一种氟苯尼考的悬浮乳剂及其制备方法和应用的制作方法

文档序号:1259642阅读:267来源:国知局
专利名称:一种氟苯尼考的悬浮乳剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域
本发明属于兽用抗生素药及其帝lj备方法技术领域,具体涉及一种 氟苯尼考的悬浮乳剂、制备方法以及氟苯尼考悬浮乳剂在制备兽用缓 释注射剂方面的应用。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol )又名氟甲砜霉素,是美国 Schering-Plough公司在上世纪70年代末研制开发的兽用广谱抗菌 药,其特点是抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛,特别是无潜在的 '致再生障碍性贫血作用,也无致畸、致癌和致突变作用。临床上作为 动物专用药主要用于治疗巴斯德氏菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾 病,对梭杆菌引起的牛腐蹄病有较好疗效,亦用于敏感菌所致的猪、 鸡传染病,如猪接触性传染性胸膜肺炎等。
现有的氟苯尼考剂型有注射剂、预混剂、粉剂等,另有报道称美 国氟苯尼考植入剂,用于治疗牛呼吸道疾病。中国国内所见剂型有针 齐U、粉剂等,也有过关于氟苯尼考脂质体的研究和水性混悬注射剂的 报道。
悬浮乳—剂(Suspoe皿lsions, SE),又称悬乳状液、悬浮乳液,是由 不溶于水的固体药物,即固体悬浮体与乳状液混合形成的悬浮乳状体 系。悬浮乳剂是一种由油相、水相和固相组成的三相高分散混合物, 其中连续相可以是水,也可以是非水体系,悬浮乳剂可使水剂、油剂和混悬剂三种剂型混为一体。现在多数悬浮乳剂均是水包油型悬浮乳剂, 即以水为连续相,油相和固相为非连续相。悬浮乳剂是一种相对新的 复杂体系,国际上有关悬浮乳剂的研究是在20世纪80年代后期开始 的,目前在农药制剂、工业制剂中应用较多。
悬浮乳剂不仅具有混悬剂和乳剂的特性,而且还具有自身独特性 能。(l)悬浮乳剂具有一剂多效的作用。悬浮乳剂能够同时包载多种 有效成分,可把几种活性成分包载在体系中的不同相中,这样可以起 到一剂多效功能。例如在水包油型悬浮乳剂中,乳状液可包载一种或 多种活性物质,其中有些组分可是水溶性的,有些活性成分可是油溶 性的,而在连续相中即可包载以固体颗粒形式存在的有效成分,也可 包载水溶性活性物质。(2)悬浮乳剂具有较高生物活性。由于悬浮乳 剂可同时包载多种有效成分,使具有协同或增强效应的各组分存在于
同一体系中,从而能够增大药物的生物活性,扩大制剂的防治谱。(3)
悬浮乳剂可延缓或控制药物释放,能够把油性药物或固伴粉末药物制 成悬浮乳剂剂型,发挥长效作用,同时也避免了制备液体剂型需要使 用有机溶剂的缺点,降低了产品成本和毒性,尤其是农药产品,避免了
使用有机溶剂和粉尘药物对环境造成的污染。(4)悬浮乳剂使用方便,
可经口服、注射等途径使用。
王长虹等研制了 0/W型甲苯咪唑混悬乳剂,并采用动态透析法测 定了甲苯咪唑体的外释药情况,试验结果表明,与甲苯咪唑混悬液、甲 苯咪唑溶液剂比较,药物从混悬乳剂中的释放速度慢于混悬剂和溶液 剂的释放速度,甲苯咪哇混悬乳剂具有长效性。综上所述,悬浮乳剂具有独特的效能和作用。因为技术的限制, 现有的氟苯尼考剂型有注射剂、预混剂、粉剂等,暂时没有氟苯尼考 的悬浮乳剂面市,也没有相关的技术报道。

发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种氟苯尼考的悬浮 乳剂,利用悬浮乳剂的独特效能增强氟苯尼考疗效,降低产品成本, 降低氟苯尼考毒副作用,提高制剂的稳定性和药物的生物利用度。
本发明的另一个目的是在上述氟苯尼考的悬浮乳剂的基础上,配 以合适的助剂,提供一种剂型或性能更加全面的氟苯尼考的悬浮乳 剂。
本发明还有一个目的是提供上述氟苯尼考的悬浮乳剂简单易行 的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来予以实现 '提供一种氟苯尼考的悬浮乳剂,包括以下组分 氟苯尼考原料药10 30%(W/V); 油相20 40%(W/V); 乳化剂5 20%(W/V); 水相余量。
所述的油相优选植物油,包括大豆油、棉籽油、花生油、麻油、 玉米油、茶油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物, 特别优选的是大豆油。
所述的乳化剂包括天然乳化剂和表面活性剂类乳化剂。天然乳化剂主要包括阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂。 表面活性剂类乳化剂优选非离子表面活性剂,包括脂肪酸甘油酯、蔗
糖脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween系列)、失水山 梨醇脂肪酸酯(Span系列)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myrij系")、聚氧 乙烯脂肪醇醚(Brij系列)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL系列)、泊洛沙 姆(Poloxamer),它们可单一应用,也可联合应用,联合应用时混合 比例不做特殊要求。乳化剂特别优选磷脂或泊洛沙姆。 所述氟苯尼考的悬浮乳剂的制备方法包括以下步骤
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油,通过胶体磨,制得油相;
(2) 称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解,制得水相;
(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;
(4) 加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。
必要时,所述的氟苯尼考的悬浮乳剂还包括助剂;所述助剂为助 乳化剂和/或乳化剂稳定剂和/或助悬刑和/或抗氧剂和/或抑菌防腐 剂和/或局部疼痛减轻剂。助剂的加入量根据制药技术领域常规技术 确定即可。
所述的助乳化剂为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活 性剂;常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
所述乳化剂稳定剂的应用可以提高本发明乳剂的黏度,增强乳化 膜的强度,防止乳滴合并,乳化剂稳定剂包括
(a)增加水相黏度的乳化剂稳定剂甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、或果胶,
和(b)增加油相黏度的乳化剂稳定剂鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸 甘油酯、硬脂酸或硬脂醇;
所述的助悬剂为羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、阿拉伯胶、 黄原胶、聚乙烯吡咯垸酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻 油或硬脂酸铝;
所述的抗氧剂为亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂,优选焦亚硫酸
盐、亚硫酸盐、硫脲、没食子酸及其酯类、BHA、 BHT、生育酚或抗坏 血酸;
所述的抑菌防腐剂为对羟基苯甲酸酯、节基醇、氯丁醇、苯氧乙 醇、苯酚及其衍生物、季铵化合物、苯甲酸、山梨酸及它们的碱性盐, 所述季铵化合物诸如苯扎溴铵和苄索氯胺。
所述的局部疼痛减轻剂为普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇 或三氯叔丁醇。
使用助剂的话,所述氟苯尼考的悬浮乳剂的制备方法,包括以下 步骤
(1) 按照比例量取氟苯尼考和加入了表面活性剂的植物油,通
过胶体磨,制得油相;
(2) 称取乳化剂和助乳化剂,加入少量注射用水搅拌溶解制得
水相;
(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;
(4) 加入其他助剂的水溶液,研磨混匀;(5)加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。 本发明同时提供了所述氟苯尼考的悬浮乳剂的应用,其特征在于
应用于制备兽用缓释注射剂。
本发明的有益效果是
本发明寻找到合适的试剂和比例,成功地得到了氟苯尼考的悬浮
乳剂,制剂稳定性好,生物相容性好,缓释效果显著,可应用于制备
氟苯尼考的缓释注射剂,填补了国内技术空白,为氟苯尼考的应用开
辟了新的技术领域。所述悬浮乳剂的制备方法简单易行,制造成本低。
具体实施例方式
下面结合具体实施例来进一歩详细说明本发明。
实施例l按照以下比例准备各组分
氟苯尼考原料药 10%(W/V)
花生油 40%(W/V) 泊洛沙姆 ' 1.8%(W/V) 脂肪酸甘油酯 3.2%(W/V) 注射用水 加至100% (V/V)
制备方法为
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油,通过胶体磨,制得油相;
(2) 称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解,制得水相;
(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;
(4) 加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。 实施例2按照以下比例准备各组分氟苯尼考原料药
30%(W/V)
花生油和玉米油
30%(W/V)
脂肪酸甘油酯
6%(W/V)
卵磷脂
10%(W/V)
注射用水
加至100% (v/v)
制备方法为
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油,通过胶体磨,制得油相;
(2) 称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解,制得水相;
(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;
(4) 加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。 实施例3按照以下比例准备各组分
氟苯尼考原料药 25%(W/V) 麻油 20% (W/V)
阿拉伯胶 6% (W/V)
泊洛沙姆 14% (W/V)
注射用水 加至100% (V/V)
制备方法为
(1) 按照比例量取氟苯尼考和植物油,通过胶体磨,制得油相;
(2) 称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解,制得水相;
(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;
(4) 加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。 实施例4按照以下比例准备各组分氟苯尼考原料药
20%(W/V)
大豆油
泊洛沙姆
大豆磷脂
1, 2-丙二醇
甲基纤维素
没食子酸丙酯
焦亚硫酸钠
乙二胺四乙酸二钠
对羟基苯甲酸甲酯
对羟基苯甲酸丙酯
注射用水
制备方法为:
30%(W/V) 6. 8% (W/V) 3. 2%(W/V) 6. 67%(W/V) 0. P秦V) 0. 05% (W/V) 0. 1% (W/V) 0.01% (W/V)
0. 02% (W/V) 加至100。/。(V/V)
按照'处方量取氟苯尼考、大豆油、大豆磷脂,通过胶体磨,使氟 苯尼考均匀分散在大豆油中;加入处方量的泊洛沙姆、1, 2-丙二醇、 甲基纤维素胶浆和适量注射用水,通过胶体磨,混合均匀;加入处方 量的其他助剂,加水至全量,搅匀即得含氟苯尼考的悬浮乳剂。
本发明制备得到的氟苯尼考的悬浮乳剂,制剂稳定性好,生物相 容性好,缓释效果显著,可采用现有常规技术制备成氟苯尼考的缓释 注射剂。
权利要求
1、一种氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在于包括以下组分氟苯尼考原料药10~30%(W/V);油相 20~40%(W/V);乳化剂5~20%(W/V);水相 余量。
2、 根据权利要求1所述的氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在于所 述的油相为植物油,包括大豆油、棉籽油、花生油、麻油、玉米油、 茶油、蓖麻油或橄榄油的一种或两种以上任何比例的混合物。
3、 根据权利要求1或2所述的氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在于所述的油相为大豆油。
4、 根据权利要求1所述的氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在于所述的乳化剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵磷脂、大豆磷脂、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、Tween系列聚氧乙烯失水山梨醇 脂肪酸酯、Span系列失水山梨醇脂肪酸酯、Myrij系列聚氧乙烯脂肪 酸酯、Brij系列聚氧乙烯脂肪醇醚、EL系列蓖麻油聚氧乙烯醚或泊 洛沙姆的 一种或两种以上任何比例的混合物。
5、 根据权利要求1或4所述的氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在 于所述的乳化剂为磷脂或泊洛沙姆。
6、 一种权利要求1所述氟苯尼考的悬浮乳剂的制备方法,其特 征在于包括以下步骤(1)按照比例量取氟苯尼考和植物油,通过胶体磨,制得油相;(2) 称取乳化剂加入少量注射用水搅拌溶解,制得水相;(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;(4) 加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。
7、 一种权利要求1所述的氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在于还 包括助剂;所述助剂为助乳化剂和/或乳化剂稳定剂和/或助悬剂和/或抗氧剂和/或抑菌防腐剂和/或局部疼痛减轻剂。
8、 根据权利要求7所述的氟苯尼考的悬浮乳剂,其特征在于所述的助乳化剂为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活 性剂;所述乳化剂稳定剂包括 (a)增加水相黏度的乳化剂稳定剂甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、或果胶,和(b)增加油相黏度的乳化剂稳定剂鲸蜡醇、蜂蜡、单p脂酸 甘油酯、硬脂酸或硬脂醇;所述的助悬剂为羧甲基纤维素(钠)、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、聚乙烯吡咯烷酮、分子量大于1000的聚乙二醇、氢化蓖麻 油或硬脂酸铝;所述的抗氧剂为亲油性抗氧剂和水溶性抗氧剂,优选焦亚硫酸 盐、亚硫酸盐、硫脲、没食子酸及其酯类、BHA、 BHT、生育酚或抗坏 血酸;所述的抑菌防腐剂为对羟基苯甲酸酯、苄基醇、氯丁醇、苯氧乙醇、苯酚及其衍生物、季铵化合物、苯甲酸、山梨酸及它们的碱性盐;所述的局部疼痛减轻剂为普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、苯甲醇 或三氯叔丁醇。
9、 一种权利要求7所述的氟苯尼考的悬浮乳剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤(1) 按照比例量取氟苯尼考和加入了表面活性剂的植物油,通 过胶体磨,制得油相;(2) 称取乳化剂和助乳化剂,加入少量注射用水搅拌溶解制得水相;(3) 将水相加入油相,通过胶体磨,混合均匀;(4) 加入其他助剂的水溶液,研磨混匀;(5) 加水至全量,搅匀即得氟苯尼考的悬浮乳剂。
10、 一种权利要求1或7所述氟苯尼考的悬浮乳剂的应用,其特 征在于应用于制备兽用缓释注射剂。
全文摘要
本发明公开了一种氟苯尼考的悬浮乳剂及其制备方法和应用。所述悬浮乳剂采用10~30%(W/V)的氟苯尼考原料药、20~40%(W/V)的油相、5~20%(W/V)的乳化剂和余量的水相制备得到,必要时也可以加入助剂。本发明制备得到的氟苯尼考的悬浮乳剂稳定性好,生物相容性好,缓释效果显著,可应用于制备氟苯尼考的缓释注射剂,填补了国内技术空白,为氟苯尼考的应用开辟了新的技术领域。所述悬浮乳剂的制备方法简单易行,制造成本低。
文档编号A61K9/107GK101444484SQ20081022032
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者曾振灵, 飚 骆, 魏海涛, 黄显会 申请人:华南农业大学
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