专利名称：微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递装置的制作方法
技术领域：
本实用新型属于医学领域，尤其涉及一种用于将药物送达指定目标且有助于增加 其通透性的医疗装置。
背景技术：
原发性肝细胞性肝癌(下称肝癌)又名肝肿瘤是最普通的恶性原发性肝脏肿瘤。 肝癌在许多亚洲和非洲国家中，是三大致命癌症之一。
据卫生部统计，我国每年约13万人死于肝癌，占全球肝癌死亡总数的40% 。 肝癌起病较隐匿，当有明显临床症状已属中晚期。能够进行手术切除的，只占肝 癌病人10-15%，即使切除了，复发率高达60%左右。由于它早期症状不明显，很容 易被忽视，而一经发现半数以上病人已处于中、晚期。中、晚期肝癌病人如不治疗， 一般平均生存时间只有3个月左右。可见肝癌是预后最差的恶性肿瘤之一。 作为手术切除的配套/辅助治疗手段，通常采用化疗方法。
但是，全身性化疗副作用大，如肠胃道反应，骨髓抑制等，因病人难以耐受而 只能作间断性的治疗；但在治疗间歇期，肿瘤细胞的生长大大地超过了正常细胞，所 以疗效差，全身化疗对肝癌患者生存率和生存时间无明显提高。
介入化疗及栓塞(Transcatheter Arterial ChemoembolizationTACE)是目前非手术 治疗的首选方法，将化疗药注射进肿瘤供血动脉内，可使局部药物浓度比全身化疗高 数十倍，用药后栓塞动脉可使肿瘤因缺血而縮小。但是，这种"一过性"的肝组织内 的药物浓度增加，并不能使得肿瘤细胞内的药物浓度大量增加，只有少于20%病人的 肿瘤縮小，大部份药物仍进入体循环，副作用仍很大。
同时，动脉栓塞常导至血管闭塞，而不能进行多次治疗，而且可以导致内原性 VEGF (Vascular Endothelial Growth Facotr，血管内皮细胞生长因子)增加，肿瘤内血管 大量增生。治疗效果仍不理想。
众所周知，绝大多数抗癌药要进入细胞才能起作用。而至今所有给药方式只能 使5-15%药进入细胞内。所以，为达到治疗效果，必需提高药物用量，而这样必定会 引起极大的局部和/或全身的副作用。为了能使更多的药量进入细胞内部，提高细胞膜的"通透性"问题被明确提出。
电穿孔是以往的方法中被应用得最多的一种用电来增加细胞膜的通透性方法。电 穿孔技术是现有技术中将外源性基因导入活体细胞最为有效的方法，它在活体体内转 基因的有效性要类似于或高于病毒和任何其他方法。
具体地说，电穿孔是一种采用电脉冲发生装置向细胞或组织施加短时间、 一定强 度的电脉冲，将外源基因通过电场作用，导入动物目标组织或器官的技术。
由于这种方法能有效导入外源基因，可在多种组织器官上应用，并且效率较高， 近年来活体电穿孔法用于转基因研究的报道不断增多，在基因治疗方面的优势也日趋
显著，是一种很好的活体基因导入方法。
其具体原理是，电脉冲发生装置的电脉冲(电刺激)可导致细胞膜不稳定，继而 形成纳米级大小的孔洞(或微小通道)，这种通道能维持几毫秒到几秒，然后自行恢
复，呈现一种特定的"可渗透"状态。在此"可渗透"状态，细胞膜允许DNA、酶、抗体 和其它大分子通过细胞膜而进入细胞。电穿孔不仅使基因治疗、也使其它领域如透皮 药物递送和化学治疗成为可能。
自二十世纪80年代早期以来，已采用电穿孔作为研究工具将DNA、 RNA、蛋白 质、其它大分子、脂质体、乳胶微球或全病毒颗粒导入活细胞内。
电穿孔常用于体外基因转染，已有报导可用一对针形或板形电极在啮齿动物的肿 瘤、肝脏、心肌层实施体内基因转移，但此类研究工作有限。近年来，才采用电穿孔 导管将肝素递送至家兔的动脉管壁而显著提高了药物递送效率。
公开日为2007年1月31日，公开号为CN1905920A的中国发明专利申请"用于 透皮递送的系统和方法"，可以作为已公开的电穿孔技术的一种范例或指导。
但是，另一方面，现有电脉冲发生装置所产生的高电场强度的电脉冲，可导致细 胞膜永久性破坏(细胞裂解)。据目前已经掌握的知识，施加于样品杯中任何类型细 胞、全胚胎或胚胎心脏的电压必须高达200-1500 V/cm，而采用针形或板形电极时对 任何体内组织施加的电压必须高达100-200 V/cm，如果我们在大动物或人器官上(例 如人心脏)使用电穿孔，电压必须达几千伏。这将导致大量组织损伤。因此，该技术 一直尚未应用于医学临床。
同时，由于电穿孔瞬间会在局部产生大量热，因此在操作过程中，外源基因或 DNA转染试剂等需要保持在一个较低的温度(例如4"C)，同时对电穿孔操作部位需 要进行适当的降温，这给其实施和应用带来了 一定的限制。
曾用电穿孔装置作皮肤药物递送，采用2-6个针头在皮肤上实施高电压短时脉冲，该系统由于针头的直接伤害和高电压冲击造成了显著的皮肤损伤和炎症而限制了其 应用。
同时，在实际临床实践中，化学药物或外源性基因注射应用于鼠类动物组织或活 体的皮肤、骨骼肌或肿瘤。对于整个器官的活体转基因，仅有少数研究是在大鼠、小 鼠或猫肝脏通过直接基因注射和单针或六针电极插入的方法完成的。这种方法只能对 注射针周围，直径<0.8厘米范围内的组织起作用，而且针刺损伤也大，最多只能 用于体表，不能用于人体内大器官，如心，肝，肺，肾等。
故此，在医学研究和临床治疗中，迫切需要一种既能够提高细胞膜的"通透性"， 增加其受药量，又不会对目标细胞或器官造成伤害，还可以达到"低剂量、长时间"传 送效果的细胞内药物传送装置。
实用新型内容
本实用新型所要解决的技术问题是提供一种微电场网引导的肝脏耙向性细胞内 药物传递装置，其通过提供一种多维/立体的低/微电压电场，能够明显提高细胞膜的 "通透性"，可大幅度地增加目标细胞或器官的受药量，又不会对目标细胞或器官造成 伤害，最大程度地提高了针对肝癌细胞的耙向性并极大降低了对患者全身的副作用。
本实用新型的技术方案是提供一种微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递 装置，包括经由内窥镜或留置管沿血管进入肝脏的药物传送导管，其特征是在药物 传送导管的前端，设置至少两个药物输入孔和第一电极组；在肝脏的外部，设置第二 电极组；所述的第一和第二电极组与低电压微电场发生仪的脉冲输出端电连接；所述 的药物传送导管与药物输送装置连通。
其中，其第一电极组为多个环状、点状或条状电极。
其第二电极组为多个条状电极或一网状电极。
具体的，其第一和/或第二电极组，为设置在绝缘薄膜层中的金属导电丝或导电箔层。
其金属导电丝或导电箔层，呈条状或网状设置于绝缘薄膜层中。 其金属导电丝或导电箔层，以正、负电极相间的结构形式，呈条状或网状设置于 绝缘薄膜层中。
进一步的，其第一和/或第二电极组，经与之相连且穿透绝缘薄膜层表面的导电点， 在绝缘薄膜层表面构成点阵状电极组。
其第一和/或第二电极组中的正、负电极经过汇总/汇流后，分别与低电压微电发生仪的正、负脉冲输出端对应电连接，在肝脏表面和/或肝脏内部，形成多维、立体 的、均匀而密集的微电场网。
与现有技术比较，本实用新型的优点是
1. 采用第一和第二电极组相结合，在肝脏表面和/或肝脏内部形成一个多维的、 立体的微电场网，笼罩在肝脏上均匀而密集的电场网络可以使得每一个细胞的细胞膜 发生暂时性结构性的改变，细胞膜的通透性和亲和力增加；
2. 采用低/微压电场，极大程度上维持了细胞膜的完整性，不会对目标细胞或器 官造成伤害，避免了细胞的损伤；
3. 将电极和药物输入管相结合，在将药物通过血管输送到肝脏器官的每一个细胞 的同时，给予脉冲波来增加肝脏器官中每一个细胞上细胞膜的通透性，让药物通过细 胞膜进入每一个细胞内，可极利于帮助药物迸入细胞内； '
4. 电极与肝脏组织直接接触，完全消除了电极与目标细胞之间所存的距离造成的 电场强度的衰减；
5. 由于药物直接送达目标器官，除了有药物传递效率高的特点外，最重要的是没 有明显的局部和全身的副作用。
图1是本实用新型药物传送导管的前端的结构示意图； 图2是本实用新型第二电极组的结构示意图； 图3是电极与导电点结合部的结构示意图4是第一和第二电极组在肝脏内部所产生的电场网的结构示意图； 图5是第一电极组的另一种分布结构示意图； 图6是第二电极组的另一种分布结构示意图， 图7是图6的C部结构剖视放大图。
图中10为药物传送导管，1为第一电极组，12为药物输入孔，13为导线，20 为绝缘薄膜层，21、 22为由金属导电丝或导电箔层构成的正、负电极，23为导电点， 24、 25为汇流条，30为肝脏器官，31为目标癌变部位，32为血管，33为电场线，34 为多维、立体微电场网。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本实用新型做进一步说明。图1中，在药物传送导管10的前端，设置至少两个药物输入孔12和第一电极组
11，各电极组之间经导线13连接。
其第一电极组为多个环状、点状或条状电极，本图中电极为环状结构。
图2中，第二电极组为设置在绝缘薄膜层20中的金属导电丝或导电箔层21禾口/
或22。
其金属导电丝或导电箔层，呈条状或网状设置于绝缘薄膜层中。
本图中的电极采用条状结构，其正电极21和负电极22相间设置，其正、负电极 经过位于绝缘薄膜20两端的汇流条24、 25汇总后，经导线分别与低电压微电场发生 仪的正、负脉冲输出端对应电连接。
由图可见，构成电极组的金属导电丝或导电箔层21或22，经与之相连且穿透绝 缘薄膜层20表面的导电点23，在绝缘薄膜层表面构成点阵状电极组。
关于低电压微电场发生仪的相关资料，可以参考本申请人此前申请的中国专利 200810036767.4或20082005784.2以及国际专利申请PCT/CN2008/001022中的相关内 容，在此不再叙述。
应该声明的是，上述参考文件所公开的内容，应看作是本申请的背景资料或解释 性资料，而不应看作是对本申请的某种限制或界定。
图3中，构成电极组的金属导电丝或导电箔层(图中以正电极21为例)，经与之 相连且穿透绝缘薄膜层20表面的导电点23，在绝缘薄膜层表面构成点阵状电极组。
在实际制作时，导电点可以采用白金或钨金点，亦可采用在穿透点化学镀导电金 属(如铜、银等)的方法得到导电点，因其为现有技术，在此不再叙述。
图4中，在沿血管32进入肝脏30的药物传送导管10上设置有第一电极组IO(此 处为正电极)，在肝脏器官的外部设置有条状或网状的第二电极组22(此处为负电极)， 当正、负电极与低电压微电场发生仪(图中未示出)连接后，在其驱动和控制下，正、 负电极之间会建立和产生由多组电磁线33所构成的多维、立体微电场网34，将目标 癌变部位31整体置于作用电场之中。
图中为了图面简洁起见仅仅画出了部分电场线，实际上，在每对正、负电极之间， 均存在电场线，这是公知常识。
在图5中，公开了位于药物传送导管10前端的第一电极组的另一种结构形式， 其第一电极组由正电极ii-i和负电极11-2相间分布而构成，此时第一电极组为条状
电极组。
还可以采用点状电极组的形式布置第一电极组，其具体分布形式在此不再叙述。其余同图1。
图6中，公开第二电极组的另一种分布结构，其设置在绝缘薄膜层20中的金属 导电丝或导电箔层21和/或22呈网状设置于绝缘薄膜层中。其中导电丝或导电箔层 21为正电极，导电丝或导电箔层22为负电极，其分别经过导电点23在绝缘薄膜的表 面形成电极点阵。
其余同图2。
图7中，正电极21和负电极22交叉分布在绝缘薄膜20中，其分别经过导电点 23和23'在绝缘薄膜的表面形成电极点阵。 其余同图2或图3。
应该指出，其第一和/或第二电极组的结构形式不应仅仅局限于上述所列出的几种 方式，为了取得更好的电场分布效果和/或电场强度叠加，各种几何形态(诸如条状、 网状、环状、非规则曲线状，甚至某些二次曲线状)的电极分布形状均是可以尝试的。
为了便于操作，作为一种特例，其第二电极组甚至可以直接采用金属网状电极覆 盖于位于人体肝脏部位的表面，也能起到相同的效果。
由于电极与组织直接接触，这完全消除了电极与目标细胞/组织之间所存的距离 造成的极大的电场强度的衰减，也有利于达到增加细胞膜通透性的目的。
在上述技术方案和各实施例中，之所以采取各种几何形状的电极分布形式，其目 的就是在肝脏器官表面或内部，甚至是其内部的某个目标区域内，尽可能的叠加更多 的电场强度，通过尽可能高的作用电场的作用，尽可能多的增加肝脏器官中每一个细 胞上细胞膜的通透性，帮助药物进入细胞内。而且，无数个微电场交叉、重叠、穿插 在组织中，这样就不再需要高电压，也足以达到增加细胞膜通透性的目的。同时，可 以用连续多个脉冲，例如串束-间隔交替(Burst)的程序脉冲的方法来增加作用时间。
采用上述技术方案后，经测试，采用伏特级或毫伏级的脉冲电压，用此方法连续 5小时也不会对组织细胞产生损伤，而且至少可以使60~70%的药物进入细胞内，远 远优于现有技术(采用百伏特级甚至更高电压等级的的脉冲电压，只能使5~15%的 药量进入细胞内)的药物递送效率，最大程度地提高了针对肝癌细胞的靶向性并极大 降低了对患者全身的副作用。
以上的各实施例仅仅是用来解释和说明本实用新型的，而并非用作对本实用新型 权利要求之发明范围的限定，本领域的普通技术人员，完全可以在不背离本实用新型 思路和范围的情况下，对本实用新型做出各种的变化或变形。
特别认为，如本领域普通技术人员，以现有知识或后来的设计所看到的那样，对要求保护的主题进行的非实质性改变，将同等地落在本申请权利要求的范围内。
因此，本领域普通技术人员目前或后来知道的明显替换，也应属于已定义要素的 范围内。
因此，本领域的普通技术人员应当认识到，只要在本实用新型的实质精神范围内， 对以上各实施例的变化或变形，都将落在本申请之权利要求所要求的保护范围内。 本实用新型可广泛用于药物/基因治疗的临床应用领域。
权利要求1. 一种微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递装置，包括经由内窥镜或留置管沿血管进入肝脏的药物传送导管，其特征是在药物传送导管的前端，设置至少两个药物输入孔和第一电极组；在肝脏的外部，设置第二电极组；所述的第一和第二电极组与低电压微电场发生仪的脉冲输出端电连接；所述的药物传送导管与药物输送装置连通。
2. 按照权利要求l所述的微电场网引导的肝脏革巴向性细胞内药物传递装置，其特 征是所述的第一电极组为多个环状、点状或条状电极。
3. 按照权利要求l所述的微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递装置，其特 征是所述的第二电极组为多个条状电极或一网状电极。
4. 按照权利要求l所述的微电场网引导的肝脏耙向性细胞内药物传递装置，其特 征是所述的第一和/或第二电极组，为设置在绝缘薄膜层中的金属导电丝或导电箔层。
5. 按照权利要求4所述的微电场网引导的肝脏耙向性细胞内药物传递装置，其特 征是所述的金属导电丝或导电箔层，呈条状或网状设置于绝缘薄膜层中。
6. 按照权利要求5所述的微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递装置，其特征是所述的金属导电丝或导电箔层，以正、负电极相间的结构形式，呈条状或网状设 置于绝缘薄膜层中。
7. 按照权利要求l所述的微电场网引导的肝脏耙向性细胞内药物传递装置，其特征是所述的第一和/或第二电极组，经与之相连且穿透绝缘薄膜层表面的导电点，在绝 缘薄膜层表面构成点阵状电极组。
8. 按照权利要求l所述的微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递装置，其特征是所述第一和/或第二电极组中的正、负电极经过汇总/汇流后，分别与低电压微电场 发生仪的正、负脉冲输出端对应电连接，在肝脏表面和/或肝脏内部，形成多维、立体 的、均匀而密集的微电场网。
专利摘要一种微电场网引导的肝脏靶向性细胞内药物传递装置，属医学领域。包括药物传送导管，其特征是在药物传送导管的前端，设置至少两个药物输入孔和第一电极组；在肝脏的外部，设置第二电极组；所述的第一和第二电极组与低电压微电场发生仪的脉冲输出端电连接；所述的药物传送导管与药物输送装置连通。其通过提供一种多维/立体的低/微电压电场，能够明显提高细胞膜的“通透性”，可大幅度地增加目标细胞或器官的受药量，又不会对目标细胞或器官造成伤害，最大程度地提高了针对肝癌细胞的靶向性并极大降低了对患者全身的副作用。可广泛用于药物/基因治疗的临床应用领域。
文档编号A61N1/32GK201239426SQ20082006066
公开日2009年5月20日 申请日期2008年7月18日 优先权日2008年7月18日
发明者沈路一 申请人:圣太科医疗科技(上海)有限公司