专利名称：一种口服液晶缓释组合物及制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种口服液晶缓释组合物及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术：
口服缓释制剂是一种在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的 普通制剂比较从3-4次减少至l-2次的口服药物制剂。为了减少给药次数，降低血药浓度的波动，临床上 许多类型的药物适于制成缓释制剂应用。胃肠道系统用药，如马来酸曲美布汀；呼吸道疾病治疗药物，如 盐酸氨溴索、阿西美辛、硫酸沙丁胺醇；降血糖药物，如盐酸二甲双胍、格列齐特、格列吡嗪、罗格列酮； 解热镇痛药，如盐酸曲马多、双氯芬酸钠、氯诺昔康；泌尿系统用药，如盐酸奥昔布宁；精神科用药，如 盐酸文拉法辛、盐酸安非他酮、丙戊酸钠、盐酸哌甲酯、氟西汀；降压药，如尼索地平、吲达帕胺、苯磺 酸氨氯地平；抗肿瘤药，如他克莫司、枸橼酸他莫昔芬；内分泌系统疾病治疗药，如苦参素、司他夫定、 拉米夫定；调节血脂药，如非诺贝特、洛伐他汀、氟伐他汀钠；抗心绞痛药，如单硝酸异山梨酯、盐酸地 尔硫卓；抗感染药物，如克拉霉素、盐酸左氧氟沙星、罗红霉素、硫酸庆大霉素、头孢克肟、头孢克洛； 过敏性疾病用药，如氯雷他定、咪唑斯汀；乙酰胆碱酯酶抑制药，如氢溴酸加兰他敏、石杉碱甲；脑血管 疾病用药，如甲磺酸二氢麦角碱。
缓释胶囊剂是其中一种主要的临床用缓释药物制剂类型，缓释胶囊剂一般由囊壳和内容物组成，其内 容物的类型主要包括缓释型颗粒和缓释型丸心。缓释型颗粒的操作工艺复杂， 一般采用湿法制粒工艺来进 行将药物与缓释材料等辅料混合后，加入粘合剂制备成适宜程度的软材，再将所得粘性团块通过挤压制 粒等技术制备成湿颗粒，经干燥后作为内容物，必要时进行缓释包衣。缓释型丸心系将药物与缓释材料制 备成适宜强度的丸心后采用缓释高分子材料进行包衣。整个生产过程流程长，耗时耗能多，生产成本高。
释放度是口服缓释胶囊剂的重点质量控制项目。在采用上述缓释颗粒技术或缓释丸心技术制备缓释胶 囊时，存在的一个主要问题是诸多制剂工艺参数会影响药物释放度。例如1)湿法制粒时粘合剂的选 择及用量易于使颗粒过硬或松软，相应地导致药物释放低于标准或发生药物突释；2)颗粒的大小；3) 颗粒或丸心的致密程度结构的致密程度亦为影响药物释放的重要因素；4)包衣的完成质量。连续生产 过程中这些工艺参数的差异将导致成品出现较大的批间差异和批内差异，口服给药后将在人体内出现较大 的血药浓度波动，甚至因制剂突释出现严重的毒性。因此，发展一种生产工艺简单、操作步骤少、工艺参 数少的技术来制备缓释胶囊制剂，对于工业化大生产及临床安全用药均具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产工艺简单、工艺参数少，能缓慢释放活性成分的液晶缓释组合物。
本发明的另一个目的是提供一种制造上述組合物的方法。
因此，本发明提供了一种口服液晶缓释组合物，它包括
100重量份的活性成分；
100-5000重量份的单油酸甘油酯；
10-500重量份的药学上可接受的脂质材料；
在本发明的一个优选实例中，所述活性成分选自阿西美辛、格列齐特、氯诺昔康、盐酸奥昔布宁、盐 酸文拉法辛、吲达帕胺、氢溴酸加兰他敏、苦参素、氟伐他汀钠、甲磺酸二氢麦角碱、单硝酸异山梨酯、 克拉霉素、枸橼酸他莫昔芬、氯雷他定、马来酸曲美布汀中的一种。
在本发明的一个优选实例中，所述脂质材料选自甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、单硬脂酸甘油 酯、硬脂、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物还包括10-400重量份的添加剂 所述添加剂选自药
学上可接受的溶剂、药学上可接受的表面活性剂中的一种或几种。
在本发明的一个优选实例中，所述单油酸甘油酯的含量为150-3500重量份。 在本发明的一个优选实例中，所述脂质材料的含量为20-350重量份。 在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括
100重量份的单硝酸异山梨酯；
1050重量份的单油酸甘油脂；
62.5重量份的CompritolATO 888; 62.5重量份的Gelucire 43/01 。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括
100重量份的阿西美辛；
444.44重量份的单油酸甘油酯；
44.44重量份的Compritol ATO 888;
40重量份的Gelucire 40/13。 在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括
100重量份的格列齐特；
833.33重量份的单油酸甘油酯；
66.67重量份的Compritol ATO 888;
50重量份的聚山梨酯80。在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括-
100重量份的氯诺昔康；
100重量份的单油酸甘油酯； 50重量份的丙三醇。 在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括
100重量份的盐酸奥昔布宁；
1050重量份的单油酸甘油酯；
200重量份的Gelucire50/13。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括 100重量份的盐酸文拉法辛； 286.67重量份的单油酸甘油酯； '13.333重量份的Gelucire50/13; 24重量份的Compritol ATO 888。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括 100重量份的吲达帕胺； 3333.3重量份的单油酸甘油酯； 333.33重量份的Gelucire44/14。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括 100重量份的氢溴酸加兰他敏； 1940重量份的单油酸甘油酯； 150重量份的Precirol ato 5。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括: 100重量份的苦参素； 253.33重量份的单油酸甘油酯； 14.67重量份的Compritol ATO 888; 12.67重量份的Gelucire43/01。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括: 100重量份的氟伐他汀钠； 1250重量份的单油酸甘油酯； 100重量份的Gelucire 33/01 。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括:
100重量份的甲磺酸二氢麦角碱； 2720重量份的单油酸甘油酯； 140重量份的Gelucire 33/01 。 在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括 100重量份的克拉霉素； 152重量份的单油酸甘油酯； 22重量份的Gelucire 40/13; 42重量份的聚乙二醇400; 27.2重量份的Compritol ATO 888; 8重量份的聚山梨酯80。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括 100重量份的枸橼酸他莫昔芬； 1266.7重量份的单油酸甘油酯； 115.56重量份的Gelucire 40/13。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括
100重量份的氯雷他定 2160重量份的单油酸甘油酯； 160重量份的Gelucire 40/13; 160重量份的Compritol ATO 888。
在本发明的一个优选实例中，所述液晶缓释组合物包括
100重量份的马来酸曲美布汀；
380重量份的单油酸甘油酯；
15重量份的Gelucire 40/13;
63重量份的丙二醇；
42重量份的Compritol ATO 888。
本发明还提供了所述液晶缓释组合物的制备方法，它包括以下步骤
(a) 将单油酸甘油酯在35-60度熔化形成溶液.，加入活性成分搅拌溶解或均匀分散；
(b) 加入脂质材料搅拌均匀；
(c) 将所得液体冷却至一定温度，填充于硬胶囊壳或软胶囊壳中，制备得到缓释胶囊剂； 在本发明的一个优选实例中，在所述步骤(b)中还可加入10-400重量份的其他添加剂，所述添加剂
选自药学上可接受的溶剂、药学上可接受的表面活性剂中的一种或几种。
本发明的液晶缓释组合物制备工艺简单，可缓慢释放活性成分，影响释放行为的参数少。因此，本发 明的组合物更适于工业化生产，安全性更好。
图1是本发明所提供的单硝酸异山梨酯液晶缓释组合物l(实施例l)和市售单硝酸异山梨酯缓释片(规 格40mg/片，山东鲁南贝特制药有限公司生产，商品名欣康，批号060803)，以及本发明所提供的实 施例2-15中的各缓释胶囊依释放度测定方法所得的体外释放度曲线图
其中，横坐标是时间(小时)，纵坐标是释放百分率(％)。所述的释放百分率是指以整个胶囊或片剂中的 药物总量为基准计算得到的药物释放百分数。
具体实施例方式
单油酸甘油酯在溶液中会自发形成热力学稳定的脂质双分子层，然后再组成具有三维网状结构的液晶 体系(A. Tardieu， V. Luzzati， Polymorphism of lipids. A novel cubic phase — a cage-like network of rods with enclosed spherical micelles, Biochim Biophys Acta, 1970, 219 (1): 11-17; K. Larsson, K. Fontell， N. Krong, Structural relationships between lamellar, cubic and hexagonal phases in monoglyceride-water systems, Chem Phys Lipids, 1980, 27(4): 321-328; K. Larsson, Cubic lipid-water phases: structures and biomembrane aspects, JPhysChem， 1989， 93 (21): 7301-7314)。经过大量的研究发现，将一定量的单油酸甘油酯和一定量的脂 质材料联合使用制成液晶缓释组合物，既可以维持单油酸甘油酯遇水后形成液晶而控制药物释放的性质， 又能减少单油酸甘油酯的用量。这种组合物的生产工艺简便，释放速度易于控制，影响其释放行为的参数 少，具有更好的安全性。
本发明一方面提供了一种液晶缓释组合物，它包括
100重量份的活性成分；
100-5000重量份的单油酸甘油酯；
10-500重量份的药学上可接受的脂质材料。
在本发明中，对于活性成分的类型并没有任何限制，它可以是临床上适于制备成缓释制剂使用的活性 成分。在本发明的一个优选实例中，所述活性成分选自阿西美辛、格列齐特、氯诺昔康、盐酸奥昔布宁、 盐酸文拉法辛、吲达帕胺、氢溴酸加兰他敏、苦参素、氟伐他汀钠、甲磺酸二氢麦角碱、单硝酸异山梨酯、 克拉霉素、枸橼酸他莫昔芬、氯雷他定、马来酸曲美布汀中的一种。
在本发明中，上述单油酸甘油酯具体是购自丹麦Danisco公司的商品RYLOMG19PHARMA。单油酸 甘油酯收载于美国药典(glyceryl monooleate)、欧洲药典(Glycerol mo加-oleates)和英国药典(Glycerol mono-oleates)，是一种药学上允许的辅料。单油酸甘油酯由甘油与油酸酯化而成，为酰基化甘油的混合物，
主要成分为单油酸甘油酯，少量的双酰基甘油及三酰基甘油。单油酸甘油酯在常温下是一种白色蜡状固体， 熔点为35'C，沸点为238'C-240'C。在本发明的组合物中，所述单油酸甘油酯的含量应能在遇水后能形成 液晶，阻碍活性成分的释放，因此，所述单油酸甘油酯的含量应为100-5000重量份，优选为120-4000重 量份，最优选为150-3500重量份。
在本发明中，对于脂质材料的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常规的脂质材料。在本发明的 一个优选实例中，所述脂质材料选自甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、硬脂、聚乙二醇甘油酯、单硬 脂酸甘油酯中的一种或几种。在本发明的另一个优选实例中，所述脂质材料选自甘油山嵛酸酯、硬脂、聚 乙二醇甘油酯中的一种或两种。在本发明的组合物中，所述脂质材料的量应能足够调节单油酸甘油酯的液 晶形成区域，控制液晶形成速度，从而控制药物的释放速度，但不显著降低药物的释放总量。因此，所述 脂质材料的含量应为10-500重量份，优选为20-400重量份，最优选为20-350重量份。
在本发明中，上述甘油棕榈酸硬脂酸酯具体是购自法国佳法赛(Gattefoss6)公司的商品Preciro吸ato 5。 所述甘油棕榈酸硬脂酸酯收载于欧洲药典(Glyceroldistearate)中，它由16 18个碳的棕榈酸硬脂酸与甘 油酯化而成，为棕榈酸硬脂酸的单、双和三甘油酯的混合物，主要部分为二酯，外观为白色至近白色细微 粉末，熔程53-57'C。
在本发明中，上述甘油山嵛酸酯具体是购自法国佳法赛(Gatefosse)公司的商品Compritol ATO 888。 所述甘油山嵛酸酯收载于美国药典和欧洲药典 (Glycerylbehenate)中，是一种药学上允许的辅料。甘油山 嵛酸酯由山嵛酸(22个碳)与甘油酯化而成，为山嵛酸的单、双核三甘油酯的混合物，主要部分为二酯， 外观为白色至近白色的细微粉末，熔程为69-74'C。
在本发明中，上述硬脂具体是购自法国佳法赛(Gattafoss6)公司的商品Gelucire 33/01、 Gelucire39/01 或Gducire43/01。所述硬脂收载于美国药典二十四版/国家处方集十九版中，它由8 18个碳的饱和脂肪酸 甘油三酯组成的半合成甘油酯，外观为蜡状固体。
在本发明中，上述聚乙二醇甘油酯具体是购自法国佳法赛(Gattefoss。公司的商品硬脂酸聚乙二醇甘 油酯(Gelucire50/13)或月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire44/14)。是由确定比例的脂肪酸甘油一酯、二酉旨、 三酯和脂肪酸聚乙二醇一酯、二S旨、三酯组成的混合物，收载于欧洲药典第三版(硬脂酸聚乙二醇甘油酯)， 外观为蜡状固体。
在本发明的组合物中，还可包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有具体的 限制，可以是本领域中常规的添加剂，具体是选自药学上可接受的溶剂、药学上可接受的表面活性剂中的 一种或几种。在本发明的一个优选实例中，所述添加剂的含量为10-400重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的溶剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的溶剂。在 本发明的一个优选实例中，所述溶剂选自丙二醇、乙醇、甘油及它们的混合物。在本发明中'对于溶剂的 用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实例中，所述溶剂的用量为10-200
重量份，优选为1(M50重量份，更优选为20-120重量份。
在本发明中，对于药学上可接受的表面活性剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的表 面活性剂。在本发明的一个优选实例中，所述表面活性剂选自聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油及它们的混合 物。在本发明中，对于表面活性剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一 个实例中，所述表面活性剂的用量为10-200重量份，优选为20-160重量份，更优选为20-150重量份。
在本发明中，术语"药学上可接受的"成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激 和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
所用术语"药学上可接受的添加剂"是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域 技术人员所熟知的，包括溶剂、表面活性剂及其他。其中溶剂为乙醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇等。表面 活性剂为聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油等。'
在本发明中，术语"液晶缓释"是指利用单油酸甘油酯遇水性介质形成液晶的性质来延缓药物的释放。
本发明的组合物的使用与普通口服硬胶囊剂或口服软胶囊剂相同。 本发明另一方面提供了一种制备上述液晶缓释组合物的方法，它包括以下步骤
(a) 将单油酸甘油酯在35-60度熔化形成溶液，加入活性成分搅拌溶解或均匀分散；
(b) 加入脂质材料搅拌均匀；
(c) 将所得液体冷却至一定温度，填充于硬胶囊壳或软胶囊壳中，制备得到缓释胶囊剂； 在所述步骤(b)中还可加入10-400重量份的其他添加齐IJ，所述添加剂选自药学上可接受的溶剂、药
学上可接受的表面活性剂中的一种或几种。
为保证填充胶囊过程的顺利进行，冷却温度的适宜范围为30-50度。 下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并没有限制本发明的范围。 实施例1
液晶缓释组合物(缓释胶囊)1的配方 制剂 每粒中组分含量(mg)
单硝酸异山梨酯 40mg 单油酸甘油酯 420mg CompritolATO 888 25mg Gelucire 43/01 25mg
制备方法
将单油酸甘油酯加热至45。C熔融，在搅拌状态下加入单硝酸异山梨酯搅拌溶解，再加入CompritolATO 888和Gelucire 43/01，搅拌均匀后，冷却至约40度，填充于硬胶囊壳中，制成每粒胶囊含单硝酸异山梨 酯40mg的缓释胶囊。
实施例2
液晶缓释组合物(缓释胶囊)2的配方 每粒中组分含量(mg) 卯mg 400mg 40mg 18mg
制剂
阿西美辛 单油酸甘油酯 CompritolATO 888 Gelucire 40/13 制备方法
将单油酸甘油酯加热至50'C熔融，在搅拌状态下加入阿西美辛，再加入CompritolATO 888和Gelucire 40/13，搅拌均匀后，冷却至约40度，填充于软胶囊中，制成每粒胶囊含阿西美辛卯mg的缓释胶囊。
实施例3
液晶缓释组合物(缓释胶囊)3的配方 每粒中组分含量(mg) 30mg 250mg 20mg 15mg
制剂
格列齐特 单油酸甘油酯 CompritolATO 888 聚山梨酯80 制备方法
将单油酸甘油酯加热至6(TC熔融，在搅拌状态下加入格列齐特，再加入Compritol ATO 888和聚山梨 酯80，搅拌均匀后，冷却至约40度，填充于胶囊壳中，制成每粒胶囊中含格列齐特30mg的缓释胶囊。
实施例4
液晶缓释组合物(缓释胶囊)4的配方 每粒中组分含量(mg) 12mg 12mg
制剂
氯诺昔康 单油酸甘油酯
丙三醇
制备方法
将单油酸甘油酯加热至45。C熔融，在搅拌状态下加入氯诺昔康搅拌溶解，再加入丙三醇，搅拌均匀后，
冷却至35度，填充于软胶囊中，制成每粒胶囊含氯诺昔康12mg的缓释胶囊。 实施例5
液晶缓释组合物(缓释胶囊)5的配方 每粒中组分含量(mg) 10mg 105mg 20mg
制剂
盐酸奥昔布宁 单油酸甘油酯 Gelucire50/13
制备方法
将单油酸甘油酯加热至45'C熔融，在搅拌状态下加入盐酸奥昔布宁搅拌溶解，再加入Gekidre50/13， 搅拌均匀后，冷却至约40度，填充于硬胶囊壳中，制成每粒胶囊含盐酸奥昔布宁10mg的缓释胶囊。
实施例6
液晶缓释组合物(缓释胶囊)6的配方 每粒中组分含量(mg) 150mg 430mg 20mg 36mg
制剂
盐酸文拉法辛 单油酸甘油酯 聚氧乙烯蓖麻油 CompritolATO 888 制备方法
将单油酸甘油酯加热至45'C熔融，在搅拌状态下加入盐酸文拉法辛和聚氧乙烯蓖麻油充分搅拌分散均 匀，再加入CompritolATO 888，搅拌均匀，冷却至40度，填充于软胶囊中，制成每粒胶囊含盐酸文拉法 辛150mg的缓释胶囊。
实施例
液晶缓释组合物(缓释胶囊)7的配方 每粒中组分含量(mg) 1.5mg 50mg 5mg
制剂
吲达帕胺 单油酸甘油酯 Gelucire44/14 制备方法
将单油酸甘油酯加热至45。C熔融，在搅拌状态下加入吲达帕胺搅拌溶解，再加入Gelucire44/14，搅拌 均匀后，冷却至约38度，填充于硬胶囊中，制成每粒胶囊含吲达帕胺1.5mg的缓释胶囊。 实施例8
液晶缓释组合物(缓释胶囊)8的配方 每粒中组分含量(mg) 5mg 97mg 7.5mg
制剂
氢溴酸加兰他敏 单油酸甘油酯 Precirol ato 5
制备方法
将单油酸甘油酯加热至45。C熔融，在搅拌状态下加入氢溴酸加兰他敏搅拌溶解，再加入Precirol ato 5,搅拌溶解均匀，冷却至约40度，填充于硬胶囊中，制成每粒胶囊含氢溴酸加兰他敏5mg的缓释胶囊。
实施例9
制剂
液晶缓释组合物(缓释胶囊)9的配方 每粒中组分含量(mg) 150mg
单油酸甘油酯 380mg CompritolATO 888 22mg Gelucire43/01 19mg
制备方法
将单油酸甘油酯加热至6(TC熔融，在搅拌状态下加入苦参素搅拌分散均匀，再加入CompntolATO 888 和Gehicire43/01，搅拌均匀后，冷却至约40度，填充于硬胶囊壳中，制成每粒胶囊含苦参素UOmg的缓 释胶囊。
实施例10
液晶缓释组合物(缓释胶囊)10的配方 每粒中组分含量(mg) 30mg 375mg 30mg
制剂
氟伐他汀钠 单油酸甘油酯 Gelucire 33/01
制备方法
将单油酸甘油酯加热至47'C熔融，在搅拌状态下加入氟伐他汀钠搅拌溶解，再加入Gelucire 33/01, 搅拌均匀后，冷却至约38度，填充于硬胶囊壳中，制成每粒胶囊含氟伐他汀钠30mg的缓释胶囊。
实施例11
液晶缓释组合物(缓释胶囊)11的配方 每粒中组分含量(mg)
2.5mg
68mg
3.5mg
制剂
甲磺酸二氢麦角碱 单油酸甘油酯 Gelucire43/01 制备方法
将单油酸甘油酯加热至45'C熔融，在搅拌状态下加入甲磺酸二氢麦角碱搅拌溶解，再加入 Gelucire43/01,搅拌溶解均匀后，冷却至约40度，填充于硬胶囊中，制成每粒胶囊含甲磺酸二氢麦角碱 2.5mg的缓释胶囊。
实施例12
液晶缓释组合物(缓释胶囊)12的配方 每粒中组分含量(mg) 250mg 380mg 55mg 105mg 68mg 20mg
制剂
克拉霉素 单油酸甘油酯 Gelucire 40/13 聚乙二醇400 CompntolATO 888 聚山梨酯80
制备方法
将单油酸甘油酯加热至60'C熔融，在搅拌状态下加入聚乙二醇400、聚山梨酯80和克拉霉素搅拌分 散均匀，再加入Gelucire 40/13和CompritolATO 888，搅拌均匀后，冷却至35度，填充于软胶囊中'制成 每粒软胶囊含克拉霉素250mg的缓释胶囊。
实施例13
制剂
枸橼酸他莫昔芬 单油酸甘油酯 Gelucire 40/13
液晶缓释组合物(缓释胶囊)13的配方 每粒中组分含量(mg) 22.5mg 285mg 26mg
制备方法
将单油酸甘油酯加热至45'C烙融，在搅拌状态下加入枸橼酸他莫昔芬搅拌溶解，再加入Gelucire 40/13， 搅拌均匀后，冷却至约38度，填充于硬胶囊中，制成每粒胶囊含枸橼酸他莫昔芬22.5mg的缓释胶囊。
实施例14
液晶缓释组合物(缓释胶囊)14的配方 每粒中组分含量(mg)
5mg
108mg
8mg
8mg
制剂
氯雷他定 单油酸甘油酯 Gelucire 40/13 CompritolATO 888
制备方法
将单油酸甘油酯加热至45"C熔融，在搅拌状态下加入氯雷他定搅拌溶解，再加入Gducire 40/13和 CompritolATO 888，搅拌均匀后，冷却至40度，填充于硬胶囊中，制成每粒胶囊含氯雷他定5mg的缓释 胶囊。
实施例15
液晶缓释组合物(缓释胶囊)15的配方 每粒中组分含量(mg)
100mg
380mg
15mg
63mg
42mg
制剂
马来酸曲美布汀 单油酸甘油酯 Gelucire 40/13
丙二醇
CompritolATO 888
制备方法
将单油酸甘油酯加热至55。C熔融，在搅拌状态下加入丙二醇和马来酸曲美布汀搅拌溶解，再加入 Gelucire40/13和CompritolATO 888,搅拌均匀后，冷却至约38度，分装于软胶囊壳中，制成每粒胶囊中 含马来酸曲美布汀100mg的缓释胶囊。
实施例16实施例1-15中的缓释胶囊的释放度测定
试验目的
对实施例1-15中的缓释胶囊的释放特征进行比较，以评估本发明的液晶缓释组合物是否能在模拟人体 环境的溶液中缓慢释放活性成分； 测定方法
体外释放度试验测定如下
(1) 供试品溶液的制备--
取实施例1 15中制备的各缓释胶囊各6粒，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)，采用 溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法(浆法)装置。各活性成分所用释放介质和转速如下 阿西美辛以水-pH7.2磷酸盐缓冲液(4: 1)为溶剂，转速为100转/分钟 格列齐特以磷酸盐缓冲液(pH7.4)900ml为溶剂，转速为100转/分钟 氯诺昔康以pH7.4磷酸盐缓冲液卯0ml为溶剂，转速为50转/分钟 盐酸奥昔布宁以水900ml为溶剂，转速为50转/分钟 盐酸文拉法辛以水900ml为溶剂，转速为75转/分钟 吲达帕胺以乙醇-水(5:895)250ml为溶剂，转速为75转/分钟 氢溴酸加兰他敏以0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，转速为75转/分钟 苦参素以盐酸溶液(9-1000)卯Oml，转速为50转/分钟 氟伐他汀钠以水500ml为溶剂，转速为50转/分钟
甲磺酸二氢麦角碱以0.1mol/L盐酸溶液250ml为溶剂，转速为75转/分钟 单硝酸异山梨酯以水卯Oml为溶剂，转速为100转/分钟 克拉霉素以0.1molZL醋酸盐缓冲液900ml为溶齐lJ，转速为100转/分钟 枸橼酸他莫昔芬以0.02mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为100转/分钟 氯雷他定以盐酸溶液(9-1000)卯Oml为溶剂，转速为50转/分钟 马来酸曲美布汀以水卯Oml为溶剂，转速为100转/分钟
分别于规定时间取溶液5ml，以0.45微米微孔滤膜滤过，续滤液适当稀释后作为供试品溶液。
(2) 对照品溶液的制备
取经105度干燥至恒重的各活性成分对照品适量，用适宜溶剂溶解并稀释制成每lml中约含20微克的对 照溶液。
(3) 样品测定
阿西美辛采用紫外分光光度法测定，在319nm波长处分别测定吸光度。 格列齐特采用紫外分光光度法测定，在228nm波长处分别测定吸光度。 氯诺昔康采用紫外分光光度法测定，在376nm波长处分别测定吸光度。
盐酸奥昔布宁采用紫外分光光度法测定。取供试品溶液和对照品溶液各20ml置分液漏斗中，各加溴 甲酚绿溶液[取溴甲酚绿0.2g，力叫.05mol/L氢氧化钠溶液50ml溶解，再加磷酸盐缓冲液(pH2.8) 200ml, 必要时用磷酸调节pH至2.8] 2.0ml和氯仿10.0ml，振摇3分钟，放置l小时，分取氯仿液，在415nm波长处分 别测定吸光度。
盐酸文拉法辛采用高效液相色谱法测定。色谱柱以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈 -0.1mol/L磷酸二氢铵(40: 60),流速1.0ml/min,检测波长230nm。
B引达帕胺采用紫外分光光度法测定，在242nm波长处分别测定吸光度。
氢溴酸加兰他敏采用高效液相色谱法测定。色谱柱以硅胶为填充剂，流动相为二氯甲烷-甲醇=92: 8，流速1.0ml/min，检测波长288nm。
苦参素采用高效液相色谱法测定。色谱柱以辛烷键合硅胶为填充剂，流动相为0.05mol/L磷酸二氢钠 溶液(含磷酸2ml/L)-甲醇-高氯酸钠(850ml: 150ml: l.Og)，流速1.0ml/min，检测波长215nm。
氟伐他汀钠采用紫外分光光度法测定，在235nm波长处分别测定吸光度。
甲磺酸二氢麦角碱采用高效液相色谱法测定。色谱柱以十八烷基键合硅胶为填充相，流动相为 0.005mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH为2.0)-甲醇(55: 45，体积比)，流速为1.0ml/min，检测波长 为280nm。
单硝酸异山梨酯采用高效液相色谱法测定。色谱柱以十八垸基键合硅胶为填充相，流动相为甲醇-
水(30: 70，体积比)，流速1.0ml/min，检测波长220mn。
克拉霉素采用高效液相色谱法测定。色谱柱以十八烷基键合硅胶为填充相，流动相为磷酸盐缓冲 液-乙腈(60: 40，体积比)，流速为lml/min，检测波长为210nm。
枸橼酸他莫昔芬采用紫外分光光度法测定，在275mn波长处分别测定吸光度。
氯雷他定采用紫外分光光度法测定，在275mn波长处分别测定吸光度。
马来酸曲美布汀采用紫外分光光度法测定，在267nm波长处分别测定吸光度。
试验结果
依释放度测定实验方法所得实验结果见图1 。
图l结果显示本发明的实施例l与市售单硝酸异山梨酯缓释片(规格40mg/片'山东鲁南贝特制药有 限公司生产，商品名欣康，批号060803)具有相似的体外释放行为。本发明所提供的液晶缓释组合物 (缓释胶囊)(实施例2-15)均具有明显的体外缓释特性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。 此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这 些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
权利要求
1、一种口服液晶缓释组合物，其特征在于，它包括100重量份的活性成分；100-5000重量份的单油酸甘油酯；10-500重量份的药学上可接受的脂质材料；所述活性成分选自阿西美辛、格列齐特、氯诺昔康、盐酸奥昔布宁、盐酸文拉法辛、吲达帕胺、氢溴酸加兰他敏、苦参素、氟伐他汀钠、甲磺酸二氢麦角碱、单硝酸异山梨酯、克拉霉素、枸橼酸他莫昔芬、氯雷他定、马来酸曲美布汀；所述脂质材料选自甘油山萮酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、硬脂、聚乙二醇甘油酯、单硬脂酸甘油酯中的一种或几种。
2、 如权利要求1所述的液晶缓释组合物，其特征在于，还可含有10-400重量份的添加剂，所述添加剂选 自药学上可接受的溶剂、药学上可接受的表面活性剂中的一种或几种。
3、 如权利要求1所述的液晶缓释组合物，其特征在于，所述单油酸甘油酯的含量为150-3500重量份。
4、 如权利要求1所述的液晶缓释组合物，其特征在于，所述脂质材料的含量为20-350重量份。
5、 如权利要求1所述的液晶缓释组合物的制备方法，它包括如下步骤(a) 将单油酸甘油酯在35-60度熔化形成溶液，加入活性成分搅拌溶解或均匀分散；(b) 加入脂质材料搅拌均匀；(c) 将所得液体冷却至一定温度，填充于硬胶囊壳或软胶囊壳中，制备得到缓释胶囊剂； 在所述步骤(b)中还可加入10-400重量份的其他添加剂，所述添加剂选自药学上可接受的溶剂、药学上可接受的表面活性剂中的一种或几种。
全文摘要
本发明涉及一种口服液晶缓释组合物及其制备方法。将活性成分分布于组合物中的单油酸甘油酯和脂质材料中，达到缓慢释放药物的目的。该药物组合物的制备方法是将活性成分与单油酸甘油酯和脂质材料以适宜方法进行配制，所得混合物分装于硬胶囊壳或软胶囊中，制成缓释胶囊剂。该缓释胶囊内容物遇水形成液晶相而阻滞药物释放。本发明的药物组合物制备工艺简单，可缓慢释放活性成分，影响释放行为的参数少。因此，本发明的组合物更适于工业化生产，安全性更好。
文档编号A61K31/403GK101347622SQ20081019640
公开日2009年1月21日 申请日期2008年9月9日 优先权日2008年9月9日
发明者张建军, 梁 许, 缘 高 申请人:中国药科大学