专利名称：核黄素-5’-月桂酸单酯晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化合物的制备领域，特别涉及一种核黄素-5'-月桂酸单酯 晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物。
背景技术：
核黄素是黄素酶辅基的组成部分，参与机体复杂的氧化过程，具有重要的 药理学作用。近年来药理学研究表明，除治疗传统的核黄素缺乏病外，核黄素
还具有治疗冠心病、高血压并发症、烧伤等方面的药理作用。但核黄素是水溶 性维生素，易从汗液及尿中排出体外，半衰期短，生物利用度低。因此，当核 黄素摄入不足或需要增加时极易引起唇炎、口角炎、舌炎、阴囊皮炎等统称为 口腔生殖综合症，以及影响视力的结膜炎和球膜炎等各种核黄素缺乏症。长期 以来，为防治各种原因引起的核黄素缺乏病，对核黄素衍生物进行了大量的研 究。
本申请人的国际公布号为WO2004013142 Al专利申请中公开了一种长 效核黄素一核黄素-5，-月桂酸单酯，所公开的长效核黄素生物利用度高，长效 机制清楚，疗效确切，具有广阔的应用前景。
目前现有技术中没有关于核黄素-5'-月桂酸单酯晶型及其制备方法和含有 该晶型的药物组f物的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种核黄素-5，-月桂酸单酯晶型，该晶型提高了核 黄素-5，-月桂酸单酯的稳定性，大大改善了核黄素-5'-月桂酸单酯的药物应用前
學
本发明的另一目的在于提供一种所述核黄素-5，-月桂酸单酯晶型的制备方法。本发明的再一目的在于提供一种含有核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的药物组 合物。
本发明的目的通过下述技术方案实现 一种核黄素-5，-月桂酸单酯晶型，
其特征在于该晶型在X射线衍射图中以2e角表示在10.7。、 20.1°、 23.0°和 27.2°处有峰，误差为±0.2°。
上述核黄素-5，-月桂酸单酯晶型，其特征在于该晶型在X射线衍射图中以 2e角表示还在11.9。 、 13.7° 、 15.7° 、 16.1° 、 18.0°处有峰，误差为士0.2。。
本发明的晶型的X射线衍射图是在波长为1.54埃，用Cu靶的Ka谱线下 测定的。
本发明的核黄素-5，-月桂酸单酯晶型的红外光谱图在3404cm—1，3180 cm"， 2922 cm國1， 2852 cm"， 1728 cm", 1662 cm曙1， 1578 cm"， 1547 cm"处有吸收 峰。
本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的熔点为250 252'C。
一种上述核黄素-5，-月桂酸单酯晶型的制备方法，包括如下步骤将核黄 素-5'-月桂酸单酯加入液态酰胺溶剂中溶解后倒入溶剂A中析出所述的核黄素 -5，-月桂酸单酯晶型固体，其中溶剂A为甲醇或丙酮或甲酸乙酯，任意上述溶 剂的混合溶剂视为溶剂A的等同形式，如甲醇和丙酮的混合溶剂。
所述核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的制备方法，优选具体包括如下步骤将 核黄素-5'-月桂麟单酯加入液态酰胺溶剂中，每克核黄素-5'-月桂酸单酯需要 5 10毫升液态酰胺溶剂，升温至55 100'C，搅拌溶解完全，倒入甲醇或丙 酮或甲酸乙酯中，所述甲醇或丙酮或甲酸乙酯的体积为低分子液态酰胺体积的 3 5倍，搅拌析出核黄素-5'-月桂酸单酯晶型固体，过滤，沉淀干燥即得所述 的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型。
所述液态酰胺溶剂为式I所示的溶剂或N-甲基吡咯烷酮；<formula>formula see original document page 5</formula>其中R,为d C4烷基，R2为Q Q垸基，R3为H或d Q烷基，R,与R2
可以相同也可以不同。
上述式I所示的溶剂包括N， N—二甲基甲酰胺、N， N—二甲基乙酰胺、N， N—二甲基丙酰S安、N， N—二甲基丁酰月安、N， N—二乙基甲酰月安、N， N 一二丙基甲酰胺、N， N—二丁基甲酰胺或N， N—二乙基乙酰胺等。
本发明中将核黄素-5，-月桂酸单酯加入液态酰胺溶剂中溶解完全后优选倒 入冰水浴的溶剂A中析出核黄素-5'-月桂酸单酯晶型固体。
所述过滤优选抽滤；所述干燥优选真空干燥。
一种药物组备物，其特征在于所述药物组合物中含有核黄素-5，-月桂酸 单酯晶型。
所述药物组合物可以是含有核黄素-5'-月桂酸单酯晶型和核黄素-5'-月桂 酸单酯无定型的药物组合物。
所述含有核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的药物组合物还可以含有一种或一种 以上药学上可接受的载体。
上述药物组合物优选含有重量比为0.1 % 99.5 %的核黄素-5，-月桂酸单 酯晶型；更优选含有重量比为0.5% 95%的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常见的药物载体，例如稀释剂、 赋形剂如水等；黏合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如 淀粉、蔗糖等；崩解剂如碳酸钙、碳酸氢钠等；表面活性剂如十六垸醇等；润 滑剂如滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外还可以在组合物中加入其他载体 如湿润剂、吸收促进剂、香味剂、甜味剂等。
本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型和含有该晶型的药物组合物可用于制 备治疗核黄素缺乏症、肿瘤辅助治疗、冠心病、高血压并发症、烧伤等的常规 药物。
本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型和含有该晶型的药物组合物可以采用 药学领域的常规制剂方法制备成常规的药物制剂;所述常规的药物制剂优选混 悬油针剂。 <
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果
1、 本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型提高了核黄素-5'-月桂酸单酯的稳
定性，大大改善了核黄素-5'-月桂酸单酯的药物应用前景。
2、 现有技术中核黄素-5'-月桂酸单酯为无定形；抽滤阻力大，时间长；沉 淀容易吸附杂质，较难通过洗涤去除干净；干燥时易结成硬块，将其应用于制 剂时需要粉碎。本发明的核黄素-5，-月桂酸单酯晶型产品为粉末状，无需粉碎，直接均质即可制剂，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本，縮短了生产周辯。
3、含有本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的药物组合物，其稳定性明显提高。
图1是本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的X射线衍射图谱。图2是本发明的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的红外光谱图谱。
具体实施例方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。实施例1
取1克核黄素-5，-月桂酸单酯样品，加入10mlN， N—二甲基甲酰胺中，升温至7(TC，搅拌溶解完全，倒入50ml的冰水浴甲醇中，搅拌析出固体后继续搅拌半小时，抽滤，沉淀用甲醇洗涤后真空干燥至恒重，得0.S5克粉末状核黄素-5'-月桂酸单酯晶型产品。所得核黄素-5'-月桂酸单酯晶型产品采用熔点测定仪测定其瑢点为250 252t:分解，其X-射线衍射图谱如图l所示，其红外光谱图谱如图2所示。
将所得的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型样品与核黄素-5'-月桂酸单酯样品进行如下稳定性试验将两批样品置于稳定性研究箱中，8(TC放置10天后测定样品中单体的含量。核黄素-5'-月桂酸单酯样品8(TC放置10天后样品中核黄素-5，-月桂酸单酯的含量由原来的98.62%降至96.45%，而核黄素-5'-月桂酸单酯晶型样品中核黄素-5，-月桂酸单酯晶型的含量由原来的98.56%降至98.27%。从上述实验数据可以看出核黄素-5'-月桂酸单酯晶型在8(TC放置10天后的分解率为核黄素-5，-月桂酸单酯在80'C放置10天后的分解率的七分之一，核黄素-5'-月桂酸单酯晶型提高了核黄素-5'-月桂酸单酯的稳定性，从而大大改善了核黄素-5，-月桂酸单酯的药物应用前景。
实验证明，含有核黄素-5，-月桂酸单酯晶型与核黄素-5，-月桂酸单酯无定型的组合物，与核黃素-5，-月桂酸单酯相比，表现出稳定性提高；含有核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的药物制剂与含有核黄素-5'-月桂酸单酯的药物制剂相比，制剂稳定性提高，改善了核黄素-5'-月桂酸单酯的药物应用前景。
实施例2
取100克核黄素-5，-月桂酸单酯样品，加入800mlN， N—二甲基甲酰胺中，升温至8(TC，搅拌溶解完全，倒入4000ml的冰水浴甲醇中，搅拌析出固体后继续搅拌半小时，抽滤，沉淀用甲醇洗涤后真空干燥至恒重，得87克粉末状核黄素-5'-月桂酸单酯晶型产品。所得产品的X衍射图谱和采用熔点测定仪测定的熔点与实施例1所得的产品基本一致。
实施例3
取l克核黄素-5，-月桂酸单酯样品，加入6mlN， N—二甲基乙酰胺中，升温至100°C，搅拌溶解完全，倒入30ml的冰水浴甲醇中，搅拌析出固体后继续搅拌半小时，抽滤，沉淀用甲醇洗涤后真空干燥至恒重，得0.8克粉末状核黄素-5'-月桂酸单酯晶型产品。所得产品的X衍射图谱和采用熔点测定仪测定的熔点与实施例1所得的产品基本一致。
实施例4
取1克核黄素-5，-月桂酸单酯样品，加入10mlN， N—二乙基甲酰胺中，升温至55。C，搅拌溶解完全，倒入40ml的丙酮中，搅拌析出固体后继续搅拌半小时，抽滤，沉淀用甲醇洗涤后真空干燥至恒重，得0.74克粉末状核黄素-5'-月桂酸单酯晶型产品。所得产品的X衍射图谱和采用熔点测定仪测定的熔点与实施例1所得的产品基本一致。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1、一种核黄素-5’-月桂酸单酯晶型，其特征在于所述晶型在X粉末衍射图中以2θ角表示在10.7°、20.1°、27.2°和23.0°处有峰，误差为±0.2°。
2、 根据权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型在X粉末衍射图中 以29角表示还在11.9°、 13.7°、 15.7。、 16.1°、 18.0。处有峰，误差为士0.2。。
3、 根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于所述核黄素-5'-月桂酸 单酯晶型的红外光谱图在3404cm"， 3180 cm-1, 2922 cm"， 2852 cm"， 1728 cm"， 1662 cm"， 1578 cm"， 1547 cm"处有吸收峰。
4、 根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于所述核黄素-5'-月桂酸 单酯晶型的熔点为250 252°C。
5、 一种核黄素-5'-月桂酸单酯晶型的制备方法，其特征在于包括如下步 骤将核黄素-5'-月桂酸单酯加入液态酰胺溶剂中溶解后倒入甲醇或丙酮或甲酸 乙酯中析出所述的核黄素-5，-月桂酸单酯晶型固体。
6、 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤将核黄素-5'-月桂酸单酯加入液态酰胺溶剂中，每克核黄素-5，-月桂酸单酯需要5 10毫升液态酰胺溶剂，升温至55 100°C，搅拌溶解完全，倒入甲醇或丙酮或 甲酸乙酯中，所述甲醇或丙酮或甲酸乙酯的体积为低分子液态酰胺体积的3 5 倍，搅拌析出核黄素-5'-月桂酸单酯晶型固体，过滤，沉淀干燥即得。
7、 根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于所述液态酰胺溶剂 为式I所示的溶剂或N-甲基吡咯烷酮；R2I其中R,为C广Q垸基，R2为C广Q烷基，R3为H或C广C4垸基。
8、 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述式I所示的瘠剂是N， N—二甲基甲酰胺、N， N—二甲基乙酰胺、N， N—二甲基丙酰胺、N， N—二 甲基丁酰胺、N， N—二乙基甲酰胺、N， N—二丙基甲酰胺、N， N—二丁基甲 酰胺或N, N—二乙基乙酰胺。
9、 一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有权利要求1或2所述的核黄素-5'-月桂酸单酯晶型。
10、根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物中含有重量比为0.1 % 99.5%的核黄素-5，-月桂酸单酯晶型。
全文摘要
本发明公开了一种核黄素-5’-月桂酸单酯晶型，该晶型在X粉末衍射图中以2θ角表示在10.7°、20.1°、27.2°和23.0°处有峰，误差为±0.2°。其制备方法为将核黄素-5’-月桂酸单酯加入低分子液态酰胺中溶解后倒入甲醇或丙酮或甲酸乙酯中析出所述的核黄素-5’-月桂酸单酯晶型。本发明还公开了含有该晶型的药物组合物。本发明的核黄素-5’-月桂酸单酯晶型提高了核黄素-5’-月桂酸单酯的稳定性，大大改善了核黄素-5’-月桂酸单酯的药物应用前景；本发明晶型产品为粉末状，无需粉碎，直接均质即可制剂，为工业化生产节约了设备、动力及人力成本，缩短了生产周期。
文档编号A61P3/02GK101684120SQ200810168799
公开日2010年3月31日 申请日期2008年9月26日 优先权日2008年9月26日
发明者张昌中, 郑加林 申请人:深圳信立泰药业股份有限公司