容。作为本发明的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-会啉羧酰胺(以下称为羧酰胺)的盐，例如，可以举出曱磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。本发明的羧酰胺的盐可以利用常规方法(例如，在溶剂存在或不存在的条件下，以适当比例混合羧酰胺以及对应的酸)制备。需要说明的是，羧酰胺除了可以利用国际公开第02/32872号说明书中记载的方法制备以外，还可以利用下面的制备例13记载的方法制备。作为本发明中的羧酰胺的盐的溶剂合物，例如，可以举出水合物、二甲基亚砜合物、醋酸合物、N,N-二甲基甲酰胺合物等。由于粉末X射线衍射中的衍射角(20)通常产生士0.2。的范围内的误差，所以，需要将上述衍射角的值理解为也包含士0.2。左右范围内的值。所以，本发明不仅包括粉末X射线衍射中的衍射角完全一致的结晶，还包括在土0.2。的误差范围内衍射角一致的结晶。在本说明书中，所谓"在衍射角(26±0.2。)9.65。以及18.37。处具有衍射峰，，是指"在衍射角(26)9.45。9.85。以及18.17。18.57。处具有衍射峰，，；所谓"在衍射角(29±0.2。)5.72。以及13.84。处具有衍射峰，，是指"在衍射角(20)5.52。5.92。以及13.64。14.04。处具有衍射峰，，;所谓"在衍射角(20±0.2。)14.20。以及17.59。处具有衍射峰，，是指"在衍射角(26)14.00。14.40。以及17.39。~17.79°处具有衍射峰，，；所谓"在衍射角(20±0.2。)8.02。以及18.14。处具有衍射峰，,是指"在衍射角(29)7.82。~8.22°以及17.94。18.34。处具有衍射峰"；所谓"在衍射角(29±0.2°)9.36°以及12.40。处具有衍射峰，，是指"在衍射角(2e)9.16。~9.56。以及12.20°12.60。处具有衍射峰，，；所谓"在衍射角(29±0.2°)15.70。以及17.18。处具有衍射峰，，是指"在衍射角(29)15.50。15.90。以及16.98。17.38。处具有衍射峰，，;所谓"在衍射角(26±0.2。)6.48。以及9.58。处具有衍射峰，，是指"在衍射角(29)6.28。6.68。以及9.38。9.78。处具有衍射峰"。在本说明书中，所谓"在化学位移约162.4ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定"C固体核磁共振光谱(以下称为"C固体NMR光谱)，具有实质上与化学位移162.4ppm同等的峰"；所谓"在化学位移约128.0ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定"C固体NMR光谱，具有实质上与化学位移128.0ppm同等的峰"；所谓"在化学位移约102.3ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定"C固体NMR光镨，具有实质上与化学位移1013ppm同等的峰"；所谓"在化学位移约9.9ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定。C固体NMR光谱，具有实质上与化学位移9.9ppm同等的峰"。在本说明书中，所谓"在化学位移约160.2ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定13C固体NMR光谱，具有实质上与化学位移160.2ppm同等的峰"；所谓"在化学位移约126.6ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定13C固体NMR光谱，具有实质上与化学位移126.6ppm同等的峰"；所谓"在化学位移约105.6ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定"C固体NMR光谱，具有实质上与化学位移105.6ppm同等的峰，，；所谓"在化学位移约7.8ppm处具有峰"是指"利用通常的测定条件测定"C固体NMR光谱，具有实质上与化学位移7.8ppm同等的峰"。在本说明书中，所谓"波数为1161士lcm"处具有吸收峰"是指"在波数1160~1162cm"处具有吸收峰，，；所谓"波数为1044±1cm"处具有吸收峰，，是指"在波数10431045cm"处具有吸收峰"。在本说明书中，所谓"波数为1068士lcm"处具有吸收峰，，是指"在波数10671069cm"处具有吸收峰，，；所谓"波数为918士lcm"处具有吸收峰"是指"在波数917~919cm"处具有吸收峰，，。在本说明书中，所谓"波数为1324士lcm"处具有吸收峰，，是指"在波数13231325cm"处具有吸收峰"；所谓"波数为579士lcm"处具有吸收峰，，是指"在波数578580cm"处具有吸收峰"。在本说明书中，所谓"波数为1750士lcm"处具有吸收峰"是指"在波数17491751cn]"处具有吸收峰，，；所谓"波数为1224士lcm"处具有吸收峰，，是指"在波数1223-1225cm"处具有吸收峰"。在本说明书中，所谓"波数为1320士lcm"处具有吸收峰，，是指"在波数13191321cm"处具有吸收峰，，；所谓"波数为997士lcm-'处具有吸收峰"是指"在波数996998cm"处具有吸收峰"。在本说明书中，所谓"波数为1281士lcm"处具有吸收峰"是指"在波数12801282cm"处具有吸收峰，，；所谓"波数为985士lcm"处具有吸收峰"是指"在波数984986cm"处具有吸收峰"。[一般制备方法]下面详细说明本发明中的羧酰胺的盐或其溶剂合物的结晶的制备方法。1、盐酸盐或氢溴酸盐的结晶的制备方法混合羧酰胺和溶剂，使羧酰胺溶解后，加入盐酸或氲溴酸，由此可制备盐酸盐或氢溴酸盐的结晶。更详细而言，例如，混合羧酰胺和溶剂，加热使羧酰胺溶解后，加入盐酸或氢澳酸，将该溶液慢慢冷却至室温，即可制备盐酸盐或氬溴酸盐的结晶。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇等醇类，优选使用乙醇。另外，4艮据需要，还可以在醇类中添加水。对溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的1030倍量，较优选使用20倍量。相对基质可以使用1.0当量~1.5当量盐酸或氢溴酸，优选使用U当量。对加热温度没有特別限定，优选60。C回流温度，较优选回流温度。从加热温度慢慢冷却至室温的时间为10分钟24'J、时。2、对曱苯磺酸盐或硫酸盐的结晶的制备方法混合羧酰胺、溶剂和对甲苯磺酸或硫酸，使羧酰胺溶解，由此可制备对甲苯磺酸盐或硫酸盐的结晶。更详细而言，例如，混合羧酰胺、溶剂和对曱苯石黄酸或硫酸，加热使羧酰胺溶解后，将该溶液慢慢冷却至室温，即可制备对甲苯磺酸盐或硫酸盐的结晶。作为溶剂，例如，可以使用二曱基亚砜、N,N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，优选使用二曱基亚砜。对溶剂的量没有特別限定，优选使用基质的1030倍量，较优选使用20倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量对甲苯磺酸或硫酸，优选使用1.2当量。对加热温度没有特别限定，优选60。C回流温度，较优选70。C100。C,进一步优选80。C。从加热温度慢慢冷却至室温的时间为10分钟~24小时。3、曱磺酸盐的结晶(A)的制备方法(制备方法l)混合羧酰胺、溶剂和甲磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备甲磺酸盐的结晶(A)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、溶剂和甲磺酸，加热使羧酰胺溶解后，将该溶液慢慢冷却至室温，由此可制备曱磺酸盐的结晶(A)。作为溶剂，例如，可以使用曱'醇、乙醇、2-丙醇等，优选使用曱醇。对溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的1(K30倍量，较优选使用20倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量甲磺酸，优选使用1,2当量。对加热温度没有特别限定，优选60。C回流温度，较优选70。C80。C。从加热温度慢慢冷却至室温的时间为1小时24小时，优选为3小时~12小时。(制备方法2)混合羧酰胺、醋酸和曱磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备甲磺酸盐的结晶(A)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸，加热使羧酰胺溶解后，加入不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至室温，由此可制备甲磺酸盐的结晶(A)。需要说明的是，优选在添加不良溶剂的同时，添加甲磺酸盐的结晶(A)的晶种。对醋酸的量没有特別限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用IO倍量。相对于基质，可以使用1.0当量~2.5当量甲磺酸，优选使用1.4当量2.2当量。作为不良溶剂，例如，可以使用甲醇、乙醇等，优选使用乙醇。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的1030倍量，较优选使用20倍量。另外，可以将不良溶剂一次性加入或分24次加入，优选分2次加入。此种情况下，初次加入的溶剂量和第2次加入的溶剂量的体积比为l:13:1,优选3:2。对加热温度没有特別限定，优选为50。C回流温度，较优选为50。C。从加热温度慢'f曼冷却至室温的时间为10分钟6小时，优选为1小时2小时。4、甲磺酸盐的结晶(B)的制备方法通过通风干燥曱磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)等方法除去醋酸，由此可制备曱磺酸盐的结晶(B)。5、甲磺酸盐的结晶(C)的制备方法(制备方法l)加热甲磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶，慢慢冷却至室温，由此可制备甲磺酸盐的结晶(C)。使用溶剂的情况下，作为该溶剂，例如，可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等，优选使用乙酸正丁酯。对加热温度没有特别限定，优选为70。C回流温度，4交优选为回流温度。(制备方法2)混合甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)和溶剂，搅拌，由此制备曱磺酸盐的结晶(C)。作为溶剂，例如，可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，优选使用乙醇。对搅拌温度没有特别限定，优选为2(TC60。C,较优选为40。C。(制备方法3)混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备甲磺酸盐的结晶(C)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸，加热使羧酰胺溶解后，加入2-丙醇作为不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至15。C左右，由此可制备曱磺酸盐的结晶(C)。需要说明的是，优选在添加不良溶剂的同时，添加曱磺酸盐的结晶(C)的晶种，而且，为加快析出速度，添加醋酸异丙酯。对醋酸的量没有特别限定，优选使用基质的510倍量，较优选使用7~8倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量曱磺酸，优选使用1.2当量。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的210倍量，较优选使用45倍量。添加醋酸异丙酯的情况下，对其添加量没有特别限定，优选使用基质的210倍量，较优选使用5倍量。对加热温度没有特别限定，优选为40。C。从加热温度慢慢冷却至15°C左右的时间为10分钟6小时，优选为1小曰于2小时。(制备方法4)混合羧酰胺、醋酸和曱磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备甲磺酸盐.的结晶(C)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、醋酸和甲石黄酸,在室温(或30。C左右)使羧酰胺溶解后，加入2-丙醇作为不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至15。C左右，过滤析出的结晶，然后混合该结晶和溶剂，搅拌，由此可制备甲磺酸盐的结晶(C)。需要说明的是，优选在添加不良溶剂的同时，添加甲磺酸盐的结晶(C)的晶种。对醋酸的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用IO倍量。相对于基质，可以使用l.O当量2.5当量甲磺酸，优选使用1.8当量~2.2当量。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的1030倍量，较优选使用20倍量。从室温(或30°C左右)慢慢冷却至15°C左右的时间为10分钟~4小时，优选为30分钟2小时。作为与过滤的结晶混合的溶剂，例如，可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，优选使用乙醇。(制备方法5)通过加湿甲磺酸的结晶(B)，可制备曱磺酸的结晶(C)。6、甲磺酸盐的二曱基亚砜合物的结晶的制备方法混合羧酰胺、二甲基亚砜以及曱磺酸，加热溶解羧酰胺后，加入不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至15。C,由此可制备甲磺酸盐的二曱基亚砜合物的结晶。需要说明的是，优选与不良溶剂同时加入甲磺酸盐的结晶(A)的晶种。对二甲基亚砜的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选8~10倍量。相对于基质，可以使用1.0当量~4.0当量甲磺酸，优选使用1.2当量~3.5当量。作为不良溶剂，例如，可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、l-丙醇、2-丙醇等，优选使用乙酸乙酯、2-丙醇。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的1030倍量，较优选使用20倍量。另外，可以将不良溶剂一次性加入或分24次加入，优选分2次加入。此种情况下，初次加入的溶剂量和第2次加入的溶剂量的体积比为l:5，优选为l:4。对加热温度没有特别限定，优选为50。C100。C，较优选为60。C80。C。从加热温度慢慢冷却至15。C的时间为10分钟6小时，优选为1小时~2小时。7、曱磺酸盐水合物的结晶(F)的制备方法混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备甲磺酸盐水合物的结晶(F)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸，加热使羧酰胺溶解后，加入不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至室温，由此可制备甲磺酸盐水合物的结晶(F)。需要说明的是，优选与不良溶剂同时添加甲磺酸盐的结晶(A)的晶种。对醋酸的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用IO倍量。相对于基质，可以使用1.0当量2.0当量甲磺酸,优选使用1.3当量~1.6当量。作为不良溶剂，例如，可以使用乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选使用乙酸乙酯。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的1030倍量，较优选使用20倍量。另外，可以将不良溶剂一次性加入或分24次加入，优选分2次加入。此种情况下，初次加入的溶剂量和第2次加入的溶剂量的体积比为l:1~1:5,优选为l:3。-对加热温度没有特别限定，优选为40。C60。C,较优选为50。C。从加热温度慢慢冷却至室温的时间为10分钟6小时，优选为2小时~4小时。8、曱磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)的制备方法混合羧酰胺、醋酸和曱磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、醋酸和甲磺酸，加热使羧酰胺溶解后，加入不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至室温，由此可制备甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)。需要说明的是，优选与不良溶剂同时添加甲磺酸盐的结晶(C)的晶种，而且，为进一步加快析出速度，优选添加醋酸异丙酯。对醋酸的量没有特别限定，优选使用基质的510倍量，较优选使用7~8倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量甲磺酸，优选使用1.2当量。作为不良溶剂，例如，可以使用l-丙醇、l-丁醇、叔丁醇等，优选4吏用l-丙醇。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用810倍量。另外，可以将不良溶剂一次性加入或分24次加入，优选分2次加入。此种情况下，初次加入的溶剂量和第2次加入的溶剂量的体积比为l:11:5，优选为l:3.5。添加乙酸异丙酯时，对其添加量没有特别限定，优选使用基质的210倍量，较优选使用5倍量。对加热温度没有特别限定，优选为40。C。从加热温度慢慢冷却至室温的时间为10分钟6小时，优选为1小时2小时。9、乙磺酸盐的结晶(a)的制备方法混合羧酰胺、溶剂和乙磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备乙磺酸盐的结晶(a)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、溶剂和乙石黄酸，加热使羧酰胺溶解后，加入不良溶剂，将该溶液慢慢冷却至室温，由此可制备乙磺酸盐的结晶U)。作为溶剂，例如，可以使用二甲基亚砜等。对溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用IO倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量乙磺酸，优选使用1,2当量。作为不良溶剂，例如，可以使用乙酸乙酯等。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用10倍量。对加热温度没有特别限定，优选为50。C70。C,较优选60。C。从加热温度慢慢冷却至室温的时间为5分钟~2小时，优选为5分钟1.5小时。10、乙磺酸盐的结晶(B)的制备方法(制备方法l)向乙磺酸盐的结晶(a)中加入溶剂和水，在室温下搅拌，可制备乙磺酸盐的结晶(P)。作为溶剂，例如，可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等，优选乙醇。对溶剂量没有特别限定，优选为基质的520倍量，较优选10倍量。对水的量没有特别限定，优选为乙醇的1/101/2,4吏优选为1/6。(制备方法2)混合羧酰胺、醋酸和乙磺酸，使羧酰胺溶解，由此可制备乙磺酸盐的结晶(p)。更详细而言，例如，混合羧酰胺、醋酸和乙磺酸，加热使羧酰胺溶解后，加入不良溶剂和水，将该溶液冷却至(TC,由此可制备乙磺酸盐的结晶(p)。需要说明的是，优选与不良溶剂同时加入乙磺酸盐的结晶(P)的晶种。对醋酸的量没有特别限定，优选使用基质的2.510倍量，较优选使用5倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量乙磺酸，优选使用1,2当量。作为不良溶剂，例如，可以使用乙醇、2-丙醇等，优选使用2-丙醇。对不良溶剂的量没有特別限定，优选使用基质的1040倍量，较优选使用30倍量。另外，可以将不良溶剂一次性加入或分24次加入，优选分2次加入。此种情况下，初次加入的溶剂量和第2次加入的溶剂量的体积比为l:11:5,优选为l:1.51:2。对水的量没有特别限定，优选为不良溶剂的1/101/30，较优选为1/20。对加热温度没有特别限定，优选为5(TC70。C,專交优选60。C。从加热温度冷却至0。C的时间为10分钟6小时，优选为2小时~4小时。11、乙磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶的制备方法混合羧酰胺、二甲基亚砜和乙磺酸，加热使羧酰胺溶解后，加入不良溶剂，将该溶液冷却至(TC,由此可制备乙磺酸盐的二甲基亚砜合物的结晶。需要说明的是，优选与不良溶剂同时加入乙磺酸盐的结晶(p)的晶种。对二曱基亚砜的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用10倍量。相对于基质，可以使用1.0当量1.5当量乙磺酸，优选使用1.2当量。作为不良溶剂，例如，可以使用乙酸乙酯等。对不良溶剂的量没有特别限定，优选使用基质的520倍量，较优选使用10倍量。另外，可以将不良溶剂一次性加入或分24次加入，优选分2次加入。此种情况下，初次加入的溶剂量和第2次加入的溶剂量的体积比为l:1~3:1，优选为3:2。对加热温度没有特别限定，优选为5(TC70。C,较优选60。C。从加热温度冷却至0。C的时间为10分钟6小时，优选为1小时2小时。将本发明的结晶用作医药品的情况下，通常是将本发明的结晶与适当的添加剂混合，制成制剂，进行使用。但是，这并不否定将本发明的结晶本身直接用作医药品。作为上述添加剂，可以列举通常用于医药品的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬化剂、等渗剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据需要还可以将上述添加剂适当组合使用。作为上述赋形剂，例如，可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、a淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝酸^:、磷酸氢钙等。'作为上述粘合剂，例如，可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。作为上述润滑剂，例如，可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸十八酯钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。作为上述崩解剂，例如，可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸4丐、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧曱基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠(crosscarmellosesodium)、羧曱基淀粉、羧曱基淀粉钠等。作为上述着色剂，例如，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、p-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等医药品中允许添加的着色剂。作为上述矫味矫嗅剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、水片、桂皮粉等。作为上述乳化剂或表面活性剂，例如，可以举出十八烷基三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、十二烷基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作为上述助溶剂，例如，可以举出聚乙二醇、丙二醇、安息香酸千酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、吐温80、烟酰胺等。作为上述混悬剂，除上述表面活性剂以外，例如，可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。作为上述等渗剂，例如，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨糖醇等。作为上述緩冲剂，例如，可以举出磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。作为上述防腐剂，例如，可以举出对羟基苯甲酸甲酯(Methylparaben)、对羟基苯曱酸丙酯、氯丁醇、节醇、苯乙醇、脱氩乙酸、山梨酸等。作为上述抗氧化剂，例如，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、a-生育酚等。另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶嚢剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂等口服制剂；栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布(Pap)剂、洗剂等外用制剂或注射剂。上述口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，根据需要还可以对上述制剂表面进行包衣。上述外用制剂可以适当组合上述添加剂，特别是其中的赋形剂、粘合剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂进行制剂化。上述注射剂可以适当组合上述添加剂，特别是其中的乳化剂、表面活性剂、助溶剂、混悬剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂进行制剂化。本发明的结晶作为医药品使用时，其使用量依据症状、年龄、给药方式而有所不同，通常成人每日给药100(Igl0g,分l次或数次给药。本发明的结晶作为血管新生抑制剂是非常有用的，作为通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂、血管新生抑制剂、抗肿瘤剂、血管瘤治疗剂、癌转移抑制剂、视网膜血管新生症治疗剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、炎症性疾病治疗剂、包括变形性关节炎、风湿性关节炎、干癣或延迟性过敏反应在内的炎症性疾病的治疗剂、动脉粥样硬化性治疗剂是有用的。另外，使用本发明的结晶作为抗肿瘤剂时，作为肿瘤，例如，可以举出胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌，特别优选为胃癌、大肠癌、前列腺癌、肺癌或肾癌。本发明的结晶显示强的e-Kit激酶抑制活性，作为因c-Kit激酶活化而导致恶化的癌(急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸癌、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、神经芽细胞癌或大肠癌)的抗癌剂是有用的。而且，本发明的结晶作为c-Kit激酶导致的Mastcytosis、过敏、哮喘等疾病的治疗剂也是有效的。实施例下面列举实施例，以便更容易理解本发明，当然，本发明并不限定于此。制备例1.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺的制备(1)将国际公开第02/32872号说明书中记载的N-(4-(6-氨基曱酰基-7-曱氧基4,奎啉基)氧-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(17.5g、37.7mmo1)溶解于N，N-二曱基曱酰胺(350mL)，在氮气氛围中向反应液中加入环丙基胺(6.53mL、94.25mmo1),在室温下搅拌过夜。将反应液加入水(1.75L)中，搅拌。过滤析出的结晶，水洗，然后，在70。C下干燥50分钟。向得到的粗结晶中加入乙醇(300mL)，加热回流约30分钟，使其溶解，然后，搅拌过夜，使其慢慢冷却至室温。过滤析出的结晶，并进行吸引干燥，再于70。C下干燥8小时，得到标题化合物的结晶(12.91g、80.2%)。制备例2.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的制备(2)(1)N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基曱酸苯酯的制备将4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)悬浊于N,N-二甲基曱酰胺(100mL)中，在冰冷却下加入吡啶(23.4mL)后，在20。C下滴入氯曱酸苯酯(23.2mL)。在室温下搅拌30分钟后，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(48mL)，搅拌后，分离有机层。将有机层用10。/。食盐水(200mL)洗涤2次后，用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到46g固体状态的标题化合物。'H-丽R光谱(CDC13)5(ppm):5.12(lh，brs),6.75(lH，dd,J=9.2,2.8Hz),6.92(1H，d，J=2.8Hz)，7.18—7.2S(4H,m),7.37—7.43(2H，m),7.94(1H,brs)(2)1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的制备将N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基曱酸苯酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在冰冷却下加入环丙基胺(22.7mL),于室温下搅拌过夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HC1(55mL),搅拌，分离有机层。将有机层用10%食盐水(200mL)洗涤2次后，用硫酸镁干燥。用庚烷洗涤过滤浓缩溶剂得到的棱状结晶，得到22.8g标题化合物。(由4-氨基-3-氯苯酚开始计算，收率为77%)'H-雇R光语(CDC13)S(ppm):0.72-0.77(2H，m),0.87-0.95(2H,m),2.60—2.65(1H,m),4'89(1H,brs),5.60(1H,brs),6,71(.1H,dd，j=s.8，2.8Hz)，6.88〖1H,d，J=2.8Hz),7.24—7.30(1H,brs),7.90(1H,d,J=8.8Hz)(3)4_(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的制备在二甲基亚砜(20mL)中加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羧酰胺(0.983g)、1_(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(1.13g)以及碳酸铯(2.71g),在70。C下加热搅拌23小时。将反应液恢复至室温后，加入水(50mL),过滤生成的结晶，得到1.56g标题化合物。(收率为88%)制备例3.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氣基-6-喹啉羧酰胺的制备(3)在氮气氛围中，向反应容器中依次加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羧酰胺(5皿g、2U3mo1)、二曱基亚砜(55.05kg)、1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(5.75kg、25.35mol)以及叔丁醇钾(2.85kg、25.35mol)。在20。C下搅拌30分钟后，经2.5小时将温度升至65。C。在该温度下搅拌19小时后，经3.5小时滴入33%(v/v)丙酮水溶液(5.0L)和水(10.0L)。滴加结束后，在60。C下搅拌2小时，在大于或等于55。C的温度下经1小时滴入33%(v/v)丙酮水溶液(20.0L)和水(40.0L)。在40。C下搅拌16小时后，利用氮气压式过滤器过滤析出的结晶，依次用33。/。(v/v)丙酮水溶液(33.3L)、水(66.7L)以及丙酮(50.0L)洗涤结晶，利用圆雄式减压干燥机将得到的结晶在60。C下干燥22小时，得到7.78kg标题化合物。(收率为96.3%)需要说听的是，上述制备例13中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺的iH-NMR的化学位移值都与国际公开第02/32872号说明书中记载的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的111->^11的化学位移值一致。实施例1.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酰胺盐酸盐的结晶使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6,奎啉羧酰胺(854mg，2.0mmo1)悬浮于乙醇(17mL)中，搅拌，利用外温为100。C的油浴，在回流状态下，向反应液中滴入2N盐酸(1.1mL，2.2mmo1)。确认将悬浮液变成溶液后，停止油浴的加热，使其在油浴状态下慢慢冷却至室温，将反应液搅拌过夜。向反应液中加入乙醇(8.6mL)后，过滤结晶，用乙醇(4.3mLx2)洗涤，将其保留在过滤纸上，通风千(1.5小时)后，在70。C下进行温风干(23小时)，得到标题化合物的结晶(786.1mg,85%)。H-NMR光谱(DMSO画dJ5(ppm):0.30-0.50(2H，m),0.60-0.70(2H，m)，2.56(1H,m),4.Q6(3H，s),6.86(1H,d，J=6.4Hz),7.29—7.35(2H,m)，7.60(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,s)，7.88(1H,s)，7.95(1H,s),8.07(1H，s),8,34(1H,d，J=9.2Hz)，8.7。(1H,s),8.9I(IH,d，J=6.4Hz)实施例2.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺氢溴酸盐的结晶使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(500mg,U7mmo1)悬浮于乙醇(10mL)中，搅拌，利用外温为IO(TC的油浴，在回流状态下，向反应液中滴入1N氢溴酸水溶液(1.3mL,1.3mmo1)。向反应液中慢慢加入水(2.0mL)使其变成溶液后，停止油浴的加热，使其在油浴状态下慢慢冷却至室温，将反应液搅拌过夜。过滤析出的结晶，用乙醇(2.5mLx2)洗涤，将其保留在过滤纸上，通风干(15分钟)后，在100。C下进行温风干(22小时)，得到标题化合物的结晶(483.7mg,81%)。'H-NMR光语(DMSO-d6)3(ppm):0.40-0.50(2H，m),0.60-070咖m),2.58(1H,m),4.09(3H，s),6,89(1H,d，J=6.4Hz),7.26(1H,d，J=2.8Hz),7.33(1H,dd,J=2.8，9.2Hz)，7.59(1H,s),7.62(1H，d,J=2,8Hz)，7.90(1H,s),7.96(1H,s),8.06(1H,s),8.36(1H，d,J-9.2Hz)，8.72(1H,s)，8.93(1H，d，J=6.4Hz)实施例3.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酰胺对曱苯磺酸盐的结晶于室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基画6,奎啉羧酰胺(150mg,0.351mmo1)中加入二甲基亚砜(1.5mL)和对曱苯石黄酸一水合物(80mg，0.422mmol)。由于一旦变成溶液，就立刻析出结晶,所以，在80。C下向反应液中加入二甲基亚砜(2.25mL),使结晶溶解。将该溶液慢慢冷却至室温，保持该状态不变继续搅拌14小时。过滤析出的结晶，然后在6(TC下干燥，得到标题化合物的结晶(177mg)。!H-丽R光谱(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H,m),0.63(2H,m)，2.24(3H，s)2.54(1H,m),4.04(3H,s)6,88(1H,d,J=6.4Hz),7.05(1H,s),7.07(1H,s)，7.21(1H,d,J=2.8Hz)，7.31(1H,dd，J=2.6,9.3Hz),7,41(1H,s),7.43(1H,s),7.59(1H,d,J=2.8Hz),7.86(1H，s)，7.92(1H，s)，8.02(1H，s),8.32(1H，d,J=9.6Hz)，8.68(1H,s),8.91(1H,d,J=6.4Hz)实施例4.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺硫酸盐的结晶于室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(150mg,0.351mmo1)中加入二甲基亚砜(1.5mL)和硫酸(23pL,0.422mmo1)。由于一旦变成溶液，就立刻析出结晶，所以，在80。C下向反应液中加入二曱基亚砜(2.25mL),使结晶溶解。将该溶液慢慢冷却至室温，保持该状态不变继续搅拌16小时。过滤析出的结晶，然后在6(TC下千燥，得到标题化合物的结晶(174mg)。'H-NMR光谱(400MHz，DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H，m),0,63(2H,m)，2.46.(2H,d,J=l.2Hz),2.52(1H,m),4.04(3H,s),6.88(1H,d,J=5.8Hz),7,21(1H，s),7.31(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),7.59(1H，s),7.86(1H，s),7.93(1H,s)，8.02(1H,s),8.33(1H,d,J=8.2Hz)，8.68(1H,s)，8.91(1H,d，J=5.8Hz)实施例5.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酰胺甲磺酸盐的结晶(A)(制备方法l)于70。C下将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(700mg,1.64mmo1)溶解于曱醇(14mL)和甲石黄酸(143pL,1.97mmol)的混合溶液中。确认4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺溶解后，经5.5小时将反应液冷却至室温，然后在室温下搅拌18.5小时，过滤结晶。在60。C下干燥得到的结晶，得到标题化合物的结晶(647mg)。(制备方法2)于50"下将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酰胺(600mg,iAlmmol)溶解于醋酸(6mL)和甲磺酸(200fiL，3.08mmo1)的混合溶液中。确认4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺溶解后，向反应液中依次加入乙醇(7.2mL)和4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐的晶种(A)(12mg),再经2小时滴入乙醇(4.8mL)。滴加结束后，将反应液在40。C下搅拌1小时，在室温下搅拌9小时，过滤结晶。在60。C下干燥得到的结晶，得到标题化合物的结晶(545mg)。实施例6.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-全啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(B)将实施例10中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐醋酸合物的结晶(I)(250mg)在30。C下通风干燥3小时，在40。C下通风干燥16小时，得到标题化合物的结晶(240mg)。实施例7.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酰胺甲磺酸盐的结晶(C)(制备方法l)向实施例8的(制备方法l)中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐二曱基亚砜合物的结晶(600mg，1.15mmo1)中加入醋酸正丁酯(12mL),将反应液在115。C下搅拌10小时，然后在室温下搅拌1.5小时，过滤结晶。在60。C下干燥后，得到标题化合物的结晶(503mg)。(制备方法2)向实施例10中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸盐醋酸合物的结晶(I)(1.28g)中加入乙醇(6.4mL),在40。C下使其溶解，并在该温度下将反应液搅拌36小时。过滤析出的结晶，在5(TC下干燥，得到标题化合物的结晶(0.87g)。(制备方法3)将4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺(2.00g,4.69mmo1)加入醋酸(14mL)和甲磺酸(0.37mL,5.62mmo1)'的混合溶液中，于40。C下使其溶解。确认溶解后，向反应液中依次加入2-丙醇(9mL)和4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-会啉羧酰胺甲磺酸盐的晶种(C)(100mg)后，将反应液搅拌20分钟，再经30分钟滴入醋酸异丙酯(10mL)。醋酸异丙酯的滴加结束后，-将反应液搅拌1.5小时，然后在15。C下搅拌14小时，过滤析出的结晶。在6(TC下千燥后，得到标题化合物的结晶(2.22g)。(制备方法4)混合4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(1.28g，3mmo1)以及醋酸(12.8mL)，向该悬浮液中加入曱磺酸:(0.408ml,6.3mmol)，在室温下搅拌使其溶解。将反应液在浴温度为30。C下加热，添加2-丙醇(7,7ml)。加入4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐的晶种(C),然后在44分钟内分14次每次1.28ml加入2-丙醇。除去温浴，在室温下搅拌IO分钟后，在水浴中搅拌5分钟，然后在加有少量冰的水浴中搅拌25分钟(内温为17.6。C)。过滤得到的结晶，用2-丙醇(10ml)洗涤。在室温下，将过滤后得到的结晶于乙醇(6.4ml)中搅拌1小时。过滤得到的结晶后，用乙醇(4ml)洗涤，在60。C下干燥，得到标题化合物的结晶(1068mg)。实施例8.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐二曱基亚砜合物的结晶(制备方法l)室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-会啉羧酰胺(700mg，1.640mmo1)中加入二曱基亚石风(7mL),在80。C下使其溶解。在60。C下向反应液中依次加入甲石黄酸(143pL,1.97mmo1)、醋酸乙酯(1.4mL)以及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基_6-会啉羧酰胺甲磺酸盐的晶种(A),再经45分钟滴入乙酸乙酯(5.6mL)。乙酸乙酯的滴加结束15分钟后，经l小时将反应液冷却至室温，在该温度下搅拌18小时。过滤析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题化合物的结晶(746mg)。(制备方法2)室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6國会啉羧酰胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亚砜(6.8mL),在60。C下使其溶解。在该温度下向反应液中依次加入甲磺酸(389jiL,6mmo1)以及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺曱石黄酸盐的晶种(A),经30分钟滴入2-丙醇(6.8mL)。2-丙醇的滴加结束后，经2小时将反应液冷却至15。C,在该温度下搅拌30分钟。过滤析出的结晶后，在6(TC下干燥，得到标题化合物的结晶(1095mg)。(制备方法3)室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(854mg,2mmo1)中加入二甲基亚砜(6.8mL)，在62。C下使其溶解。在该温度下向反应液中依次加入曱磺酸(454|iL，7mmo1)以及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-会啉羧酰胺甲磺酸盐的晶种(A)，经l小时滴入2-丙醇(13.6mL)。2-丙醇的滴加结束后，经2小时将反应液冷却至15。C,在该温度下搅拌30分钟。过滤析出的结晶后，在6(TC下千燥，得到标题化合物的结晶(1082mg)。实施例9.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐水合物的结晶(F)将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺(150mg,0.351mmo1)加入醋酸(1.5mL)和甲磺酸(31|iL,0.422mmo1)的混合溶液中，于50。C下使其溶解。确认溶解后，向反应液中依次加入醋酸乙酯(0.6mL)以及实施例5的(制备方法l)中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(A),再经2小时滴入醋酸乙酯(1.8mL)。醋酸乙酯的滴加结束后，将反应液在50。C下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌7.5小时。过滤析出的结晶，在6(TC下干燥，得到标题化合物的结晶(176mg)。实施例IO.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氣基-6^查啉羧酰胺曱磺酸盐醋酸合物的结晶(I)将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-会啉羧酰胺(2.00g，4.69mmo1)加入醋酸(14mL)和曱磺酸(0.36mL，5.62mmo1)的混合溶液中，于40。C下使其溶解。确认溶解后，向反应液中依次加入l-丙醇(4mL)和4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐的晶种(C)(100mg)后，再经l小时滴入l-丙醇(14mL)和醋酸异丙酯(10mL)。滴加结束后，将反应液在40。C下搅拌1小时，然后在25T下搅拌40分钟。过滤析出的结晶，得到标题化合物的结晶(2.61g)。甲磺酸盐的'H-NMR的化学位移值如下所示。H-丽R光谱(DMSO-dJ5(ppm):0.44(2H,m)，0.67(2H,m),2.36(3H，s)，2.59(1H,m),4.09(3H，s)，6.95(1H,d,J=7Hz)》7,25(1H，d,J=2Hz),7.36(1H,dd，J=3，9Hz),7.63(1H,d,J=3Hz),7.65(1H，s),7.88(1H,brs),7.95(1H,brs),8.06(1H,s)'8.37(1H，d，J=9Hz),8.73(lH,s),8.97(1H,d，J=7Hz)实施例ll.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酰胺乙石黄酸盐的结晶(a)(制备方法l)室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺(150mg,0.351mmo1)中加入二曱基亚砜(1.5mL)以及乙磺酸(34pL，0.422mmo1),使其溶解。在60。C下，经1.5小时向反应液中滴入乙酸乙酯U.5mL)，乙酸乙酯的滴加结束30分钟后，经1.5小时将反应液冷却至室温，在室温下搅拌7小时。过滤析出的结晶，在60。C下干燥，得到标题化合物的结晶(176mg)。(制备方法2)室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酰胺(2.00g,4.685mmo1)中加入乙醇(40mL)以及乙磺酸(459(iL,5.622mmo1),在65。C下使其溶解。在22。C的浴温度条件下冷却反应液，向反应液中加入4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺乙磺酸盐的晶种(a)。再将反应液搅拌7小时，过滤析出的结晶，在70。C下干燥，得到标题化合物的结晶(1.55g)。实施例12.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6,奎啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(13)(制备方法l)向实施例11中制备的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(a)(198mg)中加入乙醇(3mL)以及水(0.5mL),将反应液在室温下搅拌3小时。过滤结晶，在60。C下干燥，得到标题化合物的结晶(89mg)。(制备方法2)室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基陽6-p奎啉羧酰胺(150mg,0.351mmo1)中加入醋酸(0.75mL)以及乙磺酸(34|iL,0.422mmo1),在60。C下使其溶解。向反应液中依次加入水(0.225mL)、2-丙醇(2mL)，实施例12的(制备方法l)中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-会啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(|3)以及2-丙醇(2.5mL)后，经2.5小时将反应液冷却至(TC，搅拌30分钟。过滤析出的结晶，在60。C下干燥，得到标题化合物的结晶(139mg)。实施例13.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-曱氧基-6,查啉羧酰胺乙磺酸盐二甲基亚砜合物的结晶室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酰胺(400mg,0.937mmo1)中加入二甲基亚砜(4mL),在60。C下使其溶解。向反应液中依次加入乙磺酸(92|iL，1.124mmol)、乙酸乙酯(2.4mL)以及实施例12(制备方法l)中得到的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺乙磺酸盐的结晶(卩)，在60。C下搅拌20分钟。再向反应液中加入乙酸乙酯U.6mL),将反应液加热至8(TC,经1.5小时冷却至0。C。过滤析出的结晶，在60。C下干燥，得到标题化合物的结晶(523mg)。乙磺酸盐的^-NMR的化学位移值如下所示。!H-丽R光谱(DMSO-dJ"ppm):0.43(2H,m)，0.66(2H，m),1.05(3H,t，J=7.4Hz)，2.38(2H,q,J=7.4Hz),2.58(1H，m),4.08(3H,s),6.88(1H，7.24(1H，s)，7.34(1H,d,J=9.OHz)，7.60(1H,s),7.61(1H，s),7.88(1H,s),7..94(1H,s)，8.05(1H，s),8.36(1H,d,J=9.OHz)，8.72(1H，s),8.92(1H,s)试验例l.溶解速度测定试验[方法]根据旋转圆盘法(参见J.H.Wood等，J.Pharm.Soc.,54，1068(1955)),利用下面的条件测定羧酰胺游离体的结晶(制备例l中得到的结晶)、羧酰胺盐酸盐的结晶(实施例l中得到的结晶)、羧酰胺的氢溴酸盐的结晶(实施例2中得到的结晶)、羧酰胺的曱磺酸盐(以下称为甲磺酸盐)的结晶(A)(实施例5中得到的结晶)、羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(C)(实施例7中得到的结晶)以及乙磺酸盐(以下称为乙磺酸盐)的结晶(p)(实施例12中得到的结晶)的溶解速度需要说明的是，溶解速度是基于溶解初期的时间和浓度的关系中保持直线性^范围计算的。(旋转圆盘法的条件)溶剂日本药典第14次修订版的一般试验方法(崩解试验法)中记载的第2液体(pH6.8,500mL)温度37°C圆盘的旋转速度50rpm与圓盘中的溶剂接触的粉体的面积lcm2样品量约lmL(HPLC)条件色镨柱CadenzaCD-18(IMTAKT抹式会社制，内径4.6mm，柱长100mm,粒径3pm)柱温40°C流速l.OmL/分钟流动相A液H20:CH3CN:HClO4=990:10:1(v/v/v)B液CH3CN:H20:HClO4=900:100:1(v/v/v)B液的浓度20%进样量lOO^L检测器紫外吸光光度计(测定波长252nm)自动取样器温度25°C[结果]溶解速度如表l所示。_<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>与游离体结晶比较，任一种盐的结晶的溶解速度都大幅度提高。特别是甲磺酸盐的结晶和乙磺酸盐的结晶，溶解速度显著提高。试验例2.比格犬药代动力学试验[方法〗将羧酰胺游离体的结晶(制备例l中得到的结晶)、羧酰胺的氬溴酸盐的结晶(实施例2中得到的结晶)以及羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(A)(实施例5中得到的结晶)在研钵中粉碎后，封入明胶胶嚢，对比格犬口服给药(n=3)。给药后，再口服给与10mL水。需要说明的是，给药量以游离体计算设定为3mg/kg,比格犬在给药前一天禁食，给药8小时后再开始进食。通过单次静脉给药试验计算生物利用度(BA)。具体而言，使羧酰胺游离体的结晶溶解于10%二甲基亚砜/50%聚乙二醇400/40%O.IM盐酸水溶液中，通过前肢桡侧皮静脉进行静脉给药。从前肢桡侧皮静脉取血，利用HPLC-UV法测定血浆中羧酰胺的浓度。另外，基于上述浓度，利用Moment法分别计算各固体的药代动力学参数。基于得到的参数，计算其平均值和标准误差。[结果]药代动力学的各参数如表2所示，时间与血浆中浓度的关系如图1所示。_<table>complextableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>与游离体结晶比较，任一种盐的结晶的最大血浆中浓度以及BA都大幅度,高。试验例3.吸湿性评价以及固体稳定性评价[方法]利用下面的保存条件测定羧酰胺的曱磺酸盐的结晶(A)(实施例5中得到的结晶)、羧酰胺的曱磺酸盐的结晶(C)(实施例7中得到的结晶)、羧酰胺的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)(实施例IO中得到的结晶)以及羧酰胺的乙磺酸盐的结晶(P)(实施例12中得到的结晶)的吸湿性和固体稳定性。1.吸湿性保存条件(时间l周)a-l.25°C、相对湿度为75%b-l.25°C、相对湿度为93%2.固体稳定性保存条件(时间2周)a-2.-20。C(密闭)b-2.25°C、光照射(1000勒，但用铝箔遮光，密闭)c-2.25°C、光照射(1000勒、密闭)d-2.40°C、相对湿度为75%e-2.60°C(密闭，但甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)略微开放)3.利用HPLC测定杂质量保存后，向各结晶中加入水和曱醇的混合溶液(3:1),调制最终浓度为0.1mg/mL的试样溶液。利用HPLC法，在下面所示的测定条件下对试样溶液进行试验，测定溶出峰面积，利用相对面积法计算杂质总量。(记录大于或等于0.05%的杂质。)(杂质总量的计算公式)-'每种杂质的量(％)=(每种杂质的峰面积)xi00/{(羧酰胺的峰面积)+(每种杂质的峰面积的总和)}杂质总量(％)=每种杂质的量的总和(HPLC测定条件)色谦柱MightysilRP-18GP(关东化学抹式会社制；内径4.6mm,柱长150mm、粒径3拜)柱温4CTC左右的恒定温度流速1.0mL/分钟流动相A液H20:CH3CN:HClO4=990:10:1(v/v/v)B液CH3CN:H20:HClO4=900:100:1(v/v/v)梯度条件_<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>进样量10|iL检测器紫外吸光光度计(测定波长252nm)自动进样器温度l(TC左右的恒定温度4.粉末X射线衍射根据日本药典第14次修订版的一般试验法中记载的粉末X射线衍射测定法(B-614~619),利用下面的测定条件进行测定。使用装置RINT-2000(理学电机抹式会社制)使用的X射线CuKa射线单色器弯曲结晶单色器角度计立式角度计计数器闪烁计数器管电压40kV管电流200mA扫描速度5°/分钟扫描轴2e/e扫描范围2e=5°~40°发散狭缝0.5°散射狭缝0.5°.受光狭缝0.3mm5.水分含量测定根据日本药典第14次修订版的一般试验法中记载的水分测定法(B-318-331)，利用610mg各结晶进行测定。[结果]吸湿性评价的结果如表4表7所示。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>甲磺酸盐的结晶(C)的吸湿性评价<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>[表6]甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)的吸湿性评价<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>[表7]乙磺酸盐的结晶(p)的吸湿性评价<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>曱磺酸盐的结晶CA)、甲磺酸盐的结晶(c)以及乙磺酸盐的结晶(p)的水分含量没有明显变化，未确认有吸湿性。另外，未见外观的显著性变化及晶形转换。另外，甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I)的水分含量减少，同时，确认其转变成甲磺酸盐的结晶(c)。固体稳定性评价的结果如表8~表11所示。[表8]曱磺酸盐的结晶(A)的固体稳定性评价<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>甲磺酸盐的结晶(c)的固体稳定性评价<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>在甲磺酸盐的结晶(A)、曱磺酸盐的结晶(C)以及乙磺酸盐的结晶(p)中，未见水分含量和外观的显著变化以及晶形转换。另外，甲磺酸盐的结晶(I)在密闭条件下未见杂质总量、水分含量和外观的显著变化以及晶形转换。但是，在40。C、相对湿度75%的条件下保存的试样中可见水含量的减少，同时，确认转变成甲磺酸盐的结晶(C)。另外，在6(TC下、略微开放的试样中可见水含量的减少，同时，确认其转变成甲磺酸盐的结晶(B)。试验例4.曱磺酸盐的结晶(B)(实施例6中得到的结晶)的调湿粉末X射线衍射在与试验例3的4.(粉末X射线衍射)相同的测定条件下，进行粉末X射线衍射。调湿是利用湿度发生装置HUM-1A(理学电机林式会社制)在室温下依次调整至3%、30%、50%、60%、70%、75%、80%以及85%。[结果]在相对湿度为3%70%时，甲磺酸盐的结晶(B)不发生晶形转换，但在相对湿度为75%和80%时，变成甲磺酸盐的结晶(B)和甲磺酸盐的结晶(C)的混合物，能观察到向甲磺酸盐的结晶(C)的转换。在相对湿度为85%时，全部转变成甲磺酸盐的结晶(C)。试验例5.甲磺酸盐的二曱基亚砜合物(实施例8的(制备方法l)中得到的结晶)的结晶的升温粉末X射线衍射在与试验例3的4.(粉末X射线衍射)相同的测定条件下，进行粉末X射线衍射。按照下面的条件升温。温度控制器PCT-20(理学电机抹式会社制)升温i4度2。C/分钟测定温度30°C、40°C、60°C、80°C、120°C、M0。C、180°C、200°C、205°C、21(TC以及215。C[结果]在30。C80。C未见晶形转换，但在大于或等于120。C的温度下可见向曱磺酸盐的结晶(C)的转换。(粉末X射线衍射测定)根据日本药典第14次修订版的一般试验方法中记载的粉末X射线衍射测定法(B-614-619),利用下面的测定条件，对制备例l、实施例l、2、3、4、5、6、7、9、10、11以及12中得到的结晶进行粉末X射线衍射测定。使用装置RINT-2000(理学电机抹式会社制)使用的X射线CuKa射线单色器弯曲结晶单色器角度计立式角度计计数器闪烁计数器管电压40kV管电流200mA扫描速度5°/分钟(对于制备例l中得到的游离体的结晶、实施例1中得到的盐酸盐的结晶、实施例2中得到的氢溴酸盐的结晶以及实施例10中得到的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(I),扫描速度为2°/分钟)扫描轴2e/e扫描范围20=5d4O。发散狭缝0.5。散射狭缝0.5°受光狭缝0.3mm制备例l、实施例l、2、3、4、5、6、7、9、10、11以及12中得到的结晶的粉末X射线衍射图谱分别如图2图13所示，制备例l、实施例5、6、7、9、10、11以及12中得到的结晶的衍射角(2e)的峰和强度分别如表12表19所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>(i3c固体NMR光谱的测定)NMR光谱。使用装置CMX-300(Chemagnetics)测定温度室温(22°C)标准物质聚(二甲基硅氧烷)(内部标准1.56ppm)测定核13C(75.497791MHz)脉冲皮复时间25秒脉冲模式TOSS测定实施例5和7中得到的各结晶的13C固体NMR光谱分别如图14和图15所示，化学位移分别如表20和表21所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>[表21]<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>(红外吸"欠光谱的测定)根据日本药典第14次修订版的一般试验方法中记载的红外吸收光谱测定法(ATR法)，利用FT-IRSpectrum-One(PERKINELMERJAPAN社制)，在4000400cm"的测定范围内，在分解能为4cm"的条件下，测定实施例5、6、7、10、11以及12中得到的结晶的红外吸收光谱。实施例5、6、7、10、11以及12中得到的结晶的红外吸收光镨分别如图16图21所示，吸收峰的波数(cm")以及透光率(％T)分别如表2227所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>(药物组合物的制备)lmg片利用20L超级搅拌器(sup函ixer)将24g4-(3-氯-4國(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺曱磺酸盐的结晶(C)(以下称为结晶(C))和192g轻质硅酸酐(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL抹式会社)混合后，再加入1236gD-甘露醇(赋形剂，东和化成工业4朱式会社)、720g结晶纤维素(赋形剂，商品名AVICELPHIOI,旭4b成工业才朱式会社)、72g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L,日本曹达林式会社)，混合。然后，添加适量无水乙醇，得到含有结晶(C)的造粒物。利用棚式干燥机(60°C)干燥该造粒物后，利用强力研磨机(powermill)整粒，得到颗粒。将该颗粒与120g交联羧曱基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac國Di-Sol，FMCInternationalInc.)、36g富马酸十八酯钠(润滑剂，JRSPharmaLP)—起放入20L滚筒式搅拌器(tumblermixer)中混合后，利用压片机压片，得到每片总质量为100mg的片剂。然后，利用片剂包衣机，以10%OPADRYYELLOW(OPADRY03F42069YELLOW,日本Colorcon林式会社)水溶液作为包衣液体，对片剂进行包衣，得到每片总质量为105mg的包衣片剂。10mg片利用20L超级搅拌器将60g结晶(C)和192g轻质硅酸酐(凝胶化^防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL抹式会社)混合后，再加入1200gD-甘露醇(赋形剂，东和化成工业抹式会社)、720g结晶纤维素(U武形剂，商品名AVICELPH101,旭化成工业一朱式会社)、72g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L,日本曹达林式会社)，混合。然后，添加适量无水乙醇，得到含有结晶(C)的造粒物。利用棚式干燥机(60°C)干燥该造粒物后，利用强力研磨机整粒，得到颗粒。将该颗粒与120g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di陽Sol，FMCInternationalInc.)、36g富马酸十八酯钠(润滑剂,JRSPharmaLP)—起放入20L滚筒式搅拌器混合后，利用压片机压片，得到每片总质量为400mg的片剂。然后，利用片剂包衣机，以10%OPADRYYELLOW(OPADRY03F42069YELLOW,日本Colorcon抹式会社)水溶液作为包衣液体，对片剂进行包衣，得到每片总质量为411mg的包衣片剂。100mg片利用lL超级搅拌器将31.4g结晶(C)和4g轻质硅酸酐(凝胶化防止剂，商品名AEROSIL(注册商标)200、日本AEROSIL抹式会社)混合后，再加入40.1g无水磷酸氢钙(赋形剂，协和化学工业林式会社)、10g低取代羟丙基纤维素(粘合剂，商品名L-HPC(LH-21),信越化学工业林式会社)、3g羟丙基纤维素(粘合剂，商品名HPC-L，日本曹达抹式会社)，混合。然后，添加适量的无水乙醇，得到含有结晶(C)的造粒物。利用棚式干燥机(60°C)干燥该造粒物后，利用强力研磨机整粒，得到颗粒。将该颗粒与10g交联羧甲基纤维素钠(崩解剂，商品名Ac-Di-Sol，FMCInternationalInc.)、1.5g富马酸十八酯钠(润滑剂，JRSPharmaLP)—起混合后，利用压片机压片，得到每片总质量为400mg的片剂。产业上的可利用性本发明的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-会啉羧酰胺的盐和其溶剂合物及它们的结晶在物性方面和体内动力学方面具有优异的性质，作」为血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂是非常有用的。权利要求1、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(B)，在结晶(B)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.72°、9.64°、10.14°、10.50°、11.32°、11.48°、13.26°、13.84°、15.28°、15.62°、16.44°、17.06°、17.62°、19.16°、19.80°、20.34°、20.76°、21.46°、22.08°、22.56°、23.14°、23.84°、24.94°、25.78°、26.80°、28.30°、29.90°、31.04°、31.16°、32.76°、33.55°及34.44°处具有衍射峰。2、权利要求l所述的结晶(B),在结晶(B)的红外吸收光谱中，在波数3403士lcm—1、3289士lcnT1、3149士lcm一1、2501士lc'rrT1、2071士lcm一1、1976士lcm—1、1676±lcm—1、1654士lcm-1、1611±lcm-11、1585±lcm—11550士lcnT1、M92土lcm-1、1474±lcm—11447±lcm-1、1419±lcm_1、1385士lcm—、1349±lcm_1、1281士lcnT1、1260士lcnT1、1238士lcm-1、1216±lcm—1、1187士lcm-1、1147±lcm—1、1086±lcm_1、1068士lcnT1、1051士lcnT1、1035±lcm—]、988±lcm_1、957±lcm—1、918±lcm—1885士lcm_1、846±lcm-1、825±lcirf1、774士lcm—1、740士lcm—1、718士lcm—'、697士lcm一1、668土lcnT、648士lcm—1、621士lcnT1、583士lcm一1、553士lcm"、524士lcm一1、460±lcm—'、446士lcm-1、430士lcm—1、418士lcm—1及404士lcm-1处具有吸收峰。3、4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎p林羧酰胺甲磺酸盐的结晶(B)的制备方法，其特征在于，将4-(3-氯_4_(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酰胺甲磺酸的乙酸合物的结晶(I)在30。C下干燥3小时，在40。C下干燥16小时，除去乙酸。4、一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的结晶。5、通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂，其中含有权利要求1或2所述的结晶。6、一种血管新生抑制剂，其中含有权利要求1或2所述的结晶。7、一种抗肿瘤剂，其中含有权利要求1或2所述的结晶。8、权利要求7所述的抗肿瘤剂，其中，肝瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血癌或卵巢癌。9、一种血管瘤治疗剂，其中，含有权利要求1或2所述的结晶。10、一种癌转移抑制剂，其中，含有权利要求1或2所述的结晶。11、一种视网膜血管新生症治疗剂，其中，含有权利要求1或2所述的结晶。.12、一种糖尿病性视网膜症治疗剂，其中，含有权利要求1或2所述的结晶。13、一种炎症性疾病治疗剂，其中，含有权利要求l或2所述的结曰-.曰曰o14、4又利要求13所述的炎症性疾病治疗剂，其中，炎症性疾病为变形性关节炎、风湿性关节炎、干癬或延迟性过敏反应。15、一种动脉粥样硬化治疗剂，其中，含有权利要求1或2所述的结晶。16、权利要求1或2所述的结晶在制备通过血管新生抑制作用能够有效治疗的疾病的预防或治疗剂中的应用。全文摘要本发明提供4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的结晶(B)，在结晶(B)的粉末X射线衍射中，在衍射角度(2θ±0.2°)5.72°、9.64°、10.14°、10.50°、11.32°、11.48°、13.26°、13.84°、15.28°、15.62°、16.44°、17.06°、17.62°、19.16°、19.80°、20.34°、20.76°、21.46°、22.08°、22.56°、23.14°、23.84°、24.94°、25.78°、26.80°、28.30°、29.90°、31.04°、31.16°、32.76°、33.55°及34.44°处具有衍射峰。文档编号A61K31/47GK101337932SQ20081014560公开日2009年1月7日申请日期2004年12月22日优先权日2003年12月25日发明者中村太树,吉泽一洋,后藤田正晴,坂口贵久,有本达,松岛知广,绫田雄辅,铃木直子,镰田厚申请人:卫材R&D管理有限公司