专利名称：：西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法
技术领域：
：本发明医药注射液
技术领域：
，具,及到甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法。
背景技术：
：甲磺酸罗哌卡因为醐安类局麻药，通过升高神经动作电位的阈值，延缓神经冲动的扩布，降低动作电位升高的速度，发挥阻断神经冲动的产生和传导作用。麻醉作用产生与神经纤维轴径、髓鞘形成与传导速度有关。甲磺酸罗哌卡因注射液目前在临床上主要用于外科手术麻醉、硬膜外麻醉(包括剖宫产术硬膜外麻醉)、局部浸润麻醉；其次用于急性疼痛控制、术后或分娩镇痛。采用持续硬膜外tr注，间歇性用药，局部浸润麻醉。甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法中现采用安瓿瓶包装，注射液的安瓿瓶包装，主要存在三个技术问题。一个技术问题是目前国内所用的注釙液安瓿包装瓶的材料为中性玻璃，即通常所说的乙级料，中性玻璃的化学稳定性和热稳定1ts承受，变化的能力较差，盛装强酸、强碱性药液时易产生"脱片"现象，而甲磺酸罗哌卡因旨液的PH值为4.06.0，要求包装瓶能耐酸、且不与药液发生化学反应，现有的安瓿包装瓶不适宜于用作甲磺酸罗哌卡因，液的包装瓶。另一个技术问题是在封装时安瓿瓶的折断率高，在灌^1程中安瓿瓶的折断率高达成10%。第三个技术问题是易破碎，目前国内使用的注針液安瓿包装瓶，在fOT过程中经常出现将医护人员的手划伤，安瓿瓶破碎后碎鹏屑iSA药液中，对病人的身体MJ^成伤害。另外，在运输过程中经常出现安瓿鄉瓶l舰碎的现象。在注射液生产
技术领域：
，当前迫切需要解决的一个技术问题是提供一种不容易破碎的注射液包装瓶。
发明内容本发明所要解决的技术问题在于克服上述甲磺酸罗哌卡因注射液制备方法的缺点，提供了一种戶賴恪的注針液麻醉效果稳定、包装瓶5驢高的西林瓶鹏的甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是它包括下述步骤41、配料制备西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液lOOOmL按下述原料配料:上述原料配比中的甲磺酸罗哌卡因，其化学名称为(s)-N-(2，6-二甲基苯基)-l-丙基-2-哌啶甲酰胺。其结构式为分子式C17H26N20CH^S分子量370.51甲磺酸罗哌卡因为市场上销售的商品，由浙江仙琚制药股份有限公司生产。2、配液取800ml的注射用水于JCG-150配液罐中，充氮，氮气、臓为10L/min，加入氯化钠和甲磺酸罗哌卡因，搅拌使其充分溶解，用0.lmoL/L氢氧化钠溶液调节PH至4.25±0.1;加入溶液质量0.02%的活性炭，4050。C搅拌15赠，钛棒过滤脱碳，取样检测中间品检测pH值以及甲磺酸罗哌卡因的含量，根据中间品含量检测值加注射用水至1000mL，药液经0.22pm桶式过滤器过滤待灌装。3、清洗西林瓶和胶塞西林瓶依次纟，声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹、注射用水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹干，用杀菌千燥机26041(TC干热灭菌1025倂中；将胶塞倒入KJCS-3!^塞清洗机，依次经皿用7jCf且洗、离子漂洗、注射用7J0I洗，用110125。C蒸汽灭菌30射中，热风气箱110120。C千燥1020辦中，密闭保存。4、灌装药液经灌装加塞机灌装加塞，每支装药量为lOmL或20mL。5、扎盖甲磺酸罗哌卡因氯化钠注射用水2385mg11920mg71008600mg加至1000mL。铝盖加入DQXL-2铝盖清洗机中，用纯^7K粗洗、精洗，110125。C蒸汽灭菌30分钟，热风气箱110120。C干燥4060射中烘干备用；按《XZG-300西林瓶轧盖机操作fim〉进行扎盖。6、灭菌将上述扎盖后的半成品经机动门灭菌器XG1.SDD"2.0B进行115。C流通蒸汽灭菌30分钟，蒸汽压力为0.40.7MPa，放气，注入含有色素的常7jC并抽至-80KPa真空进行检漏。7、灯检按《澄明度检査细则和判断标准》于灯检棚下检査成品，将有纤维、黑点、玻璃屑、白点、色点、白块的样品挑出；8、贴签将标签贴在合格品西林瓶外壁上；9、包装将合格品进行包装。10、成品检验依据制定的质量标舰合格产品进行全检，并根据检验瞎况发给检验合榭艮告书或检验不合格报告书。在本发明的清洗西林瓶和胶塞工艺步骤3中，西林瓶依次会，声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹、^f用水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹干后，用杀菌千燥机，30040(TC干热灭菌1020，。将胶塞倒入KJCS-3，清洗机，依次经注射用7jC粗洗、离子漂洗、，用7jOi洗，，用110120。C蒸汽灭菌30分钟、热风气箱110115。C干燥1015分钟。在本发明的清洗西林瓶和胶塞工艺步骤3中，西林瓶依次乡，声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹、注射用水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹干后，用杀菌千燥腿佳350。C干热灭菌15錢。将胶塞倒入KJCS-3胶塞清洗机，依次经注射用7Kffi洗、离子漂洗、注射用7jOi洗，最佳用115。C蒸汽灭菌30併中、热风气箱115。C干燥15分钟。本发明经过一次过滤除菌，一次^M蒸汽灭菌工艺步骤，先用过滤的方法除去药液中的0.22Mm以上的微生物，再MM蒸汽灭菌杀灭0.22Pm以下的微生物，6在过滤除菌的同时，除去药液中的不溶性微粒，大大降低了静脉炎的发生几率;采用了西林瓶包装，西林瓶具有透明、耐热、耐酸碱、强度大等优点，不与任何化合物发生反应，保证了药物的稳定性，克服了安瓿瓶的缺点，避免细菌和碎屑污染、玻璃破碎伤害医护人员、碎屑性静脉血栓，内控质量标准更高，可以更有效控制热原和内毒素；操作简单，临床应用更方便；西林瓶内用无毒的惰性材料对瓶子内表面进行处理，形成表面疏水性，使钠离子析出量明显减少；药液残留量仅占0.020.1%，是安瓿瓶残留量的1%，使治疗剂量更准确。采用本发明制备的甲磺酸罗哌卡因注射液，经与盐酸罗哌卡因临床对比试验，试验结果表明，甲磺酸罗哌卡因注射液是一种长效酰胺类局麻药，具有起效较快、作用时间长、麻醉作用确切、心脏毒性小、感觉和运动神经阻滞分离等优点，适用于外科手术麻醉和术后镇痛。具体实施例方式下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。实施例1以生产西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液100支为例其制备方法如下1、配料制备西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液lOOOmL按下述原料配料甲磺酸罗哌卡因8940mg氯化钠7500mg注射用水加至lOOOmL2、配液取800ml的注射用水于JCG-150配液罐中，充氮，氮气流速为10L/min,加入氯化钠和甲磺酸罗哌卡因，搅拌使其充分溶解，用O.lmoL/L氢氧化钠溶液调节pH至4.25±0.1;向溶液中加入0.02%重量的浓度为g/ml的活性炭，4050。C搅拌15分钟，钛棒过滤脱碳，取样检测中间品检测pH值以及甲磺酸罗哌卡因的含量，根据中间品含量检测值加注射用水至1000mL，药液经0.22pm桶式过滤器过滤待灌装。3、清洗西林瓶和胶塞西林瓶依次经超声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压缩空气内吹、注射用水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹干，用杀菌千燥机35(TC干热灭菌15，；将，倒入KJCS-3|清，依次经aM用7jCf且洗、离子漂洗、注射用7J0I洗，用115。C蒸汽灭菌30分钟，热风气箱115'C干燥15分钟，密闭保存。4、灌装药液经灌装加鄉灌装加塞，每支装药量10mL，含药用有效成分甲磺酸罗哌卡因89.4mg。5、扎盖铝盖加入DQXL-2铝盖清洗机中，用纯^7jCl洗、精洗，115-C蒸汽灭菌30分沐热风气箱115。C干燥50，烘干备用；按《XZG-300西林瓶轧盖TO作辦》进行扎盖。6、灭菌将上述扎盖后的半成品经机动门灭菌器XG1.SDD~2.0B进行115。CM蒸汽灭菌30分钟，蒸，力为0.55MPa，放气，注入含有色素的常水并抽至-80KPa真空进行检漏。7、灯检按《澄明度检査细则和判断标准》于灯检棚下检査成品，将有纤维、黑点、玻璃屑、白点、色点、白块的样品挑出。8、贴签将标签贴在合格品西林瓶外壁上。9、包装将合格品进行包装。10、成品检验依据制定的质量标舰合格产品进行全检，并根据检验瞎况:^合检验合舰告书或检验不合格报告书。实施例2-以生产西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液100支为例其制备方法如下配料制备西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液lOOOmL按下述原料配料甲磺酸罗哌卡因11920mg8氯化钠7100mg注射用水加至lOOOmL其制备方法如下在清洗西林瓶和自工艺步骤3中，西林瓶依次经超声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹、注射用水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹干后，用杀菌千燥机，260。C干热灭菌25^H中；将ia倒入KJCS-3|清洗机，依次经注射用水粗洗、离子漂洗、注射用7J0I洗，用11(TC蒸汽灭菌30分钟，热风气箱110。C干燥20冊。在灌装工艺步骤4中，药液经灌装加鄉灌装加塞，每支装药量10mL，含药用有效成分甲磺酸罗哌卡因119.2mg。在扎盖工艺步骤5中，ll(TC蒸汽灭菌30分钟，热风气箱11(TC^P燥60^H中烘干，该工艺步骤的其它步骤与实施例1相同。在灭菌工艺步骤6中，蒸汽压力为0.4MPa，该工艺步骤的其它步骤与实施例1相同。其它工艺步骤与实施例l相同。实施例3以生产西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液50支为例其制备方法如下配料制备西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液lOOOmL按下述原料配料甲磺酸罗哌卡因2385mg氯化钠8600呢注射用水加至1000mL其生产方法如下在清洗西林瓶和M工艺步骤3中，西林瓶依次魏声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹、注射用水冲洗瓶内、洁净压缩空气内吹干后，用杀菌千燥机，410。C干热灭菌10将自倒入KJCS-3胶塞清洗机，依次经注射用水粗洗、离子漂洗、注射用7jOf冼，用125。C蒸汽灭菌30分钟，热风气箱120'C干燥10，。在灌装工艺步骤4中，药液经灌装加Sm灌装加塞，每支装药量20mL，含药用有效成分甲磺酸罗哌卡因47.7mg。在扎盖工艺步骤5中，125-C蒸汽灭菌30射中，热风气箱120。C干燥40^m烘干，该工艺步骤的其它步骤与实施例1相同。在灭菌工艺步骤6中，蒸汽压力为0.7MPa，该工艺步骤的其它步骤与实施例1相同。其它工艺步骤与实施例1相同。为了^iE本发明的有益效果，申请人采用本发明实施例l制备的西林瓶皿的甲磺酸罗哌卡因注針液委托试验单位根据中国药典2005年版二部附录XIXC"药物稳定性试验指导原则"，并结合该注射液的质量标准，进行了稳定性试验，重点考察项目定为夕卜观色泽、含量、pH值、2、6—二甲苯胺、右旋体、可见异物和不溶性微粒，各种试验情况如下1、影响因素试验取西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液成品样品三批，放置在DH6000A变热恒温培养箱内，控制M为6(TC，放置0天、5天、10天，第5天、第10天取样，对pH值、无菌检查、右旋体、含量、可见异物、不溶性微粒、2、6-二甲苯胺进行了检测，并与0天比较。检测结果见表l。表1西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液在6(TC高温的稳定性试验结果批号天实验项目中/j数pH值无菌检査右旋体(%)药用成M量(％)可见异物不溶性微粒2、6-二甲苯胺(%)05.08符合规定099.01合格合格005072755.05符合规定099.80合格合格0105.04符合规定0100.21合格合格005.01符合规定099.21合格合格005072855.02符合规定0100.42合格合格0104.98符合规定0100.03合格合格005,05符合规定0100.46合格合格005072955.01符合规定099.66合格合格0104.95符合规定099.66合格合格0由表l可见，试验样品的外观、pH值、右旋体、可见异物、不溶性微粒、右旋体测定、2、6-二甲苯胺测定以及含量测定，基本无变化。取西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液成品样品三批，放置在DH6000A变热恒温培养箱内，控制驢为5。C，放置0天、5天、10天，第5天、第10天取样，对pH值、无菌检査、右旋体含量、可见异物、不溶性微粒、2、6-二甲苯胺进行了检测，并与0天比较。检测结果见表2。10表2西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液在5'C低温的稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表2可见，试验样品的夕卜观、pH值、右旋体、可见异物、不溶性微粒、右旋体测定、2、6-二甲苯胺测定以及含量测定基本无变化。取西林瓶皿的甲磺酸罗哌卡因注針液成品样品三批，在4500LX光照条件下，进行影响因素的研究试验，放置0天、5天、10天，第5天、第10天取样，对pH值、无菌检查、可见异物、不溶性微粒、右旋体含量、2、6-二甲苯胺含魏行了检测，并与O天比较。检测结果见表3。表3西林寧包装的甲磺酸罗哌卡因注射液在4500LX光照射下稳定性试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由表3可见，样品的外观、pH值、右旋体、可见异物、不溶性微粒、右旋糊IJ定、2、6-二甲苯胺测定以及含量测定基本无变化。2、加速试验取西林瓶艘的甲磺酸罗哌卡因注射液成品样品5批，于ffi40土2'C、相对湿度RH7596士596条件下，放置6个月，于第l、2、3、6月末取样，对pH值、无菌检查、右旋体、含量、可见异物、不溶性微粒、2、6-二甲苯胺进行了检测，并与0月比较。试验结果见表4。表4西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液加速试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表4可见，三批样品的夕卜观、pH值、可见异物、不溶性微粒、右旋糊啶、2、6-二甲苯胺测定以及含量观!l定基本无变化。3、长期试验西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因湖液成品样品，在25±2°C、相对鹏RH60%±10%^#下，放置30个月，在第3、6、9、12、24、30月末取样一次，按稳定性重点考察项目要求进行检测，并与0月比较。试验结果见表5。表5西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液长期稳定试自验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表5可见，试验表明三批样品的外观、pH值、可见异物、不溶性微粒、右旋体测定、2、6-二甲苯胺测定以及含量测定基本无变化。为了^用本发明制备的西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液(时名称为甲磺酸罗哌卡因、湖液)对夕卜禾样术的麻醉效果，申请人委托上海第二医科大学附属仁济医院、上海第二医科大学附属瑞金医院、上海复旦大学附属中山医院与等摩尔盐酸罗哌卡因进行了对比临床试验，试验瞎况如下试验药物西林瓶皿的甲磺酸罗哌卡因注射液，由申请人提供；规格10ml,甲磺酸罗哌卡因含量8.94mg/ml;批号20040610。对照实验药物盐酸罗哌卡因；规格7.5mg/ml,由瑞典Astra(阿鹏拉)制药公司生产。1、临床资料微组63例，男15例，女48例，平均年龄45.2±8.5，平均健59.3±9.0kg，平均身高162.4士7.9cm;对照组64例，男17例，女47例，平均年龄46.8±10.6,平均体重61.2土10.2kg，平均身高162.8±7.3卿首次接受硬膨卜麻醉，按美国麻醉医师协会病情分级(ASA)111级。选择下腹部手术病人子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、腹股沟痛修补术、下肢手术。2、给药方法及治疗受试药物夕卜禾胖术麻醉中，腰椎硬驗卜给药用于外禾样术时，以8.9细/1111浓度，给药15ml，不够加5ml，否则放弃。对照药物外利手术麻醉中，腰椎硬膜外给药用于外利手术时，以7.5mg/ml浓度，给药15ml，不够加5ml，否则放弃。3、麻醉方法(1)硬膜外插管处皮肤局麻药可用1%利多卡因。(2)用18号穿刺针在腰12娜23椎间隙进针，駄硬鼢卜腔，并插入导管，向头侧置管3cm。(3)2y。利多卡因3ml用作硬膨卜麻醉的微剂量。5倂中后，如果确认导管未误插膽网膜下腔或静脉内，5，内(速度2.55ml/min)注入甲磺酸罗哌卡因注射液15ml(两组硬膜外麻醉试验用药剂量对照组用7.5mg/ml盐酸罗哌卡因15ral，试验组用8.94mg/ml甲磺酸罗哌卡因15ml，等摩尔浓度。),试验药物结束时间作为研究评价的起点(0分钟)，并记录注射研究药物的时间。(4)穿刺插入fi鹏卜导管期间，按常规补液,于手术frtr入乳,鹏液500ml(按体重计算为10ml/Kg)。(5)注射微药物30溯后准备消毒、手术。当魏感觉障碍达到足够的麻醉，后(以22G针头剌扎切口进行判定)，手术即可开始。(如果第一次注射后30射中仍未达到足够的繊感觉障碍，请不要追加硬膨卜用药，建i媒用全麻，并记录原因。)(6)手术开始时静脉注射咪达唑仑0.02mg/kg,术中观察并吸氧。i愤时点注射试验药物后开始30，内每隔510颁一次，即5、10、20、30餅，共4次；此后，1小时内每隔20^H中一次，共3次；此后每隔30颁一次，直至试验观察终点。试验观察终点疼痛感觉恢复至病Ai诉伤口織而需进行术后镇痛治疗，或Bromage评分完全咴复为0分。术中应尽可能完整i棘集娜，但有些理由可能会影响iWr而产生i^失，这些理由是镇静药、全麻抑制病人反应、手术无菌区域的限制、病人不合作等。3、麻醉效果(1)感觉阻滞使用22G针头检査病人M感觉(阻滞上下界)的消失和恢复情况，尤其是阻滞上界的变化。如果繊感觉阻滞不X^T、，贝ij只记录疼痛感觉阻職差或平面较窄皮肤的脊神经节段支配判断如下，必要时可对照教科书图谱。乳房乳头T4，剑突T6，肋缘T8，脐TIO，腹股沟L1，第1^SJ止L5，第5^JlhSl,肛门S5。(2)运动阻滞检査双侧下肢运动阻漸青况，手术期间不检查，手术结束后30，重新开始检查，！^检查不出运动阻滞。下肢it动阻滞不对称时，记^动阻轻的一侧下肢的运动阻滞情况。运动阻滞情况根据以下修正的Bromage评分法确定0分疏动阻滞(髋、膝、踝、趾关节运动自如)；1分髋关节运动障碍(大腿伸直抬高时自述费力困难，f战根能离开床面，倉隨动膝、踝、趾关节)；2分髋关节不f隨动(大腿伸直抬高时逃艮不能离开床面，只f腺动膝、踝、趾关节)；3分膝关节不育脇动(只能运动踝、趾关节)；4分踝关节不能运动(只會隨动趾关节)；5分趾关节不能运动。(3)生命指征记录围术期的生命体征，并进行评估，有关参数规定如下低血压是指收縮压《80ramHg;高血压是指收縮压》180ranHg;心动过缓是指心率《507^/分；心动鹏是指心率》1307V分；围术期应维持血流动力学的相对稳定性，血压和心率的变化范围超过术前基础值的±30%亦认为血液动力学相对不稳定。心律失常包括房早、室早、房颤。出现不良事件时的治疗药品包括阿托品、麻黄素、输血、其它。4、麻醉质量综合评价以疼痛阻滞、运动阻滞为主要i愤内容，术后综合判定麻,意離，分为3级。非常满意无痛，不需另用iW药；满意疼痛轻微可忍受，不需另用lh^药;不满意疼痛不能忍受，需另用止痛药或全身麻醉药。以肌肉松弛、病人反应为主要i愤内容，手术医生在手术结束后餘判断麻醉满意離，分为3级。非常满意无B舰紧张；满意有WL紧张，但可接受；不满意疼痛不能忍受。5、疗效判断标准(1)观察硬膜外麻醉分别记录从硬膜外注射局麻药开始至手术结束感觉阻滞、运动阻、滯瞎况，直至完全恢复。(2)病人、术者、麻醉者的满意程度。6、统计分析(1)病例入组、分配、脱落、易鹏情况，人口学资料及人选前检査项目描述分析及组间比较。(2)疗效分析①主要指标麻醉效果及耐受性感觉阻滞(起效时间各皮节或T,。/U起效明确，恢复至Tw时间，最上平面、最上平面持续时间或Ti。持续时间/术中缺失观察的处理，完全恢复时间)；运动阻滞(各关节起效时间、持续时间/术中缺失观察)。②次要指标病人、术者、麻醉者的满獻號；失血量及输液量；瘙痒、尿潴留的发生频率。③麻醉质量其它，如麻醉时间。16(3)安全性分析^jfiL情况描述及组间比较脉搏、血压、生化指标的用药前后的变化情况及比较。7、麻醉有效性评价(1)术前检査两组病人术前各系统体检项目、心电图、脉搏、血压及血氧饱和度差异无统计学意义(P〉0.05)。试验组有3例心电图异常，其中2例窦缓、1例T波改变；对照组有6例心电图异常，其中2例窦缓、2例T波改变、l例房早、1例完全性右束支传导阻滞。(2)麻醉效果局麻药用量两组病人总量差异无统计学意义(P〉0.05)，其中，试验(A)组有ll例(初次量15ml，总量16.2土2.7)、对照(B)组有10例病人分别在第一剂量后追加用药一次(初次量15ml，总量16.4±3.4)，微组有1例对照组有2例病人追加用药^2次。(3)感觉阻滞感觉阻滞评定见表6、表7。表6两组病例感觉阻滞i平定<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表7两组病例感觉阻滞时间(min)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>由以上表7、表8可见，两组病人硬膨卜麻醉后感觉阻滞平面、达到最高平面时间及痛觉完全消失平面園定时间均差异无统计学意义(P〉0.05)，都能满足手术要求。(4)运动阻滞运动阻、滞评定见表8和表9。表8运动阻滞Bromage分级评定<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注[l]从注药至,J穀现Bromagei粉发^^化的时间，Broraagei粉从0到1、2、3、4、5的时间，取决于首'次记录到Bromagei粉发生变化的级别。[2]首次IS^到Bromagei粉发生变化的级别，例数。由表8表9可见，两组并差异无统计学意义(P〉0.05)。(5)生命指征两组病vUt中血压及心率的变化见表10。最低收縮压试验组97.9士17,对照组104.2±15.2，P=0.0288(P〈0.05〉)差异有统计学意义。术中最低舒张压、最慢心率及最高收縮压、最高舒张压、最快心率均差异无统计学意义(P〉0.05)。表10两组病人术中血压及心率的变化<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(6)麻醉质量综合评价两组病人的iW、fl松效果相同，见表ll。两组病A^后2小时、4小时的麻醉满意度差异无统计学意义(P〉0.05)，见表12。手术所用时间试验组为92.6士53.4rain，对照组为103.0±53.lmin，差异无统计学意义。表ll止痛及腹部张力的评估<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>8、安全性评价(1)实验室检査用药后肝、肾功能的实验室指标有下降，有统计学意义但均在正常值范围内，变化并无临床意义。比较组间肝、肾功能的变化錢异均无统计学意义(P〉0.05)。术中心电图异常者组有4例窦缓，对照组有7例窦缓，心电图的变化与局麻药无关。两组间差异无统计学意义(P〉0.05)，十一例病人均为完成病例，不影响i^结果。(2)失血量和输液量试验组失血量为166.5±38.lml，对照组为128.1±201.5ml，两组间差异无统计学意义(P〉0.05)。试验组输液量1624.2±664.2ml，对照组为1658.7±504.6ml，两组间差异无统计学意义(P〉0.05)。(3)麻醉辅助用药试验组有35例，对照组有27例病人静脉注射麻醉辅助药物，组间差异无统计学意义(P〉0.05)。(4)不良事件试验组较对照组易发生低血压，试验组有22例病人发生术中低血压占34.92%,对照组有10例病人发生术中低血压占15.63%，P=0.0123差异有统计学意义，组有1例病人发生心率过缓，对照组有1例病人发生心率过缓，两组间均差异无统计学意义(P〉0.05)。上述病例乡规症治疗后转归为好。对照组有l例病人发生牵拉胸口痛与药物无关，经对症处理好转。9、试验结论试验结果表明，试验组、对照组在局麻药初次量及总量均差异无统计学意义(P〉0.05)f跶到满意的麻醉效果。两纟腺人硬膜外麻醉后感觉阻滞平面、达到最高平面时间及痛党完全消失平面固定时间均差异无统计学意义(P〉0.05)，都能满足手术要求。达到运动阻滞最高Bromage评分的时间、持续时间、Bromage评分发生变化恢复到0的时间均差异无统计学意义(P〉0.05)。两组的ibli、肌松效果基本相同。手术中试验组,照组发生低血压的病例较多，差异有统计学意义。试验组收縮压下降较明显是由于用局麻药后交感神经被阻滞，局麻药用量较大(15ml)，平面上升过高，达T2、T4水平导致相对性低血容量，出现低血压；部分病人是接台手术，驗时间长，术前仅补液500ml，而且女性病人居多，体重偏轻都可能出现低血压，《跳症处,血压都能回升到正常范围，在整个手术中保持循环功能稳定。20术中最低舒张压、最慢心率及最高收縮压、最高舒张压、最快心率差异均无统计学意义，表明硬膜外麻醉应用这两种药物能够维持循环功能的稳定性。两组病A^前后肝肾功能的变化值及心电图的差异均不显著，手术中的^Jfe量和输液量也无明显差异，表明两种药物用于硬膜外麻醉是安全的。出现中枢毒性症状的最低血浆浓度罗哌卡因为0.6mg/L，本i，中两组病人均无局麻药中毒症状，说明在该浓度剂量范围两种药物均是安全有效的。甲磺酸罗哌卡因麻醉后恶心、呕吐、眩晕发生率较低，两组间差异无统计学意义，恶心呕吐的发生可能与局麻药无直接关系。微组、对照组在下腹部和下肢手术病人硬J1^麻醉中感觉阻滞完善、感觉和运动神经阻鹏分离鹏、雄和肌松效果良好、对循环功能影响小、不良反应发生率低。甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因相似，均能安全有效地应用于外科和妇产禾样术的部位麻醉。实验结果证^^，甲磺酸罗哌卡因注餘液是一种长效类局麻药，具有起效较快、作用时间长、麻醉作用确切、心脏毒性小、感觉和运动神经阻滞分离的特点，适用于外科手术麻醉和术后镇痛。西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因ftlt液的适应症:外禾#术麻醉，硬膜外麻醉(包括剖宫产术硬膜外麻醉)，局部浸润麻醉；急性疼痛控制术后或分娩镇痛。西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液的用法用量见表13。21表13西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液的用法用量<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1、一种西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤(1)配料制备西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液1000mL按下述原料配料甲磺酸罗哌卡因2385mg～11920mg氯化钠7100～8600mg注射用水加至1000mL；(2)配液取800ml的注射用水于JCG-150配液罐中，充氮，氮气流速为10L/min，加入氯化钠和甲磺酸罗哌卡因，搅拌使其充分溶解，用0.1moL/L氢氧化钠溶液调节pH至4.25±0.1；加入溶液质量0.02％的活性炭，40～50℃搅拌15分钟，钛棒过滤脱碳，取样检测中间品检测pH值以及甲磺酸罗哌卡因的含量，根据中间品含量检测值加注射用水至1000mL，药液经0.22μm桶式过滤器过滤待灌装；(3)清洗西林瓶和胶塞西林瓶依次经超声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压缩空气内吹、注射用水冲洗瓶内、洁净压缩空气内吹干，用杀菌干燥机260～410℃干热灭菌10～25分钟；将胶塞倒入KJCS-3胶塞清洗机，依次经注射用水粗洗、离子漂洗、注射用水精洗，用110～125℃蒸汽灭菌30分钟，热风气箱110～120℃干燥10～20分钟，密闭保存；(4)灌装药液经灌装加塞机灌装加塞，每支装药量为10mL或20mL；(5)扎盖铝盖加入DQXL-2铝盖清洗机中，用纯化水粗洗、精洗，110～125℃蒸汽灭菌30分钟，热风气箱110～120℃干燥40～60分钟烘干备用；按《XZG-300西林瓶轧盖机操作程序》进行扎盖；(6)灭菌将上述扎盖后的半成品经机动门灭菌器XG1.SDD-2.0B进行115℃流通蒸汽灭菌30分钟，蒸汽压力为0.4～0.7MPa，放气，注入含有色素的常水并抽至-80KPa真空进行检漏；(7)灯检按《澄明度检查细则和判断标准》于灯检棚下检查成品，将有纤维、黑点、玻璃屑、白点、色点、白块的样品挑出；(8)贴签将标签贴在合格品西林瓶外壁上；(9)包装将合格品进行包装。2、按照权利要求1所述的西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因^lt液的制备方法，其特征在于所说的在清洗西林瓶和胶塞工艺步骤(3)中，西林瓶依次经超声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹、^!t用水冲洗瓶内、洁净压縮空气内吹干后，用杀菌^^燥机300400。C干热灭菌1020，；将|倒入KJCS-3胶塞清洗机，依次经注射用7jCf且洗、离子漂洗、注射用7爐洗，用110120。C蒸汽灭菌30分钟，热风气箱110115。C干燥1015分钟。3、按照权利要求1所述的西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法，其特征在于所说的在清洗西林瓶和胶塞工艺步骤(3)中，西林瓶依次经超声波清洗、循环水冲洗瓶内、洁净压缩空气内吹、,用水冲洗瓶内、洁净压缩空气内吹干后，用杀菌千燥机350。C干热灭菌15^H中；将，倒入KJCS-3，清洗机，依次经注射用7K粗洗、离子漂洗、注射用7jOi洗，用115。C蒸汽灭菌30分钟，热风气箱115。C干燥15分钟。全文摘要一种西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液的制备方法，包括配料、配液、清洗西林瓶和胶塞、灌装、扎盖、灭菌、灯检、贴签、包装以及成品检验工艺步骤。本发明经过一次过滤除菌，一次流通蒸汽灭菌工艺步骤，先用过滤的方法除去药液中的0.22μm以上的微生物，再通过流通蒸汽灭菌杀灭0.22μm以下的微生物，在过滤除菌的同时，除去药液中的不溶性微粒，大大降低了静脉炎的发生几率；采用了西林瓶包装，西林瓶具有耐热、耐酸碱、强度大等优点，保证了药物的稳定性。所制备的西林瓶包装的甲磺酸罗哌卡因注射液经临床对比试验，具有起效较快、作用时间长、麻醉作用确切、心脏毒性小、感觉和运动神经阻滞分离等优点，适用于外科手术麻醉和术后镇痛。文档编号A61K9/08GK101658490SQ20081015071公开日2010年3月3日申请日期2008年8月25日优先权日2008年8月25日发明者杨继安申请人:西安博森生物制药有限责任公司