取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法

专利名称：：取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，是一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物——卜(IH-I,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代酚氧垸基胺基)-2-丙醇类化合物和其盐类以及制备方法。近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及'免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁P-(I,3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代酚氧垸基胺基)-2-丙醇类化合物及其抗真菌活性的报道。本发明提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑醇类抗真菌化合物，取代酚氧垸基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，g卩I-(IH-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代酚氧烷基胺基)-2-丙醇类化合物(包括其消旋体，以及R型或S型异构体)和该类化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐及其制备方法。本发明化合物的结构通式如下这里的酯基指14个碳原子的直链或支链酯基和具有易离去基团的酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基、叔丁基甲酸酯基、苯甲酸酯基、苯乙酸酯基、N,N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基等。特别优选叔丁基甲酸酯基和N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。
背景技术：
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发明内容其中X基团代表羟基Y基团代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位。可以是单取代，也可以多取代。取代基指(1)卤素，如F、Cl、Br、I,特别优选2，4-二氟或2，4一二氯取代；(2)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，优选三氟甲基取代。M基团代表氢或者甲基。L基团代表一些含氮基团，特别优选氮甲基或哌嗪基。n可以是3、4或5。R基团代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指-(1)卤素，如F、Cl、Br、i，特别优选4-Cl;(2)15个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、叔丁基等，特别优选甲基；(3)三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、苄氧基、乙酰氨基、苯甲酰胺基，特别优选硝基本发明化合物盐类包括盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。上述取代酚氧垸基胺三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其R型或S型异构体。经试验抗真菌效果较好的化合物为为X、Y、M、L、R基团与n的组合分别如下的化合物(1)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3,R基团为H。(2)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3，R基团为4-甲基。(3)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H,L基团为氮甲基，n=3,R基团为2-甲基。(4)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n-3，R基团为4-氯。(5)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3,R基团为4-硝基。(6)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3，R基团为3-硝基。(7)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4，R基团为H。(8)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，4-甲基。(9)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，2-甲基。Y基团为2,4-二氟基(10)X基团为羟基4-氯。(11)X基团为羟基4-硝基。(12)X基团为羟基3-硝基。(13)X基团为羟基2-氯。(14)X基团为羟基2-氨基。(15)X基团为羟基4-叔丁基。(16)X基团为羟基3-甲基。(17)X基团为羟基4-氟。(18)X基团为羟基3-氨基。(19)X基团为羟基4-氨基。(20)X基团为羟基4-甲氧基。(21)X基团为羟基4-溴。(22)X基团为羟基3-溴。(23)X基团为羟基Y基团为2,4-二氟基Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2，4-二氟基,Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基,Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，10L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基,L基团为氮甲基,L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基,L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为2-硝基。(24)X基团为羟基，2扁溴。(25)X基团为羟基，4-节氧基。(26)X基团为羟基，4-三氟甲氧基。(27)X基团为羟基，2,3-二氟基。(28)X基团为羟基，2，6-二氟基。(29)X基团为羟基，H。(30)X基团为羟基，4-甲基。(31)X基团为羟基，4-甲基。(32)X基团为羟基，3-甲基。(33)X基团为羟基，2-甲基。(34)X基团为羟基，3-溴。(35)X基团为羟基，4-氟。(36)X基团为羟基，2-氯。(37)X基团为羟基，4-溴。(38)X基团为羟基，4-硝基。Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基,Y基团为2,4-二氟基,Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，Y基团为2，4-二氟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H,M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，M基团为H，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基,L基团为氮甲基,L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，L基团为哌嗪基，n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=4，R基团为n=5，R基团为n=5，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为n=3，R基团为(39)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基,4-叔丁基。(40)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，4-甲氧基。(41)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，4陽氯。(42)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，2-溴。(43)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，4-苄氧基。(44)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基,2-硝基。(45)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，3-硝基。(46)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，4-氨基。(47)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，3-氨基。(48)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，2-氨基。(49)X基团为羟基，￥基团为2，4-二氟華，4-乙酰胺基。(50)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，4-苯甲酰胺基。(51)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，氢。(52)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，氢。(53)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，氢。本发明化合物的合成反应流程如下M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n-3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n-3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n-3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H,L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=4，R基团为M基团为H，L基团为哌嗪基，n=5，R基团为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(VI)(DO其中HX代表盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐。具体步骤为(1)制备溴代烷基取代酚醚(n)取代苯酚与l,n-二溴代垸烃反应生成溴代烷基取代酚醚(II);(2)制备N-取代酚氧垸基胺(m).溴代烷基取代酚醚(II)与胺反应生成N-取代酚氧烷基胺(III)，L为甲胺醇溶液时，生成N-甲基-N-取代酚氧烷基胺，L为无水哌嗪时，生成N-取代酚氧垸基哌嗪；(3)制备2-氯-2',4'-二氟苯乙酮(V)间二氟苯(IV)与氯乙酰氯在无水A1C13中发生傅克反应生成2-氯-2',4'-二氟苯乙酮(V);(4)制备2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2',4'-二氟苯乙酮(VI)2-氯-2',4'-二氟苯乙酮(V)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中05。C反应5小时，接着在室温反应24小时，生成2-(m-l,2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(VI);(5)制备l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸盐(Vn)2-(lH-l，2,4-三唑-l-基)-2',4'-二氟苯乙酮(VI)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2,4-三唑甲磺酸盐(VII);(6)制备目标化合物(VIII)N-取代酚氧烷基胺(III)与l-[2-(2,4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l,2,4-三唑甲磺酸盐(Vn)在乙醇中，以三乙胺为碱，80'C回流反应69h，生成目标化合物(VIII);(7)制备目标化合物(IX)目标化合物(VIII)与过量的酸在室温下反应23小时，生成目标化合物(IX);本发明已合成的部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式见表1和表2，光谱数据见表3。表l部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式(L基团为氮甲基)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>16OHH3-CH3471.8oilC23H28F2N40217OHH4-F473.4oilC22H25F3N40218OHH3-NH2467.2oilC22H27F2N50219OHH4-NH2465.5oilC22H27F2N5O220OHH4-OCH3477.5oilC23H2SF2N40321OHH4-Br470.8oilC22H25BrF2N40222OHH3-Br472.7oilC22H25BrF2N40223OHH2-N02475.8oilC22H25F2N50424OHH2-Br470.9oilC22H25BrF2N40225OHH4-OCH2Ph476.4oilC29H32F2N40326OHH4-OCF3473.1oilC23H25F5N40327OHHH72.0oilC23H28F2N40228OHH4-CH3570.3oilC24H30F2N4O2注C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.3%。表2部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式(L基团为哌嗪基)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.30/0。表3部分优选化合物的光谱数据<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>121.47(2H,m),1.68(2H，m),2.05(3H，s),2.36(2H，m)，2.76(1H,d)，3.04(1H,d),3.94(2H，t),4.47(1H,d)，4.54(1H，d),6.79-7.69,7.82(7H,m),7.79(1H,s),8.16(1H，s)131.51(2H,m),1.69(2H，m)，2.06(3H，s)，2.37(2H，m),2.94(1H,d),2.94(1H,d),3.93(2H，t),4.47(1H,d)，4.50(1H,d),6.76~7.36(7H,m),7.77(1H,s),8.16(1H，s)141.58(2H，m),1.66(2H，m),2.05(3H,s),2.35(2H,m),2.75(1H,d),3.04(1H，d),3.90(2H，t)，4,47(1H，d)，4.53(1H，d)，6.71—7.26(7H,m)，7.78(1H,s),8.16(1H，s)151.30(9H,s)，1.44(2H，m),1.62(2H,m)，2.05(3H,s),2.35(2H,m)，2.72(1H,d),3.03(1H,d),3.85(2H,t),4.47(1H，d),4.52(1H,d)，6.76~7.56(7H，m)，7.77(1H,s),8.16(1H,s)161.47(2H,m)，1.63(2H,m)，2.05(3H,s),2.33(3H,s)，2.33(2H,m)，2.75(1H，d)'3.04(1H，d),3.85(2H,t)，4.47(1H，d),4.53(1H;d)，6.66~7.57(7H,m)，7.77(1H，s),8.16(1H，s)171.45(2H,m)，1.63(2H,m),2.05(3H,s)，2.33(2H,m),2.73(1H,d)，3.03(1H，d),3.82(2H，t)，4.48(1H,d),4.53(1H,d)，6.77~7.58(7H，m)，7.78(1H,s)，8.16(1H,s)181.24(2H，m)，1.48(2H,m),2.11(3H，s),2.26~2.38(2H,m),2.68(1H,d)，2.90(1H，d)，3.75(2H，t)，4.52(1H,d),4.53(1H,d)，4.99(2H，s)，6.02-7.40(7H，m)，7.74(1H,s),8.29(1H，s)191.43(2H,m),1.59(2H,m)，2.05(3H,s),2.35(2H，m)，2.75(1H，d)，3.04(1H，d),3.79(2H，t),4.47(1H，d),4.52(1H，d)，6.63~7.56(7H，m),7.77(1H,s),8.16(1H，s)201.05(3H，s)，1.46(2H，m)，1.59(2H，m)，2.34(2H，m)，2.70(1H，d),3.02(1H,d)，3.77(3H，s),3.85(2H，t)，4,47(1H,d),4.53(1H，d)，6.77~7.57(7H,m),7.77(1H,s),8.16(1H,s)211.45(2H,m),1.66(2H,m)，2.05(3H，s)，2.34(2H,m),2.73(1H，d)，3.04(1H，d)，3.82(2H,t)，4.46(1H,d),4.53(1H,d),6.73~7.58(7H,m),7.78(1H,s),8.16(1H，s)221.45(2H，m)，1.63(2H，m),2.34(2H，m)，2.05(3H,s),2.74(1H,d)，3.03(1H，d)，3.84(2H，t),4.47(1H,d),4.51(1H,d),6.78~7.56(7H,m),7.78(1H,s),8.16(1H,s)231.51(2H,m),1.69(2H，m)，2.06(3H，s)，2.35(2H，m)，2.73(1H，d),3.04(1H,d)，4.01(2H，t),4.48(1H,d),4.53(1H,d),7.82,6.7，~7.55(7H，m)，7.77(1H，s)，8.16(1H,s)241.53(2H,m)，1.70(2H,m),2.07(3H，s),2.38(2H，ra)，2.74(1H，d),3.05(1H，d)，3.93(2H，t),4.47(1H,d),4,52(1H，d),6.76~7.54(7H,m),7.77(1H,s)，8.16(1H,s)251,44(2H，m)，1.60(2H，m),2.04(3H，s)，2,34(2H,m)，2.72(1H，d),3.03(1H,d),3.81(2H，t),4.47(1H,d),4.52(1H,d),5.02(2H,s)，6.78~7.43(7H,m),7.77(1H，s),8.16(1H's)261.45(2H，m)，1.63(2H，m),2.05(3H，s),2.35(2H，m)，2.73(1H，d),3.04(1H，d)，3.85(2H，t),4.47(1H,d),4.54(1H,d)，6.77~7.58(7H，m),7.78(1H,s),8.16(1H，s)271.33(4H，m),1.69(2H，m)，2.02(3H，s),2.29(2H，m),2.73(1H,d)，3.03(1H，d),3.91(2H，t)，4.46(1H,d)，4.52(1H,d)，6.77~7.58(8H，m)，7.77(1H，s)，8.16(1H，s)281.32(4H，m),1.67(2H，m)，2.03(3H,s)，2.28(3H，s)，2.32(2H,m)，3.00(1H，d),3.03(1H,d),3.88(2H,t),4.45(1H,d),4.52(1H,d),6.77~7.58(7H,m),7.77(1H，s),8,16(1H,s)291.89(2H，m)，2.27(3H，s)，2.37(8H,s),2.45(2H，t)，2.66(1H,d)，3.07(1H,d),3.93(2H,t),4.51(2H,dd)，6.75—7.55(7H，m)，7.78(1H，s)，8.13(1H，s)301.89(2H,m)，2.32(3H,s),2.37(8H，s),2.45(2H,t),2.66(1H,d),3.06(1H，d),3,94(2H,t)，4.51(2H，dd),6.66~7.55(7H,m)，7.78(1H，s)，8.13(1H，s)312.00(2H，m),2.18(3H，s),2.37(8H，s),2.46(2H,t)，2.69(1H,d),3,08(1H，d)，3.97(2H,t),4.53(2H，dd)，6.76~7.53(7H，m),7.80(1H，s)，8.15(1H，s)321.90(2H,m),2.39(8H,s),2.46(2H，t),2.67(1H,d),3.07(1H,d)，3.94(2H,t),4.51(2H,dd),5.29(1H,s)，6.78~7.26(7H,m)，7.78(1H,s),8.13(1H，s)331.87(2H，m),2.35(8H,s),2.44(2H，t),2.66(1H，d)，3.06(1H,d),3.92(2H，t)，4.51(2H，dd)'6.78~7.55(7H，m)，7.78(1H，s),8.14(1H，s)341.95(2H,m),2.37(8H,s),2.51(2H，t),2.66(1H,d)，3.06(1H，d),4.04(2H，t),4.5](2H,dd),6.79~7.54(7H，m)，7.78(1H，s),8.14(1H,s)353637383940414243444546474849501.87(2H，m)，2.35(8H,s)，2.43(2H,t),2.66(1H，d)，3.06(1H，d),3.92(2H，t)，4.51(2H，dd)，5.29(1H，s),6.73~7.56(7H，m),7.78(1H,s),8.14(1H,s)1.94(2H，m),2.37(8H，s),2.46(2H，t)，2.67(1H，d)，3.07(1H,d),4.06(2H，t)，4.51(2H,dd),6.78-8.18(7H，m),7.78(1H，s)，8.14(1H，s)1.28(9H,s),1.88(2H,m),2.36(8H，s),2.45(2H，t)'2.85(2H，dd)，3.94(2H，t)，4.51(2H，dd),6.79~7.55(7H,m),7.78(1H，s),8.14(1H,s)1.89(2H,m)，2.37(8H,s)，2.45(2H，t),2.67(1H,d),3.06(1H，d)，3.93(2H，t)，4.51(2H，dd),6.77~7.55(7H,m)，7.78(1H，s)，8.14(1H，s)1.94(2H，m),2.36(8H,s),2.52(2H,t),2,66(1H,d),3.061H,d),4.03(2H,t),4,51(2H,dd),6.79~7.55(7H,m)，7.78(1H，s),8.14(1H，s)1.92(2H,m)，2.38(8H，s),2.45(2H，.t)，2.68(1H，d),3.07(1H,d),3.92(2H,t),4.52(2H,dd),5.00(2H,s),6.77~7.42(12H,m)，7.78(1H，s)，8.11(1H，s)1.94(2H，m)，2.36(8H,s),2.49(2H,t),2.65(1H,d),3.06(1H，d),4.12(2H，t),4.51(2H,dd),6.80~7.81(7H，m),7.79(1H,s),8.14(1H，s)1.93(2H,m)，2.38(8H,s),2.47(2H，t),2.67(1H，d),3.07(1H,d),4.05(2H，t),4.51(2H，dd),5.29(1H,s)，6.79~7.81(7H，m)，7.78(1H，s),8,13(1H，s)1.87(2H，m),2.39(8H，s),2.48(2H,t),2.67(1H，d),3.06(1H,d),3.88(2H，t),4.51(2H,dd),6.60-7.54(7H，m),7.78(1H,s),8.13(1H,s)1.91(2H，m),2.37(8H，s),2.45(2H，t)，2.68(1H,d),3.07(1H，d),3.92(2H，t),4.52(2H，dd),6.20~7.54(7H，m)，7.78(1H，s)，8.12(1H,s)1.92(2H,m)，2.38(8H，s),2.45(2H,t)，2.68(1H,d),3.07(1H,d),3.99(2H,t)，4.52(2H,dd)，6.67~7.54(7H，m),7.78(1H，s)，8.12(1H，s)1.91(2H，m),2.37(8H，s),2.47(2H，t)，2.66(1H,d),3.07(1H,d)，3.96(2H，t)，4.52(2H，dd),5.30(1H,s),6.77~7.55(8H，m)，7.78(1H，s),8.13(1H，s)1.62(2H，m)，1.77(2H,m)，2.36(8H,s),2.55(2H,t),2.62(1H,d),3.06(1H，d)，3.96(2H,t,),4.50(2H,dd)，5.30(1H,s)，6.78~7.53(8H,m),7.79(1H，s)，8.15(1H,s)1.45(4H，m)，1.75(2H，m),2.25(2H，t)，2.37(8H,s)，2.65(1H,d)，3.06(1H,d),3.92(2H,t)，4.47(2H,dd)，5.29(1H,s),6.76~7.58(8H，m)，7.78(1H,s),8.14(1H，s)2.082H,m),2,52(10H,tn)，2.72(1H，d),3.09(1H,d),4.00(2H，t)，4.54(2H，dd)，6.80~7.79(13H'm)，7.85(1H,s)，7.86(1H,s),8.31(1H，s)1.93(2H,m)，2.15(3H，s)，2.39(IOH，m)，2.67(1H，d)，3.07(1H，d)，3.94(2H，t),4.52(2H，dd),6.78~7.54(7H,m),7.02(1H，s),7.78(1H,s)，8.13(1H,s)具体实施例方式实施例l:溴丁基酚醚(n)的制备于250mL三颈瓶中加入1,4-二溴丁烷43.18g(0.20mol),无水碳酸钾20.73g(0.15mol)及DMF100mL，向其中逐滴滴入溶有9.4lg苯酚的DMF溶液50mL，室温下搅拌2h后，升温至70°C，继续搅拌反应3h。反应结束后，过滤，将滤液加乙酸乙酯200mL稀释，水洗(lOOmLX3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化(展开剂石油醚)，得无色透明油状物21.54g，收率94.0%。其它II类化合物以不同取代的苯酚为原料，与不同长度的l,n-二溴代烷烃反应，重复实施例1中的步骤制得。实施例2:N-甲基-N-酚氧丁基胺(III)的制备于100mL圆底烧瓶中，加入甲胺醇溶液50mL，向其中逐滴滴加溶有溴丁基酚醚(II)5.73g(0.025mol)的乙醇溶液20mL，室温下搅拌反应12h，反应几乎完全。反应结束后，蒸干溶剂，得到白色固体，无须纯化即可用于下一步反应。其它III类化合物以不同的溴代烷基取代酚醚(II)与甲胺醇溶液发生取代反应，重复实施例2中的步骤制得。实施例3:N-酚氧丙基哌嗪(m)的制备于50ml圆底烧瓶中，加入乙醇20m1,无水哌嗪2.94g(O.Ollmol),无水碳酸钾2.08g(0.015mol)，搅拌下向其中滴加溶有4-溴丙基酚醚2.94个(O.OlmoI)的乙醇溶液20ml，70。C反应4h。反应结束后，蒸干溶剂，用20ml乙酸乙酯溶解得到的固体，再用20011*3水洗，有机层干燥，过滤，蒸干溶剂，得淡黄色固体1.95g，收率65.22%，无须纯化即可用于下一步反应。实施例4:2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(V)的制备无水三氯化铝100g(0.747mol)和间二氟苯75.33g(0.667mol)置于500mol三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯75.33g(0.667mo1)，滴加完毕后继续于室温下搅拌30分钟，慢慢升温至50'C，在此温度下继续搅拌5小时，将反应液倒入冰水中，析出结晶，过滤得固体，滤液用二氯甲烷400ml分两次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得固体，合并两次所得固体用甲醇重结晶，得2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮107.38g，收率87.2%,熔点46—47°C。实施例5:2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(VI)的制备将三氮唑27.2g(0.4mol)、TEBA0.4g、无水K2CO341.56g(0.3mol)加入180ml的CH2C12中得悬浮液；将2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮0038.2§(0.211101)溶于60mlCH2C12中，于冰浴条件下将其滴加入上述的180ml悬浮液中，约1.5小时滴完，滴毕后在0-5X:反应5小时，常温反应24小时。然后过滤，滤饼用CH2Cl2洗数次，收集滤液，滤液用水洗3次，每次100ml，无水Na2S04干燥，过滤，蒸出CH2Cl2，将残留物溶于100ml无水乙酸乙酯中，搅拌滴加浓硝酸，至黄色固体不再析出为止，过滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗数次，干燥，将其溶于lOOml水，用30。/。的NaOH溶液(w/w)调PH值为9，析出固体，过滤，干燥得粗品，用正己垸乙酸乙酯(v/v)-l:l重结晶，得化合物VI37.98g,收率85.2%,熔点104~105。C。实施例6:l-[2-(2,4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基-lH-l,2,4-三唑甲磺酸盐(VII)的制备取2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(VI)29.8g(0.115mo1)，三甲基氧硫化碘25.3g(0.115mo1)、三甲基十六烷基溴化铰1.6g，放入500ml三颈瓶中，加入甲苯180ml和20%氢氧化钠溶液(w/w)225ml，6(TC加热3小时，反应结束后，分离出甲苯层，水层用甲苯萃取G00mX2)，合并甲苯层，水洗至中性，回收绝大部分甲苯后，残留液加120ml乙酸乙酯稀释，0'C下滴加溶有8.3g甲磺酸的乙酸乙酯2ml，析出淡黄色固体，过滤，用甲醇重结晶，得化合物VII21.71g，产率56.7%,熔点128~129°C。实施例7:l-(lH-l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[N-甲基-N-(4-酚氧丁基)-胺基]-2-丙醇(表中化合物7)的制备取环氧化物VII1.67g(0.005mol)，化合物III1.08g(0.006mol)，三乙胺3.0mL溶于无水乙醇30mL，升温至8(TC，回流搅拌反应9h,反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化(展开剂:CH2C12:CH3OH:(Et)3N=100:2:3drops/1OOml)，得棕红色油状物L52g，收率73.1%。'H-NMR(CDCl3,TMS):51.47(m,2H)，1.63(m,2H),2.04(s，3H),2.33(m,2H)，2.73(d,J=13.55，1H),3.03(d,J=13.55,1H),3.86(t，2H),'4.47(d，J=14.2,1H),4.49(2H,dd,J产14,2，J2=),6.77~7.57(8H，m)，7.77(1H,s)，8.16(1H，s)其余目标化合物以不同的N-甲基取代酚氧烷基胺为合成原料，如表1所列，重复实施例4、5、6和7中的步骤，便能合成所需的N-甲基取代酚氧烷基胺三氮唑醇类抗真菌化合物或其盐类。实施例中所用试剂均为市售分析纯。实施例8:1-(111-1，2,4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{[4-(4-甲基酚氧)-丙基]-哌嗪基}-2-丙醇(表2中化合物29)的制备取环氧化物VIIl.OOgC0.003mo1),化合物III0.94g(0.0036moD，三乙胺2.0mL溶于无水乙醇20mL，升温至8(TC，回流搅拌反应8h，反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化(展开剂:CH2C12:CH3OH:(Et)3N=100:2:3drops/100ml)，得淡黄色固体0.54g，收率38.5%。'H-画R(500MHz,CDC13，TMS):S1.89(2H,m),2.27(3H,s),2.37(8H,s),2.45(2H，t)，2.66(1H，J=13.6,d)，3.07(1H,J=13.6,d)，3.93(2H,J=6.3,t)，4.51(2H，J=14.3，dd),6.757.55(7H，m)，7.78(1H:s)，8.13(1H,s)表2中化合物29~42、48~50皆以相应的N-取代酚氧烷基哌嗪为原料，重复实施实例4、5、6和8中的步骤，合成所需目标化合物。实施例9:1-(111-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{[4-(4-氨基酚氧)-丙基]-哌嗪基}-2-丙醇C表2中化合物43)的制备取表2中化合物36(1-(111-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{[4-(4-硝基酚氧)-丙基]-哌嗪基}-2-丙醇)0.2g(0.0004mol)，置于25ml茄形瓶中，加入3ml无水乙醇，lml水合肼，搅拌下加入催化量的RaneyNi,室温反应24h。反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化(展开剂:CH2C12:CH3OH:(Et)3N=100:2:3dr叩s/100ml),得深褐色油状物0.18g，收率95.7%。i關MR(500MHz,CDC13，TMS):51.87(2H，m),2.39((8H，s),2.48(2H，t)，2.67(IH，J=13.6，d)，3.06(IH，J=13.5,d),3.88(2H,J=6.3,t),4.51(2H,J=，dd)，6.60~7.54(7H，m),7.78(IH，s)，8.13(lH，s)表2中化合物44、45皆由此法制备。实施例10:1-(1&1,2，4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-{[4-(4-乙酰氨基酚氧)-丙基]-哌嗪基}-2-丙醇(表2中化合物47)的制备取表2中化合物43(HlH-l，2,4-三唑-l-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-U4-(4-氨基酚氧)-丙基]-哌嗪基}-2-丙醇)20mg溶于5ml二氯甲烷中，加入lml三乙胺，冰水浴下向其中滴加乙酰氯的甲醇溶液(20mg/5ml)。室温反应5h。反应结束后，蒸干溶剂。用15ml二氯甲垸溶解残留物，用10mP2水洗，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残留物柱层析纯化(展开剂:CH2C12:CH3OH:(Et)3N=100:2:3drops)，得褐色油状物21mg，收率97.0%。'H-丽R(500MHz,CDC13，TMS):S1.93(2H，m)，2.15(3H,s)，2.39(10H,m),2.67(1H,J=13.3,d)，3.07(1H,J=13.5,d),3.94(2H,J=6.1,t)，4.52(2H,J=,dd),6.78~7.54(7H,m),7.02(1H，s)，7.78(1H,s)，8.13(lH,s;)表2中化合物46亦由此法制备。本发明合成的l-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[(N-取代酚氧垸基)-胺萄-l丙醇类化合物具有抗真菌作用，其药理实验结果如下(一)实验方法采用常规的体外抑菌实验方法(详见AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)1.材料与方法(1)实验菌株本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由长征医院真菌室提供。1)白色念珠菌(C。"dWflfl/6/cara,标准株ATCC76615);2)近平滑念珠菌(Ca"^^;flnz;w//0^,标准株ATCC90018):3)热带念珠菌(Camfea"o;/cflfo标准株ATCC12034):4)新型隐球菌(O7ptoc0ccws恥o/ormara标准株ATCC32609);5)烟曲霉菌(^y;eA^7/tw/M/^ga^r临床株0504656);6)克柔真菌(O"力Wa临床株0710463);7)红色毛癣菌(7Wc/2cip/^owra6ram临床株0504656);8)石膏状小孢子菌(M/cmy;wTOmgv;weww临床株0310188)。(2)试验方法菌悬液配制上述真菌经YEPD液体培养基35'C培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至lX10tlXl()S个/ml。药液配制取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg/ml的药物储存液，实验前用RPM1640稀释成640|_ig/ml。接种96孔板l号孔加RPM1640100pl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液120pl，2号孔加菌悬液160nl和药液16nl，2-11号孔的药物浓度作10级4倍比稀释，各孔药物浓度分别为64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024j^g/mL。12号孔不加药液，作阳性对照。药物对照为氟康唑和酮康唑。培养及检测设阳性对照孔光密度值(OD值)为100%，以光密度值比阳性对照孔低于80%的最低药物浓度为最小抑菌浓度值(MIC)。(二)实验结果体外抑菌实验结果见表2表4部分优选目标化合物体外抗真菌最小抑菌浓度值(MIC，pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>上述实验结果表明本发明所述化合物及其盐类具有较好的抗真菌活性，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，多数对所选真菌的体外抑制活性均强于氟康唑，与酮康唑相当或更优，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，所述化合物及其盐类可用于制备新的治疗抗真菌感染的药物。权利要求1.一种三氮唑醇类化合物，其特征在于该类化合物的结构通式为其中X基团代表羟基；Y基团代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指(1)卤素，如F、Cl、Br、I；(2)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；M基团代表氢；L基团代表一些含氮基团，如氮甲基或哌嗪基；n可以是3、4或5；R基团代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指(1)卤素，如F、Cl、Br、I；(2)1～5个碳原子的直链或支链烷基；(3)三氟甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、苄氧基、乙酰氨基、苯甲酰胺基；所说的1～5个碳原子的直链或支链烷基指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、异戊基。2.按权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于化合物为其消旋体。3.按权利要求1所述的取代酚氧烷基胺三氮唑醇类化合物，其特征在于所说化合物为X、Y、M、L、R基团及n的组合分别如下的化合物(1)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3，R基团为H;(2)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3，R基团为4-甲基;(3)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=3，R基团为2-甲基；(4)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，4-氯;(5)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，4-硝基;(6)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H,3-硝基；(7)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，(8)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，4-甲基;(9)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H,2-甲基；(10)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，4-氯；'(11)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，4-硝基；(12)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，3-硝基；(13)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，2-氯；(14)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，2-氨基；(15)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，4-叔丁基；(16)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，3-甲基；(17)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，4-氟;(18)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基,L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，L基团为氮甲基，n=3，n=3，n=4，n=4，n=4，n=4,n=4，n=4，n=4，n=4，n=4，n=4，n=4，n=4，R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为R基团为(19)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H,L基团为氮甲基，n=4，R基团为4-氨基；(20)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4，R基团为4-甲氧基；(21)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4，R基团为4-溴；(22)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H,L基团为氮甲基，n=4，R基团为3-溴；(23)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4，R基团为2-硝基；(24)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4，R基团为2-溴；(25)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4,R基团为4-苄氧基；(26)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=4，R基团为4-三氟甲氧基；(27)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=5，R基团为H;(28)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为氮甲基，n=5，R基团为4-甲基；(29)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-甲基；(30)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为3-甲基;(31)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为2-甲基；(32)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为3-溴；(33)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-氟;(34)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为2-氯；(35)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-溴；(36)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-硝基；(37)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3,R基团为4-叔丁基；(38)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-氯；(39)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为2-溴；(40)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-苄氧基。(41)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为2-硝基；(42)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为3-硝基;(43)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-氨基;(44)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为3-氨基；(45)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为呢嗪基，n=3，R基团为2-氨基；(46)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-乙酰胺基；(47)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为4-苯甲酰胺基；(48)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=3，R基团为氢；(49)X基团为羟基，Y基团为2,4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=4，R基团为氢；(50)X基团为羟基，Y基团为2，4-二氟基，M基团为H，L基团为哌嗪基，n=5,R基团为4.权利要求1或2或3所述三氮唑醇类化合物的盐类，其特征在于其为盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲焼磺酸盐。5.权利要求1或2或3所述取代酚氧烷基胺三氮唑醇类化合物在制备抗真菌药物中的应用,6.权利要求4所述取代酚氧烷基胺三氮唑醇类化合物的盐类在制备抗真菌药物的应用。7.权利要求1所述取代酚氧烷基胺三氮唑醇类化合物的制备方法，合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(VDI)具体步骤为(1)制备溴代烷基取代酚醚(II)取代苯酚与l,n-二溴代烷烃反应生成溴代垸基取代酚醚(II);(2)制备N-取代酚氧烷基胺(m)溴代烷基取代酚醚(II)与L反应生成N-取代酚氧垸基胺(III)，L为甲胺醇溶液时，生成N-甲基-N-取代酚氧烷基胺；L为无水哌嗪时，生成N-取代酚氧烷基哌嗪；(3)制备2-氯-2',4'-二氟苯乙酮(V)间二氟苯(IV)与氯乙酰氯在无水A1C3中发生傅克反应生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(V);(4)制备2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(VI)2-氯-2',4'-二氟苯乙酮(V)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2C03$CH2C12中0~5'C反应5小时，接着在室温反应24小时，生成2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)-2',4'-二氟苯乙酮(VI);(5)制备l-[2-(2，4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-lH-l,2,4-三唑甲磺酸盐(Vn)2-(lH-l，2,4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(VI)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铰，在甲苯和氢氧化钠中反应生成l-[2-(2,4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-lH-l，2,4-三唑甲磺酸盐(VII);(6)制备目标化合物(VIII)N-取代酚氧烷基胺(III)与l-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-lH-l,2,4-三唑甲磺酸盐(Vn)在乙醇中，以三乙胺为碱，8(TC回流反应69h，生成目标化合物(VIII)。8.权利要求5所述取代酚氧垸基胺三氮唑醇类化合物盐类的制备方法，在权利要求7所说取代酚氧烷基胺三唑醇类化合物合成路线下进一步作如下反应NOHH3、N—(CH2)nO、》.HXOHH3/=VRN-(CH2)nO"H^》.HX01)(K)其中HX分别表示盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲烷磺酸盐，具体步骤为l-(lH-l，2,4-三唑-l-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代酚氧垸基胺基)-2-丙醇(VIII)与过量的盐酸、硝酸、氢溴酸或甲烷磺酸在室温下反应23小时，生成目标化合物(VIII)的盐类(IX)。全文摘要本发明提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑醇类抗真菌化合物，取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物，即1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(N-取代酚氧烷基胺基)-2-丙醇类化合物(包括其消旋体，以及R型或S型异构体)和该类化合物的盐酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐及其制备方法。本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。文档编号A61K31/496GK101402613SQ20081020272公开日2009年4月8日申请日期2008年11月14日优先权日2008年11月14日发明者姚建忠,晶张,张万年,徐玉兰,王文雅,盛春泉,缪震元,董国强,车晓颖,巍郭申请人:中国人民解放军第二军医大学