专利名称：：一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法，具体地说是含有尼群地平的自微乳化软胶囊，用于治疗高血压。
背景技术：
：尼群地平，英文名Nitrendipine;化学名为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)1，4-二氢_3，硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯。分子式C18H20N206;分子量360.37。尼群地平属第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，于1972年由联邦德国研制开发，1985年在欧洲注册并获准用于临床高血压病降压治疗，尼群地平是硝苯地平的衍生物，其降压作用较硝苯地平强而持久，尼群地平为选择作用于血管平滑肌的钙拮抗剂，其主要药理作用是拮抗慢通道的钙流，从而使钙电流相应减少，可阻止血管平滑肌收缩，导致全身动脉舒张，主要降低舒张压，加大脉压差，无体位性低血压现象。在降压同时能改善心肌供氧，在慢性冠脉阻塞模型中证明能使冠脉侧支血流量增加，还可以扩张脑血管。其对冠状动脉的选择作用更佳。因此，尼群地平对高血压、心绞痛、心律失常、脑血管痉挛、偏头痛等皆有效，但临床上主要用于治疗高血压，特别适用于高血压合并缺血性心脏病的治疗。尼群地平是一种新的二氢吡啶衍化物，是治疗老年高血压的一种钙拮抗剂，它往往优于常规的治疗高血压药物。长期应用尼群地平治疗高血压，不似其他高血压药要控制食盐的摄入。长期服用尼群地平不引起便秘。老人高血压又便秘，既可加重高血压，又可加重和引发心脑血管病。如美加明、暗血定、维拉帕米等均可引起便秘。维拉帕米对老年高血压患者有良好的抗高血压作用，但便秘的发生率相当高，硝苯啶也是治疗高血压的常用药，但也有便秘的副作用。尼群地平应用于老年高血压患者的一个重要优点是，尽管它有降压作用，但不影响器官的血流灌注，特别是脑血流，很少引起低血压所致的老年患者脑血流河冠状动脉血流障碍，而且它对老人心脏的窦房结也无直接影响。老人服用尼群地平，每天只需要服1-2次，每次10-20mg，对那些记忆力明显减退、容易忘记按时服用的老年人很有益。而更有利的是老年患者服用本药的剂量要比年轻患者小，故老年患者服用本药很少需要与其他降压药合并应用。这就是说，服用尼群地平每日1次即有效，是老年患者最理想的抗高血压药物。本药可长期服用，在半年的治疗期内仍可以维持疗效，它具有强力的外周血管扩张作用，而无明显的负性肌力影响，对保持心肌功能有重要意义。临床实践证明，用其他抗高血压制剂疗效不佳的恶性高血压患者，改用尼群地平可获得良效。目前临床广泛应用的尼群地平多为普通片剂，片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服用于贮存方便和药物稳定的优点，但由于尼群地平其溶解度极低，常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收，即普通片剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收度差、肝肠首过效应强，半衰期短，生物利用度低等问题，影响着治疗效果，因此开发新型的尼群地平制剂是十分必要的。自1940年提出微乳概念后，1970年起微乳开始被用作疏水性药物的载体，今年来随着研究的深入，提出了自微乳释药系统(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystem,SMEDDS)这一新型药物传递系统的概念。自微乳释药系统的定义和特点微乳是由乳化剂、助乳化剂、油和水组成的均一、各向同性的透明或半透明分散体系，热力学稳定，粒径分布于10-100nm。其优点粒径小，溶液澄清透明，药物增容量大，制剂更稳定。自微乳释药系统包含油相、表面活性剂和助表面活性剂(或含少量水)，将药物包裹在油滴中，口服后遇体液在胃肠蠕动下(通常37T:)自发分散成0/W型微乳。自微乳释药系统可作为疏水性、难吸收、易水解药物的载体，口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴，增加了药物表面积和溶解度，在胃肠道均匀、快速分布，表面活性剂可降低表面张力，克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，药物易于通过胃肠壁水化层传递到吸收部位，提高了溶出度和渗透率，降低药一时曲线的峰/谷比和不良反应。自微乳释药系统也可以经淋巴管吸收克服首过效应，一定程度上可避免药物在胃肠道内被酶水解，有助于提高生物利用度。
发明内容本发明的目的是提供一种尼群地平自微乳化软胶囊，用于口服的尼群地平软胶囊，该软胶囊能提高尼群地平的生物利用度，更安全、有效地发挥临床疗效。本发明的另一个目的是提供一种尼群地平的软胶囊的制备方法，其制备方法相对简单，对设备无特殊要求，在大多数软胶囊生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本较低，具有广阔的临床应用前景。按照本发明提供的技术方案，一种尼群地平的软胶囊包括囊壳液和内容物溶液，其组份比例按重量分数计-囊壳液包括以下组份取明胶800-1200份；置甘油150-300份；山梨醇150-250;羟苯乙酯0.5-2份；二氧化钛10-20份；色素0.5-2份及水800-1000份；将明胶、甘油、山梨醇加入混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯，加热至明胶溶解，加入二氧化钛、色素，搅拌均匀过滤，真空脱泡，保温，备用。内容物溶液包括以下组份取尼群地平1-5份；助乳化剂10-80份；油相2-40份；乳化剂25-150份；将尼群地平、助乳化剂、油相、乳化剂混合均匀，经加热搅匀至形成均一澄明的内容物溶液，备用。将配制好的囊壳液和内容物溶液按4:3重量％比例用旋转模压机压制成软胶囊，经干燥用质量百分浓度为95%乙醇进行表面处理即得成品。本发明一种尼群地平软胶囊的制备方法，采用以下工艺步骤其组份比例按重量份数计.-1、囊壳液的制备称取处方量的明胶800-1200份；置甘油150-300份；山梨醇150-250份；及水800-1000份的混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯0.5-2份，加热至明胶溶解，加热温度60°C-85'C，加入二氧化钛10-20份、色素0.5-2份，搅拌均匀后(70-80目)过滤，真空脱泡真空度-0.06—0.1MPa，保温温度6(TC-8(TC，即得囊壳液，囊壳液的旋转粘度大于240mPa.s，装入料桶，备用。2、内容物溶液的制备称取处方量的尼群地平1-5份、助乳化剂10-80份、乳化剂25-150份、油相2-40份置于均质乳化锅中混合均匀，加热到4(TC-5(TC，加热时间0.5-2.0h，搅伴使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得内容物溶液，装入料桶中备用。3、将上述制备好的囊壳液与内容物溶液按4:3的重量％比例送至胶囊机上方，与机器连接，待压丸机调试后，用旋转模压丸机压制成软胶囊，经转笼内冷风干燥，冷风干燥温度22-23°C，相对湿度为30%-60%;经冷风干燥的胶丸用干净不锈钢料盘盛装，移至温度为22-28°C，相对湿度为20%-45%的干燥室内烘干，并不断翻动。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜，然后将干燥好的胶囊用质量百分浓度为95%乙醇将其表面处理干净，即得成品。本发明所述的尼群地平自微乳化软胶囊，其中助乳化剂选自能与乳化剂相溶的低分子量的醇类，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(200-600)、聚甘油的衍生物中的一种或一种以上的混合物。本发明所述的油相选自植物油或脂肪酸酯类。所述植物油为蓖麻油、豆油、花生油或橄榄油等。所述脂肪酸酯类为油酸丁酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯(IPM)或中链脂肪酸三酰廿油(C8-CIO，MCT)。所述中链脂肪酸三酰甘油(C8-C10，MCT)为辛酸和癸酸三酰甘油(商品名Captex355，Miglyo1812)或长链脂肪酸三酰甘油。所述长链脂肪酸三酰甘油为如油酸、亚油酸、或亚麻酸三酰甘油等。本发明所述的乳化剂选自氢化蓖麻油、吐温、普朗尼克、十二烷基磺酸钠(SIS)、磷脂、十二垸基苯磺酸钠(Lab)、蓖麻油聚氧乙烯醚(EL)或胆固醇等。本发明与已有技术相比具有以下优点本发明采用尼群地平、乳化剂、油相、助乳化剂所配制的自微乳化软胶囊在水中崩解后均匀分散为几乎透明的微乳溶液，所选用的溶剂易得、价廉，配制工艺简单，适用于大规模的工业化生产；能克服尼群地平的生物利用度低，尽可能地减少个体之间生物利用度的悬殊差异等不良性质；大大提高了水不溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。具体实施例方式下面本发明将结合实施例作进一步描述实施例一本发明的一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法，采用以下工艺步骤其组份(处方量)比例按重量份数计囊壳液的制备首先称取处方量的明胶卯O份；置甘油200份；山梨醇200份；及水900份的混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯1.0份，加热至明胶溶解，加热温度60°C，加入二氧化钛15份、色素1.0份，搅拌均匀后(70目)过滤，真空脱泡，真空度-0.07MPa，在68"C条件下保温(保温时间)，即得囊壳液，囊壳液的旋转粘度为260mPa.s，装入料桶备用。内容物溶液的制备再称取处方量的尼群地平2份、乙醇12份、丙二醇20份、氢化蓖麻油80份、中链脂肪酸三酰甘油6份置于均质乳化锅中混合均匀，加热到4(TC，加热时间l.Oh，搅伴使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得内容物溶液，装入料桶中备用。将上述制备好的囊壳液与内容物溶液按4:3的重量％比例送至胶囊机上方，与机器连接，待压丸机调试后，用旋转模压丸机压制成软胶囊，经转笼内冷风干燥，冷风干燥温度22-23°C，相对湿度为30%-60%;经冷风干燥的胶丸用干净不锈钢料盘盛装，移至温度为23'C，相对湿度为25%的干燥室内烘干，并不断翻动。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜，然后将干燥好的胶囊用质量百分浓度为95%乙醇将其表面处理干净，即得成品。溶出度试验为了研究本发明的尼群地平软胶囊与市售的普通尼群地平片的体外溶出度情况，分别通过桨法，进行了溶出度考察，分别以O.lmol/l盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于5、10、15、30、45、60min取样，采用紫外分光光度法测定，计算样品的累计溶出度。试验结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果表明，与普通尼群地平片相比，本发明的尼群地平软胶囊药物溶出速度较尼群地平片快，30min时溶出达到90y。以上，而普通尼群地平片30min时溶出为44%，由于本发明运用了自微乳化制备方法大大提高了尼群地平难溶性药物的溶出，生物利用率高，故尼群地平的软胶囊剂型在使难溶于水的尼群地平的溶出得到改善。尼群地平属于难溶性化合物，多年来使用效果显示，其溶出速度慢，生物利用度不高，本发明的自微乳化软胶囊，可最大限度发挥尼群地平的降压效果，提高治疗有效率。实施例二本发明的一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法，采用以下工艺步骤其组份(处方量)比例按重量份数计囊壳液的制备首先称取处方量的明胶1000份；置甘油220份；山梨醇220份；及水930份的混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯1.2份，加热至明胶溶解，加热温度7(TC，加入二氧化钛18份、色素1.2份，搅拌均匀后(80目)过滤，真空脱泡，真空度-0.08MPa，在6(TC条件下保温，(保温时间)，即得囊壳液，囊壳液的旋转粘度为250mPa.s，装入料桶备用。内容物溶液的制备再称取处方量的尼群地平3份、乙醇18份、聚乙二醇(400)30份、磷脂100份、亚油酸乙酯20份置于均质乳化锅中，加热到45。C，加热时间1.5h，搅伴使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得内容物溶液，装入料桶中备用。将上述制备好的囊壳液与内容物溶液按4:3的重量％比例送至胶囊机上方，与机器连接，待压丸机调试后，用旋转模压丸机压制成软胶囊，经转笼内冷风干燥，冷风干燥温度22-23°C，相对湿度为30%-60%;经冷风干燥的胶丸用干净不锈钢料盘盛装，移至温度为25。C，相对湿度为30%的干燥室内烘干，并不断翻动。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜，然后将干燥好的胶囊用质量百分浓度为95%乙醇将其表面处理干净，即得成品。溶出度试验为考察尼群地平软胶囊的体外溶出度，以0.lmo1/1盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟100转，分别于5、10、15、30、45、60min取样，采用紫外分光光度法测定，计算样品的累计溶出度。试验结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>结果表明，与普通尼群地平片相比，本发明的尼群地平软胶囊药物溶出速度较尼群地平片快，30min时溶出达到90%以上，而普通尼群地平片30min时溶出为45.23%，由于本发明运用了自微乳化制备方法大大提高了尼群地平难溶性药物的溶出，生物利用率高，故尼群地平的软胶囊剂型在使难溶于水的尼群地平的溶出得到改善。尼群地平属于难溶性化合物，多年来使用效果显示，其溶出速度慢，生物利用度不高，本发明的自微乳化软胶囊，可最大限度发挥尼群地平的降压效果，提高治疗有效率。实施例三本发明的一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法，采用以下工艺步骤其组份(处方量)比例按重量份数计囊壳液的制备首先称取处方量的明胶1200份；置甘油240份；山梨醇260份；及水980份的混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯1.5份，加热至明胶溶解，加热温度85°C，加入二氧化钛20份、色素1.5份，搅拌均匀后(75目)过滤，真空脱泡，真空度-0.06MPa，在72T:条件下保温(保温时间)，即得囊壳液，囊壳液的旋转粘度大于280mPa.s，装入料桶备用。内容物溶液的制备再称取处方量的尼群地平4份、乙醇25份、丙二醇35份、磷脂120份、亚油酸乙酯35份置于均质乳化锅中，加热到47"C，加热时间2.0h，搅伴使药物溶解至形成均一澄明的溶液，即得内容物溶液，装入料桶中备用。将上述制备好的囊壳液与内容物溶液按4:3的重量％比例送至胶囊机上方，与机器连接，待压丸机调试后，用旋转模压丸机压制成软胶囊，经转笼内冷风干燥，冷风干燥温度22-23°C，相对湿度为30%-60%;经冷风干燥的胶丸用干净不锈钢料盘盛装，移至温度为28'C，相对湿度为40%的干燥室内烘干，并不断翻动。胶囊含水量为10%左右即为干燥适宜，然后将十燥好的胶囊用质量百分浓度为95%乙醇将其表面处理干净，即得成品。试验结果:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明，与普通尼群地平片相比，本发明的尼群地平软胶囊药物溶出速度较尼群地平片快，30min时溶出达到90%以上，而普通尼群地平片30min时溶出为45.83%，由于本发明运用了自微乳化制备方法大大提高了尼群地平难溶性药物的溶出，生物利用率高，故尼群地平的软胶囊剂型在使难溶于水的尼群地平的溶出得到改善。尼群地平属于难溶性化合物，多年来使用效果显示，其溶出速度慢，生物利用度不高，本发明的自微乳化软胶囊，可最大限度发挥尼群地平的降压效果，提高治疗有效率。本发明的使用说明用法用量成人常用量开始一次口服10mg，每日1次，以后可根据情况调整为20mg，每日2次。适应症用于治疗高血压。不良反应较少见的有头痛、面部潮红。少见的有头晕、恶心、低血压、足踝部水肿、心绞痛发作，一过性低血压。本品过敏者可出现过敏性肝炎、皮疹，甚至剥脱性皮炎等。禁忌对本品过敏及严重主动脉瓣狭窄的患者禁用。注意事项1.少数病例可能出现血碱性磷酸酶增高。2.肝功能不全时血药浓度可增高，肾功能不全时对药代动力学影响小，以上情况慎用本品。3.绝大多数患者服用此药后仅有可以耐受的轻度低血压反应，但个别患者可出现严重的体循环低血压症状。这种反应常发生在初期调整药量期间或者增加药物用量的时候，特别是合用e-受体阻滞剂时。故服用本品期间须定期测量血压。4.已经证明极少数的患者，特别是那些有严重冠状动脉狭窄的患者，在服用此药或者增加剂量期间，心绞痛或心肌梗塞的发生率增加。其机制尚不明了。故服用本品期间须定期作心电图。5.少数接受e-受体阻滞剂的患者在开始服用此药后可发生心力衰竭，有主动脉狭窄的患者这种危险性更大。权利要求1、一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征是包括囊壳液和内容物溶液的；其组份比例按重量分数计囊壳液包括以下组份取明胶800-1200份；置甘油150-300份；山梨醇150-250；羟苯乙酯0.5-2份；二氧化钛10-20份；色素0.5-2份及水800-1000份；将明胶、甘油、山梨醇加入混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯，加热至明胶溶解，再加入二氧化钛、色素，搅拌均匀过滤，经真空脱泡，保温，备用；内容物溶液包括以下组份取尼群地平1-5份；助乳化剂10-80份；油相2-40份；乳化剂25-150份；将尼群地平、助乳化剂、油相、乳化剂混合均匀，经加热搅匀至形成均一澄明的内容物溶液，备用；将配制好的囊壳液和内容物溶液按43的重量％比例用旋转模压机压制成软胶囊，经干燥，表面处理，即得成品。2、根据权利要求1所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述助乳化剂选用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚甘油的衍生物中的一种或一种以上的混合物。3、根据权利要求1所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述油相选用植物油或脂肪酸酯类。4、根据权利要求3所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述植物油为蓖麻油、豆油、花生油或橄榄油。5、根据权利要求3所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述脂肪酸酯类为油酸丁酯、亚油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯或中链脂肪酸三酰甘油。6、根据权利要求5所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述中链脂肪酸三酰甘油为辛酸和癸酸三酰甘油或长链脂肪酸三酰甘油。7、根据权利要求6所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述长链脂肪酸三酰甘油为如油酸、亚油酸、或亚麻酸三酰甘油。8、根据权利要求l所述的一种尼群地平自微乳化软胶囊，其特征在于所述乳化剂选用氢化蓖麻油、吐温、普朗尼克、十二垸基磺酸钠、磷脂、十二烷基苯磺酸钠、蓖麻油聚氧乙烯醚或胆固醇。9、一种按权利要求l所述的尼群地平软胶囊的制备方法，其特征是采用以下工艺步骤其组份比例按重量分数计(1)、囊壳液的制备称取处方量的明胶800-1200份；置甘油150-300份；山梨醇150-250份；及水800-1000份的混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯0.5-2份，加热至明胶溶解，加入二氧化钛10-20份、色素0.5-2份，搅拌均匀静置脱泡，过筛后备用；(2)、内容物溶液的制备称取处方量的尼群地平1-5份、助乳化剂10-80份、乳化剂25-150份、油相2-40份置于均质乳化锅中混合均匀，加热到4(TC-5(TC，加热时间0.5-2.0h，搅伴使药物溶解至形成均一澄明的溶液，备用；(3)、将上述制备好的囊壳液和内容物溶液按4:3的重量。/。比例用旋转模压丸机压制成软胶囊，经冷风干燥的胶丸移至干燥室内烘干，用质量百分浓度为95%乙醇进行表面处理，即得成品。10、根据权利要求9所述的一种尼群地平软胶囊的制备方法，其特征在于所述冷风干燥温度22-23°C，相对湿度为30%_60%;干燥室内温度为22-28°C，相对湿度为200/『45%。全文摘要本发明涉及一种尼群地平自微乳化软胶囊及其制备方法，用于治疗高血压。取明胶、置甘油、山梨醇、及水的混合溶液中溶胀，加入羟苯乙酯，加热至明胶溶解，加入二氧化钛、色素，搅拌均匀静置脱泡，过筛后备用；将尼群地平、助乳化剂、油相、乳化剂混合均匀，经加热搅匀形成均一澄明的内容物溶液；将囊壳液和内容物用旋转模压丸机压制成软胶囊，经干燥，表面处理，即得成品。本发明能提高尼群地平的生物利用度，更安全、有效地发挥临床疗效；其制备方法相对简单，对设备无特殊要求，在大多数软胶囊生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本相对较低，具有广阔的临床应用前景。文档编号A61K31/435GK101416954SQ200810235360公开日2009年4月29日申请日期2008年12月8日优先权日2008年12月8日发明者贾祥波,陆继好申请人:贾祥波;陆继好