专利名称：：一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及含有卫矛醇的治疗白血病的药物组合物。
背景技术：
：白血病是造血系统的一种恶性疾病，其特点为体内有大量白血病细胞广泛而无控制地增生，出现于骨髓和许多其它器官和组织，并进入外周血液中。急性白血病以其起病急、进展快、病情凶险，严重危害人类健康。随着医学进步，急性白血病经过积极治疗，多数病人都能取得缓解，现在缓解白血病已不再是治疗的终极目标，如何提高治愈率，使大多数白血病病人得到根治，成为当今血液学研究的重点。白血病是常见的肿瘤之一，其发病率约为3-4/10万人，急性多于慢性，急性者占70%以上，慢性白血病在我国以慢性粒细胞性白血病为多见。白血病急慢性区别，白血病的急慢性概念与其他疾病的急慢性概念(诸如急慢性肝炎、急慢性胃炎等)有着本质上的不同。白血病的急慢性之分，除去疾病起病的急缓、发展的快慢、自然病程的长短区别外，关键在于白血病细胞的成熟程度。急性白血病骨髓或外周血中主要的白血病细胞为原始细胞；慢性白血病的骨髓和外周血中主要是较成熟的粒细胞或类似成熟的小淋巴细胞。急性白血病患者经治疗后，虽带病生存了数月或数年，本质上仍为急性白血病而非慢性白血病。但是，部分慢性白血病，如慢性粒细胞白血病，可在病程的某一阶段中，血象及骨髓中的原始细胞数明显增多，发生向急性白血病的转变。未经治疗的白血病患者，其体内的白血病细胞约为5X1010-1013。完全缓解的患者，虽然其白血病的临床症状、体征已完全消失，血象和骨髓象已基本上恢复正常，但此时其体内仍残留有相当数量(108-109或以下)的白血病细胞，在骨髓以外的某些隐蔽之处仍可有白血病细胞的浸润，这些残留的白血病细胞可引起疾病复发。为了进一步消灭残存的白血病细胞，防止复发，延长缓解和生存时间，争取白血病治愈，在完全缓解后仍需采用积极的巩固和强化治疗乃至骨髓移植治疗。在这种情况下，如果能结合中医药治疗，则会避免或减轻诸如此类的毒副反应。中医药是我国的传统医学，几千年的经验沉淀使我们能从中选择出行之有效的治疗血液病的药物。例如，从中药中筛选研制出的"治疗白血病的药物组合物"基本药方就是从本质上改变白血病细胞的基因组成，通过中药祛瘀、清血、扶正、解毒等一系列药物组合，有效抑制白血病细胞的增殖生长，逐渐使之转化分解，同时还能杀死部分白血病细胞，通过增强人体免疫，提高人体新陈代谢，使毒素排除体外，并结合病人实施辩证治疗急慢性淋巴性白血病、急慢性粒细胞性白血病上都起到了非常明显的针对性治疗效果，在短期内能迅速消除临床症状、改善病情。中医理论认为，恶性血液病的病因病机为"邪毒"，根本原因在于"正气虚"，用今天的语言讲，就是由于免疫功能低下，加之在多种致病因素的作用下导致了恶性血液病的发生。基于此，中医药采取"祛邪〃禾P"扶正〃二大原则来辨证论治。
发明内容本发明的目的在于提供一种治愈慢性粒细胞白血病的药物组合物。本发明的技术3内容通过下列方案予以实施—种治疗白血病的药物组合物，其特征在于，该组合物是由无水卫矛醇10-100份，红花30-80份、黄芪30-80份、三棱15-80份、丹参15-80份、五灵脂15-50份、元参10-50份原料药制成。本发明优选的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-80份，红花30-50份、黄芪30-50份、三棱15-50份、丹参15-50份、五灵脂15-50份、元参10-30份原料药制成。本发明更加优选的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-50份，红花30-40份、黄芪30-40份、三棱15-30份、丹参15-30份、五灵脂15-30份、元参10-20份原料药制成。本发明特别优选的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇25-40份，红花30-40份、黄芪30-40份、三棱15-30份、丹参15-30份、五灵脂25-30份、元参15-20份原料药制成。各种药物制剂的制备具体操作如下(1)按配置总量计称取无水卫矛醇25-40份，含红花、黄芪、三棱、丹参、五灵脂、元参提取物，加入40-90%的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂等，充分搅拌混合制成颗粒，在60-7(TC干燥2-4小时压制成片，或将制成的湿颗粒直接在60-7(TC干燥2-4小时，然后充填入空胶壳中。(2)组合物原料加入70-99.5%的溶剂、防腐剂，充分混合，加活性炭脱色，过滤，用小于0.45iim微空滤膜过滤，经超滤后灌封，IO(TC灭菌30-60分钟，使每ml含组合物5-300mg;或将所得滤液按标准分装后，在真空条件下冷冻干燥制成冻干粉针剂。(3)组合物原料加入40%_90%的填充剂、崩解剂、矫味剂等，充分搅拌混合用12-14目筛制成颗粒。在60-7(TC干燥2-4小时，使每克颗粒剂含组合物100-600mg。本发明的制备方法中可以采用水、乙醇30_90%为提取溶媒，提取液再进行分离、有机溶剂萃取、富集，得有效成分，这样可以将红花、黄芪、三棱、丹参、五灵脂、元参的生物碱、富含黄酮类、甾体、多糖等成分充分提取出来。本发明可以将制成的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。本发明所述的药用辅料包括以下赋型剂填充剂乳糖、蔗糖、淀粉、微晶纤维素、山梨醇、纤维素。粘合剂明胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。崩解剂微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。润滑剂硬脂酸镁；高分子骨架材料，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、氢化植物油、丙烯酸树脂。药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%90%(重量)，另一优选的范围为0.5%-70%。本发明治疗白血病的药物组合物的制备方法包括(1)将红花30-40份、黄芪30-40份、三棱15-30份、丹参15-30份、五灵脂15-30份、元参10-20份混合，水煮3-10小时，醇沉除去大分子的蛋白质，每次采用70-95%乙醇提取，得到提取物。(2)将提取物与去水卫矛醇混合均匀制成组合物。如何延长慢性白血病患者的生存期，及预防慢性白血病的急变已经不再是治疗的主要目标，通过药物治疗最终治愈慢性粒细胞白血病。本发明所采用的去水卫矛醇Dianhydrogalactitol与中药混合制成组合物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86%。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。治疗方法如下静注或静滴对慢粒白血病，成人每次40mg，小儿每千克体重0.6-lmg，每日1次，连用5_7日为1疗程，停药2周后进行下1疗程。病情缓解后，每月连用药5天作为维持治疗，为巩固疗效最好维持用药半年以上，剂量每日成人25mg，小儿每千克体重0.3-0.5mg，对肺癌等实体癌，用法用量同上，疗程间隔为2周；或对症治疗待血象恢复正常后再进行下1疗程。组合物用等渗盐水10-20mg溶解，缓慢静注；或用等渗盐水5ml溶解后，加入5%木糖醇液或5%氯化钠盐水250_500ml中静脉滴注。下面是治疗白血病的药物组合物三抗放射、升高白细胞试验。1.实验材料1.1动物纯种C57小鼠，体重22-24g.1.1实验方法1.2.1分组与给药动物随机分为五组(15只/组，雌雄各半)对照组、药物(组合物)6mg/kg、15mg/kg、30mg/kg、60mg/kg四个剂量组。照射前第3、2、1天连续3次给药，腹腔注射，O.5ml/只，对照组给与生理盐水，腹腔注射，O.5ml/只。1.1.2致伤条件137Cs-Y射线一次全身照射，剂量分别为7.5Gy，剂量率为89.1404伦/分。观察指标(l)白细胞数照射后第9天将小鼠颈部脱椎处死，眼眶取血，白细胞稀释液稀释，电子显微镜下记数细胞数。(2)DNA含量，照射后第9天将小鼠颈部脱椎处死，取一侧股骨，生理盐水冲洗骨髓。加入反应液，紫外分光光度计上测定吸光度。(3)CFU-S(Colongformingunitofspleen)将脾脏放入Bouin氏液内，24小时后，肉眼记数突出脾脏表面的结节数(CFU-S)实验结果组合物对辐射损伤小鼠升高白细胞实验<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>经统计学处理，60mg/Kg组，DNA(OD/根)，WBCX109/L，CFU-S各项指标，与对照组相比差异显著。具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅是对本发明的说明，并不能以此用来限制本发明。实施例1无水卫矛醇10份，红花30份、黄芪30份、三棱15份、丹参15份、五灵脂15份、元参10份，(加热或渗漉)2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药渣弃去。粗提取物用5XNaOH液进行调节pH至7-8，得碱性药液，用三氯甲烷(或石油醚)萃取。分出溶媒层，弃去，水层再用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得30g(C)，溶液用三氯甲烷(或石油醚)萃取，分层，水层，浓縮得86g，溶媒层浓縮得萃取物，干燥后得40g(D)，与酸性沉淀混合均匀，得混合物70g。将提取物与去水卫矛醇混合均匀，加入5%葡萄糖盐水250ml中静脉滴注。实施例2将红花30份、黄芪30份、三棱15份、丹参15份、五灵脂15份、元参10份混合用18倍量50%乙醇提取2次，合并2次提取液，减压回收乙醇，得粗提物，药渣弃去。粗提取物用5%NaOH液进行调节pH至7_8，得碱性药液，滤过，弃去沉淀物，上清液用5%硫酸调pH至2-4，放置，离心，酸性沉淀备用，干燥后得34g，溶液用乙酸乙酯(或正丁醇)萃取，分层，水层弃去，溶媒层浓縮得萃取物，干燥后得45g，与酸性沉淀混合均匀，得混合物79g，将提取物与10份去水卫矛醇混合均匀，加入淀粉20份，硬脂酸镁5份混合压片。实施例3无水卫矛醇80份，50份、黄芪50份、三棱50份、丹参50份、五灵脂50份、元参30份，混合用18倍量1%氢氧化钠(或碳酸钠)溶液提取2次，合并2次提取液，减压浓縮，得粗提物，药渣弃去。粗提物上硅胶柱，用三氯甲烷(或乙酸乙酯、甲醇)洗脱，收集各部分，用镁粉_盐酸进行定性鉴别，合并阳性部分，减压浓縮，得混合物30g。将提取物与10份去水卫矛醇混合均匀，加入2号胶囊，制成胶囊剂。实施例4无水卫矛醇40份，红花40份、黄芪40份、三棱30份、丹参30份、五灵脂30份、元参20份，用18倍量30%乙醇(加热或渗漉)提取，得粗提物，加水溶解，溶液用有机溶剂石油醚萃取，石油醚层弃去，水层加乙醇，使含醇量达75%乙醇醇沉，滤过，弃去沉淀物，上清液，浓縮收醇，得浸膏，加水溶解，用逆流分配法连续萃取6小时，溶剂水-正丁醇，萃取物浓縮得混合物55g，将提取物与40份去水卫矛醇混合均匀，蒸干，加入5%葡萄糖盐水100份制成注射液。权利要求一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物，其特征在于，该组合物是由无水卫矛醇10-100份，红花30-80份、黄芪30-80份、三棱15-80份、丹参15-80份、五灵脂15-50份、元参10-50份原料药制成。2.如权利要求l所述的的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-80份，红花30-50份、黄芪30-50份、三棱15-50份、丹参15-50份、五灵脂15-50份、元参10-30份原料药制成。3.如权利要求l所述的的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇10-50份，红花30-40份、黄芪30-40份、三棱15-30份、丹参15-30份、五灵脂15-30份、元参10-20份原料药制成。4.如权利要求l所述的的药物组合物，其特征在于该组合物是由无水卫矛醇25-40份，红花30-40份、黄芪30-40份、三棱15-30份、丹参15-30份、五灵脂25-30份、元参15-20份原料药制成。5.权利要求l-4所述的组合物与药物辅料混合制成各种制剂。全文摘要本发明公开的是一种治疗急慢性粒细胞白血病的药物组合物，该组合物是由脱水卫矛醇10-50份，红花30-50份、黄芪30-50份、三棱15-50份、丹参15-50份、五灵脂15-50份、元参10-30份原料药制成。本发明对治疗白血病有显著效果，对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，特别是对急慢性粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86％，对各型肺癌的有效率较高，且毒副作用较低。文档编号A61K35/24GK101757511SQ200810153368公开日2010年6月30日申请日期2008年11月25日优先权日2008年11月25日发明者宋德成申请人:天津太平洋制药有限公司