专利名称：一种胶状/膏状同种异体脱矿骨复合物的制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于外科治疗骨缺损填充的植入材料的制备方法及应用。具体涉
及一种可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物的制备方法及应用。
背景技术：
目前国内外普遍应用人类同种异体骨植入材料替代自体骨作为治疗骨缺损进行 修复和重建的骨移植材料。由于该材料具有天然骨传导性和骨诱导性，它尤其适合于临床 一般骨缺损的填充、促进骨不连、脊柱或关节融合的早期愈合、口腔颌面部骨缺损的填充， 以及用于重建因肿瘤、创伤、感染等病引起的骨关节缺损的填充植骨和结构重建。脱矿骨是 将骨组织进行酸性脱矿处理后使骨组织内含钙量大量减少，从而提高其骨诱导性，达到促 进骨细胞生长的更好临床效果。脱矿骨目前在国外广泛使用。而国内市场上也逐渐开始采 用脱矿骨骨粉用于小型骨腔填充及牙科应用，如山西奥瑞生物材料有限公司生产的脱矿骨 粉。国知局2005年2月16日授权公告了一种"同种骨骨粉及其制备方法"(公开号为CN 1579561A)发明专利，该专利披露了基本脱矿骨粉的制备方法。然而由于临床上大多数骨 缺损是不规范形状，直接用干燥脱矿骨粉或骨粒进行填充有一定的难度而不能充分填补缺 损。手术中有时采用患者自身血液或生理盐水同干燥骨粉或骨粒混合成半流状便于填充。 由于血液需要在手术中现采且不经过血型匹配不能使用在不同的患者上，同时还有交叉感 染的可能，不是理想的方法。鉴于上述现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是在不改 变脱矿骨生物性能的条件下制成半流状脱矿骨混合物可直接用于临床。目前国内尚未见到 可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物作为骨填充材料方面的有关信息。
发明内容
本发明的目的在于公开一种可流动，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物的制备 方法及应用。这种可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物生物相容性好，具 有天然骨传导性和骨诱导性，免疫排斥反应小。其最主要特征是可塑性强，可以用来填充各 种不规范形状的骨缺损。不需要在手术过程中取血或用生理盐水现混合，便于使用，节省手 术时间，同时达到理想的填充效果，为临床上提供更好的骨填充材料。 所说的这种可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物，是通过如下方 法制得的 1)用人同种异体骨组织作为原材料。制备粒径为0. lcm到1. 2cm的骨粒；
将骨粒在乙醇和/或曲拉通(TritonX-lOO)溶液中用超声法进行脱脂灭菌；将脱 脂灭菌后的骨粒或骨纤维在盐酸或过醋酸中用超声法进行脱矿处理，脱矿处理后的骨组织 的剩余含钙量应小于2% 。用无菌水冲洗，去酸，将ra值升到6. 5到7. 5之间；
2)将脱矿后的骨粒在真空中进行冷冻干燥处理； 3)将制备好的脱矿冻干骨粒同具有生物相容性的流状有机物作为载体进行混合 成可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物；
4)为了促进骨粒同其有机物载体更好的混合，可在脱矿骨复合物中再加入具有触 变性的添加物使脱矿骨复合物更加黏稠和厚重。
5)该脱矿骨复合物中还可根据不同的临床需要添加其它生物化学成份如胶原 蛋白，抗菌素，抗毒素，激素，酶，骨形成蛋白(BMPs)，人类骨髓细胞及干细胞等活细胞。
6)该脱矿骨复合物可预先混合好在无菌条件下保存。也可以将制备好的脱矿冻干 骨粒同有机物载体或其它添加物分开保存，在手术中再混合使用。 本发明的优选方案为骨粒径的理想尺寸为0. 2cm到lcm。脱脂灭菌时所用乙醇 浓度为70%或曲拉通(TritonX-100)浓度为O. 5% ，脱矿时所用盐酸浓度为0. 6mol/L，冷冻 干燥在-2(rC到-35t:真空中压力为150-100mTorr条件下进行。复合物的理想有机物载体 为液状或固状多羟(基)的聚合物和酯类衍生物如单，双酯甘油，丙二醇，聚乙二醇，乙酸甘 油酯等。添加物使用聚乙烯醇，凝胶，明胶，果胶，胶原蛋白，淀粉，甲基纤维素等具有触变性 材料使混合物更黏稠和厚重。 由于这种可流动性的胶状，膏状，或糊状脱矿骨复合物是经过充分脱脂，灭菌，脱 矿，冷冻干燥后制备的，既有效的降低了免疫原性，保留了成骨因子，又加强了其骨诱导性 能。加入有机载体和添加物后形成的可流动性的胶状，膏状，或糊状脱矿骨复合物成为临床 不规范骨缺损的理想骨填充材料。可以用来填充任何行状骨缺损，空洞，创伤，诱导自体骨 细胞的生长，促进骨的早日愈合。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明作更为详细的描述，但本发明的内容不仅仅局限于下面 的实施例。
1.骨粒的制备加工可用人类皮质骨，松质骨，及皮松质骨。 1. 1骨粒的加工是采用目前已有的加工技术，将人类骨粉碎制成径为0. 2cm到lcm 的颗粒。 2.脱脂灭菌处理 取已制好的骨粒放入浓度为70%的乙醇溶液中在常温下进行震动脱脂4小时。骨 材料同乙醇溶液的比例为每克骨材料需30ML乙醇溶液。
3.脱矿处理 3. 1将脱脂灭菌后的骨材料加入浓度为0. 6N的盐酸溶液中在常温下进行震动脱 矿3小时。骨材料同盐酸溶液的比例为每克骨材料需50ML盐酸溶液。过滤掉盐酸溶液， 再加入无菌水进行反复冲洗3到5次，滤干。 3. 2将滤干后的骨材料浸泡在0. 1M磷酸钠缓冲溶液中直到ra值升到6. 5到7. 5
之间，滤干。再加入无菌水进行反复冲洗3到5次。脱矿处理后的骨组织的剩余含钙量应 小于2%。 4.冷冻干燥处理 将脱矿处理后的骨材料放入冷冻干燥机中在温度-201:到-351:真空中压力为
150-100mTorr条件下进行冷冻干燥24-48小时。
5.胶状/膏状脱矿骨复合物的制备 5. 1将冷冻干燥后的脱矿骨材料10g和50g无菌注射用的甘油充分混合，缓慢搅拌混合物1小时或更长时间直到复合物充分混合成膏状。 5. 2将制备好的膏状脱矿骨复合物在无菌条件下保存。也可以保存在无菌注射器内成为可注射式。 关于实施例需要说明的几点 1.脱矿处理后的骨材料也可以不经过冷冻干燥直接同无菌注射用的甘油混合制备成胶状/膏状脱矿骨复合物。 2.在混合过程中可按临床需要在任何时候添加其它生物化学成份。
权利要求
胶状/膏状同种异体脱矿骨复合物的制备方法及应用，其特征在于其制备方法如下(1)用人类同种异体骨作为原材料，加工成粒径为0.1cm到1.2cm的骨粒；(2)采用以有的脱矿骨骨粉制备技术(国知局公开号为CN1579561A)，将骨粒在乙醇和/或曲拉通(TritonX-100)溶液中用超声法进行脱脂灭菌中用超声法进行脱脂灭菌；在盐酸或过醋酸中用超声法进行脱矿处理；用无菌水冲洗，去酸，将PH值升到6.5到7.5之间；(3)将脱矿后的骨粒在真空中进行冷冻干燥处理。(4)将制备好的脱矿冻干骨粒同具有生物相容性的流状有机物作为载体进行混合成可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物；(5)为了促进骨粒同其有机物载体更好的混合，可在脱矿骨复合物中再加入具有触变性的添加物使脱矿骨复合物更加黏稠和厚重。(6)该脱矿骨复合物中还可根据不同的临床需要添加其它生物化学成份如胶原蛋白，抗菌素，抗毒素，激素，酶，骨形成蛋白(BMPs)，人类骨髓细胞及干细胞等活细胞。(7)该脱矿骨复合物可预先混合好在无菌条件下保存。也可以将制备好的脱矿冻干骨粒同有机物载体或其它添加物分开保存，在手术中再混合使用。
2. 如权利要求l所述的胶状/膏状同种异体脱矿骨复合物，其特征在于步骤(3)中在空中进行冷冻干燥处理时温度为-2(TC到-35t:，真空中压力为150-100mTorr，根据不 同骨材料数量冷冻时间为24到48小时。
3. 如权利要求l所述的胶状/膏状同种异体脱矿骨复合物，其特征在于步骤(4)中 同有生物相容性的流状有机物为液状或固状多羟(基)的聚合物和酯类衍生物如单，双酯 甘油，丙醇，聚乙二醇，乙酸甘油酯等。
4. 如权利要求l所述的胶状/膏状同种异体脱矿骨复合物，其特征在于步骤(5)中 具触变性的添加物为聚乙烯醇，凝胶，明胶，果胶，胶原蛋白，淀粉，甲基纤维素等。
5. 如权利要求1所述的胶状/膏状同种异体脱矿骨复合物，其特征在于步骤(7)预先合好的脱矿骨复合物也可以保存在无菌注射器内成为可注射式。
全文摘要
一种胶状/膏状，具有流动性的同种异体脱矿骨复合物的制备方法及应用，由于该产品具有一定的流动性，黏性，可塑性强的特征，所以可以广泛应用于临床治疗多种原因引起的骨缺损的填充材料，尤其适用于不规范形状骨缺损的填充，该产品是将人类同种异体骨作为原材料，加工成粒径为0.1cm到1.2cm的骨粒；经过脱矿和冷冻干燥处理制成脱矿冻干骨粒，将制备好的脱矿冻干骨粒同具有生物相容性的流状有机物作为载体进行混合成可流动性的胶状，膏状，或糊状同种异体脱矿骨复合物，也可在脱矿骨复合物中再加入具有触变性的添加物使脱矿骨复合物更加黏稠和厚重。
文档编号A61L27/54GK101732763SQ20081017247
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月12日 优先权日2008年11月12日
发明者李元曦 申请人:李鑫国