专利名称：：自凝固的可生物蚀解的屏障植入物的制作方法
技术领域：
：本发明属于可生物蚀解植入物的领域，所述可生物蚀解植入物被植入到包括牙周袋、外科手术切口和开放性创口在内的人组织的开放腔室内。具体而言，本发明涉及可生物蚀解植入物，所述可生物蚀解植入物可进行药物洗脱，并且当被植入来对抗外源病原体浸润时起屏障作用。
背景技术：
：可生物降解聚合物是医疗设备市场中一个庞大且正在成长的细分市场，并且已发现其具有不同的用途。它们主要用于缝线，但是还发现用于矫形固定设备例如踝、膝盖和手部位的界面螺钉(interferencescrew);例如用于韧带连接和半月板修复的平头钉(tack)和销钉(pin);例如缝合锚；以及例如用于骨折固定的杆和销钉。还发现可生物降解聚合物可用于至少两种牙部用途。当牙齿脱落之后用作空隙填充物时，多孔聚合物颗粒可被填入所述腔室中，从而帮助快速愈合。在牙周外科手术之后，可放入作为引导组织再生(GTR)膜的可生物降解聚合物的薄膜，以排除上皮细胞迁移。上皮细胞的排除使支持组织、生长緩慢的组织一一包括结締组织细胞和韧带细胞一一得以增殖。这些GTR材料的三个实例为W.L.Gore(Flagstaff,AZ)的ResolutTM(—种聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)(PGA-DLPLA)聚合物)、AtrixLaboratories(FortCollins,CO)的Atrisorb顶(一种聚(dl-丙交酯)(DLPLA)聚合物)和Ethicon的VicrylTM网(一种聚(l-丙交酯-共-乙交酯)(PGA-LPLA)聚合物)。泊洛沙姆及其应用历史悠久。从化学方面来看，它们是具有下面的4通用结构的非离子型三嵌段共聚物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>HO十CH2-CHrO计CHrCH-Ok[CH2-CBW)tH该结构由环氧丙烷的疏水性中部核心(由上图中的"b，，表示)、两侧的亲水性环氧乙烷(由上图中的"a"表示)组成。泊洛沙姆可溶于水和其他极性和非极性溶剂，并被认为化学性质不活泼。商业上，泊洛沙姆可购自BASF,其形式为薄片(表示为"F")、糊剂(表示为"P")、液体(表示为"L，，)和微粒型(表示为"micro")。其化学组成和介绍在下面的表1和表2给出。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>泊洛沙姆表现出温度依赖的热可逆性。泊洛沙姆407(F127)是就这一性能得到最好研究的泊洛沙姆。通常，用20-30%w/w水溶液研究这一性能，该水溶液在较低温度(2-5X:)下为液态，而在室温(22-25。C)下转变为凝胶。该胶凝温度取决于分子量和疏水部分的百分比，因此胶凝温度随分子量和疏水部分比例增加而降低。通常，胶凝温度升高的顺序为F127〈F108〈F87〈F68〈F44。胶凝温度还可通过改变F127的百分比或者将其与一种或多种其它泊洛沙姆混合来进行调整。三种药学相关(由于可获得性和被批准用于药物产品中)的泊洛沙姆为F127、F108和F68。尽管所有泊洛沙姆都有着令人关注以及有用的物理性质，但是尚未开发出由泊洛沙姆胶凝得到的基质，所述基质起到药物洗脱植入物的作用并且满足了苛刻的要求，例如受控的药物释放、受控的蚀解、代谢清除率、室温下的粘度以及与生物表面的粘附。本研究的目的在于开发一种泊洛沙姆制剂，所述制剂能满足这些苛刻的要求并且起到可完全生物相容和可生物蚀解的药物送递植入物的作用。
发明内容本发明人意外地发现，在黄胞胶和一类特定的泊洛沙姆之间有着协同关系，这使得这类泊洛沙姆被首次用作自凝固的药物洗脱用可生物蚀解植入物。该液体在某一粘度下存在在该粘度条件下，该液体可以被容易地注射到体腔内，并随后保持在原位以使所述液体凝固。由注射得到的植入物在相邻的水基胞外液中在较长一段时间内以一可预测的速度分解，以一受控速率洗脱活性成分，提供了阻止感染性病原体进入的屏障，并可经由正常的清除途径从体内完全清除和排出。在一个优选的实施方案中，组合物为一种含有如下物质的液体(a)70-90重量份的水；(b)10-25重量份具有以下嵌段结构的共聚物HO-[CH2-CH2-0]a-[CH2-CH(CH3)-OMCH2-CH2-0〕a-H其中a:b的比率为1:1至1:3,并且所述共聚物的分子量为9000至16000;以及(c)1.0-3.0重量份的黄胞胶。可将该产品注射到牙槽(dentalsulci)内，或者植入到外科手术切口或开放性创口的位置，然后将切口或创口缝合起来。所述植入物优选包含可被洗脱到周围组织中的抗生素，但同时起到屏障作用以预防病原体进一步进入牙槽、切口或创口。该方法使用一种液体组合物来进行，所述液体组合物能做四件重要的事(1)该液体在被注射到牙槽、切口或创口腔室内时会在原位置转变为固体或半固体凝胶，并渗透到位于该腔室内的任何缝隙中；(2)该液体含有药物，优选为抗生素，所述药物在一段时间内被从该植入物洗脱到腔室内表面，并会清除任何有可能另外侵入该腔室内的细菌的感染；(3)该植入物具有生物粘附性，会与该腔室内的皮肤或粘膜密封在一起，从而形成对抗细菌进一步侵入的屏障；(4)该植入物是可生物蚀解的，因而它可在一段时间内在相邻胞外液中溶解或降解，并通过正常清除途径从植入位点清除。本发明的其他优势部分在下面的说明书中阐述，部分根据本说明书将是显而易见的，或者可通过实施本发明来获悉。本发明的优势可通过在所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现和获得。应理解，上文的概述和下文的详细描述其目的仅仅是示例性和解释性的，而并非是对所要求保护的本发明进行限制。图1示出了泊洛沙姆(P85和F127)和P85的BMP的蚀解速率的比较情况，其中用来制备凝胶的初始浓度为30%,如POLYM.INT.54:842-847(2005)所述。图2示出了不同浓度(wt%)BMP水溶液(聚合物(BMPIE)溶于水中)的储能模量(G，)随温度的变化情况，如POLYM.INT.54:842-847(2005)所述。加热速率为0.2r/min。图3给出了PLA和PGA均聚物和共聚物在被植入到大鼠组织内时的半衰期，摘自JOURNALOFBIOMEDICALMATERIALSRESEARCH,11:711(1977)。图4为三种不同泊洛沙姆制剂的蚀解速率的图示(质量保留百分比相对于时间(天数))，其中仅泊洛沙姆发生了改变，如实施例l所更详细描述的o图5为三种不同泊洛沙姆制剂的蚀解速率的图示(质量保留百分比于相对时间(天数))，其中緩释赋形剂发生了改变，如实施例2、3和4所更详细描述的。图6为四种不同泊洛沙姆制剂的蚀解速率的图示(质量保留百分比相对于时间(天数))，其中黄胞胶的百分比发生了改变，如实施例5所更详细描述的。图7为描述对三种不同制剂的生物粘附测试(用粘附时间来表示)的结果的柱状图，如实施例6所述，其中所述制剂中的黄胞胶的百分比发生了改变。具体实施例方式术语的定义和用法除非上下文另外明确指明，否则本说明书以及权利要求书中所使用的单数形式"一a"、"一种an"和"该"包括复数指代对象。因此，例如，"一种成分"的指代对象包括成分的混合物；"一种活性药剂"的指代对象包括一种以上的活性药剂，诸如此类。"可药用"表示可用于制备药物组合物并包括可被接受用于人药物用途，该药物组合物通常是安全无毒的，并且无论是在生物学方面还是在其他方面均是合乎需要的。"治疗有效量"表示在为治疗或预防某种疾病而给予动物时，足以实现对该疾病的治疗或预防的量。通过指定不同于某一范围上限的该范围的下限来给出范围时，应理解，在数学上可能存在的范围可通过将任一所述下限变量与任一所述上限变量选择性组合来限定。本文中使用的术语"大约"或"约"将补偿药物产业所允许的以及药物产品中所固有的变异性，例如由于制造过程变化所致的产品强度方面的差异以及时间诱导的产品降解方面的差异。该术语允许任何变化，在药物实践中，所述变化会使被评估的产品被认为是在人类中生物等价于所述强度的要求保护产品。黄胞胶是指一种用作食品添加剂和流变学调节物的高分子量多糖。它可通过一种涉及由野油菜黄单胞菌Wr/s)细菌来对葡萄糖或蔗糖进行发酵的方法来产生。所述多糖链的骨架由通过l位和4位连接在一起的两个P-D-葡萄糖单位组成。所述侧链由两个甘露糖和一个葡糖醛酸组成，因而该链由五糖单位的重复单元(module)组成。骨架上每隔一个葡萄糖其3位上连接有所述侧链。大约有一半末端甘露糖单位具有作为缩酮连接到其4位和6位的丙酮酸基团。其他甘露糖单位在6位具有乙酰基基团。这些链中有两条排列起来形成了双螺旋，从而得到了满足其以高效作为水的增粘剂的相当刚性的棒状构型。黄胞胶的分子量在约一百万到五千万之间变化，这取决于它是如何制备的。在本发明一个优选的实施方案中，黄胞胶的分子量介于约1x106-25x106之间。在其他实施方案中，分子量为约1、2、3、4或5士0.5或6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25±2。讨论在一个实施方案中，本发明提供了一种用于局部送递药物的方法，特别是用于预防牙槽、外科手术切口或开放性创口中的细菌感染，所述方法包括U)提供一种液体，其特征在于(i)具有在与哺乳动物组织接触时自胶凝或自凝固的能力；(ii)具有有效抗细菌量的抗生素或者治疗有效量的另一种所需药物；(iii)具有在被植入到哺乳动物组织中时能生物蚀解和洗脱所述抗生素或其他药物的能力；和(iv)具有粘附到哺乳动物皮肤或粘膜的表面上组织或表面下组织的能力；(b)提供限定腔室的牙槽、哺乳动物组织中的外壳手术切口或开放性创口，包括粘膜表面或角质层下面被暴露的组织；(c)将所述液体植入到所述腔室中；(d)通过将所述液体植入到所述腔室中，形成对抗病原体进入所述腔室的屏障，其中所述液体凝固为固态或半固态的植入物形式，并粘附到在所述牙槽、切口或创口整个边缘周围的所述组织；和(e)l壬选地闭合所述外科手术切口或创口。液体优选地为自由流动或质量流动，从而〗吏其可通过带有注射针头的注射器或其他合适的设备来给予。合适的注射器体积可优选地介于l-25毫升之间，并可使用介于16-25号之间的注射针头注射。可通过任何合适的机械结构例如缝线、橡皮膏条或可生物相容的胶闭合切口或创口。在一个优选的实施方案中，所述形成屏障的植入物对所述牙槽、切口或创口周围的所述组织有着高度粘着性，并且所述牙槽、切口或创口可通过所述形成屏障的植入物来闭合。在一个实施方案中，所述腔室可通过牙槽来限定，并且所述植入物在该牙槽中保留5-21天。在另一个实施方案中，该液体含有抗生素，并且将治疗有效量的所述抗生素从所述植入物释放5至约21天，或7-15天。在又一个实施方案中，该液体含有麻醉剂，将治疗有效量的所述麻醉剂从所述植入物进一步释放1-21天，或1-5天。该液体优选地应用聚合化学来进行自凝固。用于实施本发明的聚合物既可以是天然的，也可以是合成的。通常，合成聚合物提供了比天然材料更佳的优势，因为前者可被改造来得到较天然来源的材料范围更广的性质以及更好预测的批间一致性。合成聚合物还代表一种更可靠的原料来源，一种不需要关注免疫原性的来源。用于选择用作生物材料的聚合物的一般过程是使机械性能和降解时间与施用需要相匹配。本发明还对所选择的聚合物有三个额外的要求所述聚合物在被植入到体腔内时必须自硬化为固态或半固态；所述聚合物必须以合适的释放速率洗脱药物；以及所述聚合物必须形成对抗病原体进入该腔室内的屏障。聚合物领域的科学研究者非常熟悉影响可生物降解聚合物的机械性能的因素，所述因素包括单体选择、引发剂选择、加工条件以及添加剂的存在。这些因素继而影响到聚合物的亲水性、结晶度、溶化温度和玻璃转化温度、分子量、分子量分布、末端基团、序列分布(随机相对于嵌段)以及残留单体或添加剂的存在。生物降解可通过合成其骨架中具有水解不稳定键的聚合物来实现。具有这种性质的最常见化学官能团为酯类、酐类、原酸酯类和酰胺类。用于制备可生物降解植入物的技术通常属于以下两类中的一类在加热到体温时从液体转化为固体或半固体的热胶凝(液体到凝胶)聚合物；以及溶剂洗脱聚合组合物，所述溶剂洗脱聚合组合物会在溶剂从所述组合物洗脱到体内并且所述聚合物逐渐变浓时凝固。热胶凝组合物优选地在室温(即20或25X:)下为液体，在体温(即37°C)下为固体或凝胶。一种优选的热胶凝组合物包含泊洛沙姆。术语"泊洛沙姆"是指任何本领域中已知的聚氧乙烯-聚氧丙烯基团的嵌段共聚物。泊洛沙姆还通过商品名PluronicsTM为人所知，是包含两侧为两条聚氧乙烯(聚氧化乙烯)亲水链的中心聚氧丙烯(聚氧化丙烯)疏水链的非离子型嵌段共聚物。由于聚合物嵌段的长度可定制，因此存在其性质略有不同的多种不同的泊洛沙姆。这些聚合物通常用其后跟有一个表明所讨论的是哪种聚合物的数字的单词泊洛沙姆(Po/ojoi/ww)来命名(例如泊洛沙姆407)。泊洛沙姆可任选地由例如扩链剂(例如对苯二曱酰氯)来修饰，从而提高凝胶的稳定性并降低其体内降解速率。参见Ahnetal.，Polym.INT.54:842-847(2005)。还可将不同类型的泊洛沙姆混合起来改变所述材料的性质。本发明的组合物优选地以具有(随机的或有序的)环氧乙烷/n-环氧丙烷嵌段聚合物结构的泊洛沙姆为基础。优选地，环氧乙烷的摩尔数超过n-环氧丙烷的摩尔数，并且环氧乙烷与n-环氧丙烷单位的比例地优选为1:1至3:1。在一个实施方案中，所述嵌段共聚物具有以下的嵌段聚合物结构HCKCH2~CH2~0〗a-[CH2~CH(CH3>"0]b-[CH2"CH2"0]a-H泊洛沙姆中a:b的比例优选地为1:1至3:1,更优选地为1.5:1至2.5:1。在一个实施方案中，所述共聚物的分子量为5000-25000,更优选9000-16000。在一个实施方案中，该液体组合物包含10-25重量份的泊洛沙姆，优选地包含15-25重量份的泊洛沙姆。该液体组合物还包含水，在一个实施方案中，该组合物包含70-卯重量份的水，在一个优选的实施方案中，该组合物包含75-85重量份的水。该液体还包含黄胞胶。在一个实施方案中，1-3重量份的黄胞胶存在于该液体中。在一个更优选的实施方案中，存在1.5-2.5重量份。该液体还可通过几个化学性质来定义，包括介于室温和37X:之间的凝胶温度；在被植入到哺乳动物组织中时生物蚀解和洗脱所述药物的能力；以及粘附到哺乳动物组织上的能力。在一个特别优选的实施方案中，所述植入物是可完全生物蚀解的，这意味着整个制剂---旦已经溶解或分解一一可经由正常的清除途径被处理并从人体内排出，就泊洛沙姆而言任选地通过肾脏。在一个实施方案中，液体在被植入和凝固之前，其在室温下的粘度为100,0000至l，OOO，OOOcp。在另一个实施方案中，液体的粘度介于200,000-500,000cp。另外，除上述的泊洛沙姆和黄胞胶之外，该液体优选地不包含可显著改变所述液体在室温下的粘度(即改变达100,000、50,000或IO，OOOcp以上)的其他组分。还可改变其他变量，其目的是改变泊洛沙姆的物理性质。例如，图1摘自Ahnetal.，POLYM.INT.54:842-847(2005)，并给出了对具有以下化学组成的各种泊洛沙姆的蚀解速率的比较，其中EG指的是乙二醇重复单位，PG指的是丙二醇重复单位，PH指的是对苯二曱酸酯单位。表I平均分子量数(g/mol)多分散指数重复单位数P8540001.1EG52PGPH0F127100001.2EGwoPGejPHoBMPII220001.9EG286PG220PH5BMPin31000■2.0EG柳PG3!(PH7聚合物在溶剂中的稀释情况还对泊洛沙姆的性质(包括凝胶转化温度和在指定温度下的转化程度)有着很大的影响。例如，图2摘自Ahn12etal"POLYM.INT.54:842-847(2005)，并示出BMP水溶液的储能模量随温度和泊洛沙姆浓度的变化情况。其他合适的热胶凝聚合物包括PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(Jeongetal.MACROMOLECULES(1999)32(21):7064-7069)以及PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物(美国专利No.6,004,573)。如上所述，植入物还可通过溶剂洗脱作用来凝固，从而使聚合物随着其在液体中的浓度增加而凝固。可用在溶剂洗脱聚合组合物中的聚合物包括聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚(s-己内酯)、聚(二氧杂环)(一种聚醚酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯)。使用聚乙交酯和聚(l-丙交酯)性质作为出发点，可以将两种单体共聚起来扩展均聚物性质的范围。乙交酯还可与三亚甲基碳酸酯(TMC)、对二氧杂环或TMC和对二氧杂环的结合物共聚起来形成合适的可生物降解植入物。通过表面蚀解而非通过本体水解来降解的疏水性聚合物也可用于本发明的方法中，尤其是在使用水解不稳定的药物时。这些聚合物中有两类是聚酐和聚原酸酯。聚酐可经由二酸分子的熔融缩聚脱水来合成，并且可根据所选定单体的疏水程度将其降解时间从数天调整到数年。聚原酸酯还可通过表面蚀解来降解，并且降解速率可通过掺入酸性或碱性赋形剂来控制。任何合适的生物相容性有机溶剂均可用于液化所述组合物，前提是所述生物相容性有机溶剂易于混合至可分散在水性介质或体液中，并且可有效地溶解所述热塑性聚酯。合适的生物相容性有机溶剂包括例如N-曱基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、2-乙氧基乙醇、乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、戊二酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基三正己基柠檬酸酯、琥珀酸二乙酯、l丁酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、碳酸丙烯酯、碳酸二曱酯、乙二醇二曱醚、丙二醇、1，3-丁二醇、己内酯、N-二曱酰胺、二曱乙酰胺、二曱亚砜、二曱基砜、己内酰胺、癸基曱基亚砜、油酸、N，N-二曱基-间-甲苯酰胺、2，2二曱基-1，3-二氧戊环-4-曱醇、三醋汀、乙酸乙酯、苯曱醇、苯甲酸节酯、丙酮缩甘油(solketal)、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、十二烷基氮杂环庚-2-酮，或者它们的任何组合。合适的生物相容性有机溶剂应该能够扩散到体液内，从而使该液体植入物凝结或凝固。还优选地，所述用于可生物降解聚合物的生物相容性有机溶剂是无毒的，并且在其他方面也是生物相容的。所述可生物降解的热塑聚酯在各种生物相容性有机溶剂中的溶解度随其结晶度、其亲水性、氢键键合和分子量而异。因此，并非所有的可生物降解的热塑聚酯都将会溶解于相同的生物相容性有机溶剂中，但是每种可生物降解的热塑聚合物或共聚物应该有其合适的生物相容性有机溶剂。低分子量的聚合物通常比高分子量的聚合物更容易溶于溶剂中。因此，溶解在不同溶剂中的聚合物的浓度将因聚合物的类型及其分子量而异。相反，较高分子量的聚合物与极低分子量的聚合物相比，通常倾向于更快地凝结或凝固。另外，较高分子量的聚合物与较低分子量的材料相比，倾向于有着较高的溶液粘度。可将很多不同类型的药物掺入可生物降解的植入物中，包括麻醉剂、局部麻醉剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗炎剂和抗感染剂。治疗有效量的这些药物在植入之后可释放至少约8个小时，并且在植入后可释放最长达约30天。在一个优选的实施方案中，治疗有效量的药物在植入之后释放最长达约5或15天。可掺入到所述剂型中的麻醉药物包括朴热息痛、布洛芬、水杨酸曱酯、曱醇、樟脑、烟酸曱酯、三乙醇胺水杨酸酯、水杨酸羟乙酯或水杨胺。可掺入到所述剂型中的局部麻醉剂包括盐酸利多卡因、盐酸丁氧普鲁卡因、普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、依替卡因、可卡因、丁氧普鲁卡因、盐酸辛可卡因、盐酸达克罗宁、纳依卡因、盐酸芬那卡因、哌罗卡因、盐酸丙美卡因、盐酸丁卡因、海克卡因、布比卡因和甲哌卡因。合适的抗微生物剂包括碘、聚维酮碘、苯扎氯铵和葡萄糖酸洗必太。合适的抗细菌药包括P内酰胺抗生素、四环素、氯霉素、克林霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、多粘菌素、磺胺类、氨基糖苷类抗生素、妥布霉素、呋喃西林、萘啶酸和类似物，以及它们的组合。合适的抗炎剂包括可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、泼尼松龙、曲安西龙、吲哚美辛、舒林酸及其盐和相应的硫化物。合适的抗感染剂包括联苯千唑、西卡宁、双唾醋铵(bisdequaliniumacetate)、克霉唑、水杨酸、磺胺曱基异噁唑钠(sulfamethoxazolesodium)、红霉素和石克酸庆大霉素。所述液体还可含有选自稳定剂、抗氧化剂、緩冲剂和pH调节剂的一种或多种常规药物赋形剂。实施例给出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供关于如何制备和评估本申请所要求保护的化合物的完整公开和描述，并且其目的仅在于对本发明进行示例，而无意于限定发明人所认定的其发明的范围。已经努力确保数字(例如量、温度等)的准确性，但是还是会存在一些误差和偏差。除非另外指明，否则份数为重量份，温度为C或室温，压力为大气压或接近大气压。对比实施例1:对现有技术制剂的比较评估图1给出了对泊洛沙姆(P85和F127)和P85的BMP的蚀解速率的比较情况，其中用来制备所述凝胶的初始浓度为30%,如POLYM.INT.54:842-847(2005)中所述。图2示出了不同浓度(wt%)的BMP水溶液(聚合物(BMPm)溶于水中)的储能模量(G，)随温度的变化情况，如POLYM.INT.54:842-847(2005)中所述。加热速率为0.2°C/min。图3给出了PLA和PGA均聚物和共聚物在被植入到大鼠组织中时的半衰期，摘自JOURNALOFBIOMEDICALMATERIALSRESEARCH,11:711(1977)。实施例1:对不同泊洛沙姆的胶凝温度的评估提供以下的泊洛沙姆组合物作为实例来证明泊洛沙姆的不同组合对胶凝温度的影响。表Ai成分(Ww)胶凝温度"^^IJ"^^IJ—---------------------------------------—---------------------—-----IF127(%)F108(%)F68(%>:T溶液_~凝胶(匸)1AI20i—:—;19IBI-J20:-i301C;20i—:2j251Gi17I2.5j3I31——國■-—'—------------------——'國.------------------_——————F—:-----------------------—————'—..........—...........—-——----------------------1H1010!537还研究了由以上制剂产生得到的基质的蚀解情况，选择结果示出于图4。由泊洛沙姆的组合(F127和F108)组成的基质在体外最多可保留8天。对于治疗剂例如抗生素而言，这是不够的，此时需要在体内保留一段更长的时间(大约7-15天)。这就必须要加入降低蚀解速率的赋形剂。实施例2:实例1A和黄胞胶在实施例2-4中，将实施例1中的制剂1A、ID和1G与各种赋形剂相结合以证明赋形剂对胶凝温度和蚀解速率的影响。实施例2-4中所才艮道的制剂的蚀解速率在图5中示出。表B-制剂2成分含量{%(w/w)]盐酸克林霉素1,00泊洛沙姆407(F127)16.50黄胞胶0,50水82.00总体积100.00胶凝温度(GC)23实施例3:实例1D和氯化钠表C-制剂3D一E;F16成分含量[%(w/w)]盐酸克林霉素泊洛沙姆407(F127)5,00泊洛沙姆338(F108)15.00氯化钠0.50水78.50总体积100.00胶凝温度(°C)244:实例1G和海藻酸钠表D-制剂4成分含量[%(由)]盐酸克林霉素1.00泊洛沙姆術(F127)17.00泊洛沙姆338(F108)2.50泊洛沙姆188(F68)3.00海藻酸钠0.50水76.00总体积100.00胶凝温度(。G)27这些研究表明现有技术中已知的被作为"緩释，，(SR)剂的赋形剂有着不同作用。选择不同赋形剂来证明对蚀解速率的影响，并且如果选择相同的赋形剂，那么蚀解速率顺序不会改变。从以上的研究发现，最好的似乎是F127与黄胞胶的结合。实施例5:黄胞胶对蚀解速率的影响选择以下的泊洛沙姆与不同百分比的黄胞胶的组合物来证实黄胞胶对蚀解速率的影响表E17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>图6为制剂A-D的蚀解速率的图示。这些研究表明，百分比为1.5%及1.5%以上的黄胞胶得到了所需要的基质保留持续时间。实施例6:黄胞胶百分比对生物粘附的影响对各种制剂的以"接触时间，，表示的生物粘附潜力进行了测量——一个其中将相同量的给定制剂加于具有特定重量的圆形钢盘上的实验。然后将这些圆盘放到由10%胃粘蛋白均匀包被的玻璃板上，并且以相同的时间(20min)施加相同的重量(352g)以确保粘附。然后翻转该板，并置于37X:水浴上来模仿存在于机体内的潮湿条件。然后将用于分开圆盘的时间记录为"接触时间"。该研究的结果在图7中给出，该图表明2%的黄胞胶提供了更好的生物粘附性。制剂6A具有以下的化学组成表F<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>体外释放测试的结果表明，与制剂5B释放3天相比，制剂6A中掺入的药物释放达9天以上。**************实施例1-6中给出的研究表明，黄胞胶可克服泊洛沙姆基质的脆性，并提供緩释药物送递系统所需要的维持性结构和持续性释放。范围在1-2%的黄胞胶可用于产生所需效果。也可使用更高的百分比，但是很可能会得到高粘度的产品，该产品难以掌控。在整个本申请中，参考了多篇出版物。这些出版物的公开内容通过援引全文纳入本申请，目的在于更为充分地描述与本发明所属的现有技术状态。对于本领域的技术人员而言显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明进行各种改进和改变。通过参照说明书以及实施本文所公开的本发明，本发明的其他实施方案对于本领域的技术人员而言是显而易见的。旨在将说明书和实施例仅仅看作是示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求书来指出。权利要求1.一种将药物送递到动物体腔内的方法，包括a)提供一种液体，所述液体包含i)70-90重量份的水；ii)10-25重量份具有以下嵌段结构的共聚物HO-[CH2-CH2-O]a-[CH2-CH(CH3)-O]b-[CH2-CH2-O]a-H其中a∶b的比率为1∶1至1∶3，并且所述共聚物的分子量为9000至16000；iii)1.0-3.0重量份的黄胞胶；和iv)治疗有效量的所述药物；b)提供一个在所述动物内的体腔；和c)通过将所述液体施用到所述被暴露的组织，形成对抗病原体进入所述腔室的屏障，其中所述液体胶凝为植入物形式，并粘附到在所述腔室整个边缘周围的所述组织。2.权利要求l的方法，其中所述液体的特征在于具有介于室温和所述动物的体温之间的凝胶温度；具有在被植入到所述腔室内时生物蚀解和洗脱所述药物的能力；以及具有粘附到哺乳动物组织的能力。3.权利要求1的方法，其中所述液体含有75-85重量份的水；15-20重量份的所述共聚物；1.5-2.5重量份的所述黄胞胶。4.权利要求1的方法，其中所述液体在室温下的粘度为100,000-1,000,000cp。5.权利要求1的方法，其中所述液体不含将所述液体在室温下的粘度改变达100,000cp以上的其他组分。6.权利要求l的方法，其中所述液体含有治疗有效量的抗生素。7.权利要求l的方法，其中所述液体含有治疗有效量的麻醉剂或麻醉剂的组合。8.权利要求l的方法，其中所述液体含有治疗有效量的抗细菌剂。9.权利要求1的方法，其中所述液体进一步含有选自稳定剂、抗氧化剂、緩冲剂和pH调节剂的一种或多种常规药物赋形剂。10.权利要求1的方法，其中所述腔室由牙槽来限定，并且所述植入物保留在所述牙槽内达5-21天。11.权利要求1的方法，其中所述腔室为外科手术切口或创口，进一步包括闭合所述外科手术切口或创口。12.权利要求1的方法，其中所述液体含有抗生素，进一步包括从所述植入物释放治疗有效量的所述抗生素达5-21天。13.权利要求1的方法，其中所述液体含有麻醉剂，进一步包括从所述植入物释放治疗有效量的所述麻醉剂达1-21天。14.一种液体组合物，包含a)70-90重量份的水；b)10-25重量份具有以下嵌段结构的共聚物H04GH2~CH2"0]a-[GHr"CH(GH3H)]b—[GH广GH2—O]a-H其中a:b的比率为1:1至1:3，并且所述共聚物的分子量为卯00至16000;和c)1.0-3.0重量份的黄胞胶。15.权利要求14的组合物，其特征在于具有介于室温和37X:之间的凝胶温度；具有在被植入到哺乳动物组织内时生物蚀解和洗脱所述药物的能力；和具有粘附到哺乳动物组织的能力。16.权利要求14的组合物，含有75-85重量份的水；15-20重量份的所述共聚物；和1.5-2.5重量份的所述黄胞胶。17.权利要求14的组合物，其中所述液体在室温下的粘度为IOO，OOO画I，OOO，OOOcp。18.权利要求14的组合物，不含将所述液体在室温下的粘度改变达100,000cp以上的其他组分。19.权利要求14的组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的抗生素。20.权利要求14的组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的麻醉剂。21.权利要求14的组合物，其中所述组合物含有治疗有效量的抗细菌剂。22.权利要求14的组合物，进一步含有选自稳定剂、抗氧化剂、緩冲剂和pH调节剂的一种或多种常规药物赋形剂。全文摘要本发明提供了可以以液体或半液体形式植入到哺乳动物组织的腔室内的可生物蚀解的组合物，并且所述组合物一旦暴露于所述哺乳动物的体温下即可凝固。该植入物在一段规定的时间内蚀解并洗脱药物。所述植入物还与所述腔室周围的皮肤或粘膜形成一封口，从而防止细菌性病原体的进入。文档编号A61K9/08GK101557802SQ200880000799公开日2009年10月14日申请日期2008年12月2日优先权日2007年12月3日发明者H·H·阿卢尔,J·A·H·哈威克,P·蒙达尔,T·P·约翰斯顿申请人:特里逻辑药业有限责任公司