作为抗菌干预的新型靶的腺苷酰环化酶的制作方法

专利名称：：作为抗菌干预的新型靶的腺苷酰环化酶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及给予有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防或治疗由细菌感染引起的疾病的方法。本发明还提供用于预防或治疗疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂。本发明还提供鉴定细菌腺苷酰环化酶的选择性调节剂的筛选方法，所述调节剂不会显著调节患者的腺苷酰环化酶。本发明还提供培养细菌病原体的方法和体外诱导致病状态的方法。
背景技术：
：在由细菌至人的生物中，环-3',5'-腺苷一磷酸(cAMP)介导对营养条件和胞外条件的细胞反应。环AMP通过腺苷酰环化酶由腺苷三磷酸(ATP)合成，并且其被水解cAMP而形成腺苷5'-单磷酸(5'-AMP)的环AMP磷酸二酯酶快速破坏。在非反应性细胞中，cAMP合成的&出水平与其裂解速率相平衡。细胞内环AMP的浓度可应答胞外信号在^f艮短时间内改变20倍以上。产生这些快速反应的原因在于腺脊酰环化酶的活性受到剌激，使得所述分子的合成压倒了该正常的(通常静态的)裂解速率。腺苦酰环化酶是一组催化ATP向cAMP和焦磷酸转变的酶。已基于蛋白序列和特性鉴定出6类腺苷酰环化酶。I类腺苷酰环化酶主要存在于肠道细菌中。II类腺苦酰环化酶包括病原体分泌的26毒素，诸如来自炭疽芽抱杆菌C5gc/〃usa^/2rac&)的水肿因子(EF)(其引起炭疽热)、来自百曰咳博德特氏菌CSorafefe/Zapemm&)的CyaA(百曰咳的起因)和来自铜绿假单胞菌CP化wt/omowasaen^z'wosa)的ExoY(多种院内感染的起因)。III类是已知的最大组别，由在细菌、古生菌和真核生物中存在的环化酶组成。IV类酶存在于古细菌生物中，也存在于某些细菌中，包括引起瘟疫的鼠疫耶尔森氏菌(rera'm'a;^to)。V类包括严格厌氧细菌栖瘤胃普雷沃氏菌0^^。&//"rawfw'co/a)的腺苷酰环化酶。Vl类存在于固氮细菌埃特里根瘤菌(i^/zo6/wwe"/)中。细菌中存在全部6类酶，但在真核生物中仅描述了属于III类的酶。在哺乳动物细胞中，cAMP由两个相关的III类腺苷酰环化酶家族产生跨膜腺香酰环化酶(tmAC)和可溶性腺苷酰环化酶(sAC)。这两个家族的差异在于亚细胞定位，并响应于不同的调节剂(关于综述参见Kamenetsky等，J.Mo/.所o/.362巻，623-39页，2006)。tmAC的主要调节剂是异三聚体G蛋白，其响应于激素刺激经G蛋白偶联受体传输胞外信号。相反，sAC受胞内碳酸氢盐和钙调节。在细菌中，腺苷酰环化酶响应于局部环境的特征而产生cAMP。例如，在细菌大肠杆菌(五sc/zen'c/z/aco")中，cAMP水平与细菌周围的营养环境有关。在具有大量葡萄糖的环境中，cAMP水平处于其较低的非刺激性水平。当能量源受到限制时，胞内cAMP水平显著增加。在宿主发病的过程中，感染细菌受到4兆战，以对不同动态的环境条件^故出响应。多种病原体利用这种急剧的环境转变作为改变其生长和毒力的信号。例如，人(或动物)体中的C02浓度(5。/。C02)相比于大气(0.03。/。CO2)有150倍的差异。当感染的^f鼓生物感受到此差异时，它们将它们的遗传程序改成一种在可感染宿主中最适合的遗传程序。抗一种或多种抗生素的细菌使某些疾病特别难以控制，这些细菌已变得日益普遍。实际上，世界上近乎全部的重要细菌感染27都变得对目前的抗生素治疗选择有抗性。诸如肺结核、淋病、疟疾和儿童耳部感染的疾病现在比他们仅仅数十年之前更难以治疗。抗药性在临床环境如医院中是特别难的问题。因此，在预防和治疗细菌感染的现行努力中，急需治疗和预防细菌感染的新方法。发明概述—方面，本发明表征了通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗由细菌感染引起的疾病的患者的方法。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止细菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的调节剂的量使细菌基本上由致病状态回复为非致病状态。预防细菌进入致病状态包括阻止与发病相关的基因表达和/或蛋白的产生，并防止与致病状态相关的改变，例如形态改变、形状改变、毒素产生、发芽(germination)、生长速率改变和形成生物膜。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中细菌腺苷酰环化酶调节剂抑制细菌腺苦酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有由细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中细菌腺香酰环化酶调节剂对感染的细菌具有显著的杀细菌作用。在其它实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的细菌抑制作用。在某些实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不会杀死感染细菌。在其它实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止细菌的生长。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗由细菌感染引起的疾病患者的方法，其中细菌腺苷酰环化酶的调节剂影响一种感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供影响多于一种的感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶的细菌腺苦酰环化酶调节剂。在一个实施方案中，本发明还提供不影响细菌是否进入致病状态的细菌腺苦酰环化酶调节剂。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中细菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对C02的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对HC03的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对pH的反应。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺普酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响I类、III类或IV类细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述疾病由选自以下的细菌感染引起革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。在其它实施方案中，所述疾病由螺旋菌感染引起。在其它实施方案中，所述疾病由肠道细菌感染引起，所述肠道细菌例如大肠杆菌(Esc/7en'c/z/aco//)、肠道沙门氏菌(iSa/mo"e//ae她n'ca)、志贺氏菌(57z/ge//(3)、痢疾志贺氏菌(57z/ge〃a、霍乱弧菌(K/6nbc/zo/erae)、创伤弧菌(K/6Wovw/mycw力、副溶血弧菌(Fz力n'opara/zaemo/W/ciw)、创伤瓜菌(K/n'ovw/"折cw力、空肠弯曲菌(Camp少/o6(3"ery^/M"0、克雷4白氏菌(尺/6&/6//<3)、肠4干菌(^&fero6a"er)、沙雷氏菌属(5^ra^)、变形杆菌(尸ratew)、普罗威登斯菌CPravWe"c&)和摩根氏菌(Morga"e/Za)。在其它实施方案中，所述疾病由细菌感染引起，所述细菌包括但不限于炭疽杆菌(^^7/^朋^"》、蜡状芽孢杆菌(Ba"7/wscer醋)、破伤风梭菌(C7o咖W/調feto"z〕、肉毒梭菌29(C7oWn.w附6。fw/Z"wm)、产气荚膜4发菌(C7os/n'(iz.w附pe7yh'"ge"s)、？艮只,4炎菌(C7o欲Wwm(i骄"7e)、结核分枝軒菌(Afyco6a"e,z',励ercw/osz》、p耆肺军团菌(丄egZo/Te〃apwewmop/n7/a)、霍^L瓜菌(Fz'6n'oc/zo/era)、金黄色葡萄球菌(iS啤/2y/ococcto、表皮葡萄球菌(S鄉/^/。coccws—de77m'cfo)、腐生葡萄球菌(tS啤/2卢coccwssa;ro;7/z,'cw力、化腺链球菌(浙取ococcws^yoge"ay)、无乳链球菌(5Wptococcwsaga/ac"'ae)、粪肠J求菌(五"feracoccwsyi^cafo)、牛链5求菌(/Streptococcicfeov&)、月巿炎链球菌(iSVr，ococcwsp"ewmo"/"g)、草绿色链球菌(5Vre/7tococcwsvzWdcvM)、4同纟录#支单月包菌(尸MW(io附o"asaen^/"oj")、白喉才奉卄犬4干菌(C。o^e6acfen'wmAj^f/zen'ae)、单核纟田胞增生性李氏菌(丄^ten'a歸"oc,ge"as)、布氏杆菌C6wrce〃a)、土拉弗朗西斯菌(尸ra腦W/a^/arera&)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(yeraz'w-"ewferaco/淑ca)、4叚结核耶尔森氏菌(T"eraz'"〖"/wei^/Ww6en^/os/s)、鼠疫耶尔森氏菌(7"e^s/m'ap&to)、多杀巴斯德杆菌(尸os&wre〃aww/toc/c/a)、结核分斗支杆菌(Afyco6of"eW画励e7xw/as7X)、牛分枝杆菌(柳co6acten'謂6oWs)、鸟分才支才干菌(Afyco6a"en'wm、麻风分才支斥干菌(聊co6acfen,ww/eprae)、衣氏放线菌(^c"wowyc&s/srae/")、星形诺卡菌(iVocaWaa他razWas)、肺炎支原体(A^co//osma/"ewmo"z.ae)、苍白密虫累S走体(7Ve尸owemap"〃/(iww)、伯氏$充虫累体(5o^re//a6rwgc/or/en,)、问号钩端虫累^走体(丄eptosp/ra/"&〃ogara)、鹦武乌热衣原体(C7z/aw;Y/z'(3;7S故a"')、沙目艮衣原体(672/<37^>^//0;frac/zomari力、月申炎衣^^体(C7z/cwy^/z'a/wewwo"z'ae)、立氏立克次体(i.n'cfeto")、贝氏4可克^_体(0;(^//"6wwe&)、普氏立克次体(i./Vovrazeh'O、阴道力口德、纟内菌(Ganiwere〃(3vag7'"afc)、乳酸才干菌(Za"o6ac〃/w力、消化5求菌(尸e/7tococcw力、消化链J求菌(尸e/tosre/tococciw)、丙酸4干菌(iVo//o"/6acfeWww)、7>op/z^>W(3、类鼻疽伯克霍尔德、氏菌(5w狄o/cfen'ap"Mcfowa〃e/)和鼻疽伯克霍尔德、氏菌(万w狄oWen'awa/Ze!')。在又一个实施方案中，所述感染细菌抗一种或多种抗细菌剂。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺普酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者处于高感染风险，例如手术后的患者。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为人。在又一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。所述免疫功能受损的人可能是fflV感染患者、化疗患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的患者、接受阿片类药物的患者或灼伤者。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述患者为患有机会性肺感染的人。在进一步的实施方案中，所述患有机会性肺感染的人患有嚢性纤维化、哮喘或肉样瘤病。在又一个实施方案中，所述人已接触空气传播的传染原，例如炭疽杆菌(及^Arac&)或结核分枝杆菌(M励ercw/ow'力。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，所述细菌腺苦酰环化酶调节剂相对于患者的腺苦酰环化酶是选择性的。优选地，细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染细菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。本发明还提供治疗患者由患者中的细菌腺苷酰环化酶介导的细菌感染的方法，所述方法包括调节细菌的腺苷酰环化酶。31本发明还提供抑制细菌腺苦酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞与抑制细菌腺苷酰环化酶的化合物接触。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自列于表1的化合物或其组合。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。本发明还提供通过给予患者有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂连同一种或多种其它治疗剂治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗细菌剂。本发明提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所给予的细菌腺苦酰环化酶调节剂的量有效地显著预防细菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的细菌腺苷酰环化酶抑制剂的量使细菌由致病状态基本上回复为非致病状态。预防细菌进入致病状态包括预防与致病状态相关的变化，例如形态改变、形状改变、毒素产生、发芽、生长速率改变和生物膜形成。此外，所述致病状态包括与发病相关的基因表达和蛋白产生(例如但不限于毒素和分泌系统的产生)。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者懼患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂抑制细菌腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的杀细菌作用。在其它实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的细菌抑制作用。在某些实施方案中，细菌腺苦酰环化酶调节剂的量不会杀死感染细菌。在其它实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止细菌的生长。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苦酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供影响多于一种的感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶的细菌腺香酰环化酶调节剂。在一个实施方案中，本发明还提供不影响细菌是否进入致病状态的细菌腺苦酰环化酶调节剂。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对C02的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对HC03的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对pH的反应。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂影响I类、III类或IV类细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述疾病由选自以下的细菌感染引起革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。在其它实施方案中，所述疾病由螺旋菌感染引起。在其它实施方案中，所述疾病由肠道细菌感染引起，所述肠道细菌例如大肠杆菌(^sc/zm'c/n'aco/,)、肠道沙门氏菌(》Sa/mowe〃ae"fm,ca)、志贺氏菌(S/n'ge〃a)、痢疾志贺氏菌OSTn'ge//"办化wten'ae)、霍乱弧菌(FAn'oc/z。/erfle)、AJ"f另？瓜菌(Fi'6n'ovw/"折cws)、副溶血？瓜菌(P76n'o/ara/2ae脂/,'cus)、创伤弧菌(FzWovw/m)c—、玄肠弯曲菌(Cam一o6a"er勿'画〕、克雷伯氏菌(X7eZw'e〃a)、肠杆菌(五她ra6ac^)、沙雷氏菌属(&rrato)、变形杆菌(尸ratew"、普罗威登斯菌(尸rav/^"c^0和摩根氏菌(Mo"a"e〃a)。在其它实施方案中，疾病由细菌感染引起，所述细菌包括但不限于炭疽杆菌(Bac///^朋Arac&)、蜡状芽孢杆菌(5ac7'〃ujcerew力、破伤风才炎菌(C7ostn'<i/wmfeto"/)、肉毒才发菌(C7oWn'wm6o&//"ww)、产气荚月莫冲炎菌(C7c^rn^/z'M附pe^W"ge""、7艮7,才炎菌(C7os^nW扁d骄"'/e)、结核分枝軒菌(A^coZac&n'wmfw6ercw/as7S)、嗜肺军团菌(丄eg/owe〃a/7wewmo;/n'〃a)、霍乱瓜菌(Kz'6hoc/zo/era)、金黄色葡萄球菌(S鄉/z;;/ococci^awre—、表皮葡萄球菌(S鄉/^/ococcwse//c/erw/fifa)、腐生葡萄球菌(5Va//^/ococcwssa/rap一/c—、化腺链球菌(5Vr印tococc^s^yogewas)、无乳链球菌(》SVre_pfococcusaga/ac"ae)、粪肠球菌(五"feracoccz^y^ec"/zX)、牛链球菌(5V，fococcws6oWs)、肺炎链球菌(Weptococcws/wewmom'ae)、草绿色链球菌(5V，fococcwsWn'(iara)、4同纟录布支单月包菌(i^ewt/omowosaerwg7'"cwa)、白4矣才奉4犬4干菌(Coo^e&cfeWw/wA;p/^/2eWae)、单核纟田月包增生性李氏菌(Zis/eWamo"oqvtoge"as)、布氏斥干菌(5wrce〃a)、土才立弗朗西斯菌(Fra"c&e〃a^/arera&)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Jera/m'aewteraco/衍ca)、假结核耶尔森氏菌(yera〖"/apse"(ic^w6ercw/ow'力、鼠疫耶尔森氏菌(T"era/m'a/esto)、多杀巴斯德杆菌(尸osfewre〃aww/toc/t/a)、结核分枝杆菌(il^coZac欣/麵fw6ercw/。57'力、牛分枝軒菌(A^co6a"m',Zov/力、乌分枝軒菌(鄉coZac^7'wmav/謹)、麻风分枝軒菌(Afyco6acfm',/印rae)、衣氏放线菌04c""cwjKcay/srae"z')、星形诺卡菌(Mc"Wfla他roz'cfe力、肺炎支原体(_A^co//oswa/"ewwom.ae)、苍白密虫茅J走体(7>e/o"ewa/7"〃/<iww)、伯氏疏螺^走体(5ore/Z<36rwgc/or/en')、问号钩端螺体(丄，osp/raz'"feroga/w)、婴乌鵡热衣原体(C7z/am;^j！戸'"a"')、沙目艮衣原体(C7z/a，血加c/zomcz納、肺炎衣原体(C7/awj^.a/"ewmo"/ae)、立氏立克次体(i.n'cfeto")、贝氏才可克斯体(0;'6//06w"e衍)、普氏立克次体(i.尸ravrazeh7)、阴道力口德纟内菌(GaW"ere〃avagi'"afc)、享L酸杆菌(丄fl"。te/〃—、消化球菌(尸e/tococcw力、消化链球菌CPep/osre/tococcw力、丙酉臾4干菌(7Vc;p/o"i!'Z)acfen'Mm)、7Vop/ze^7ma、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(5w狄o/cfen'ot/wewcfowa〃e/)和鼻疽伯克霍尔德氏菌(5w^oWen'ama〃ez')。在又一个实施方案中，所述感染细菌抗一种或多种抗细菌剂。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为植物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者处于高感染风险，例如手术后的患者。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者为人。在又一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。所述免疫功能受损的人可以是HIV感染患者、化疗患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的患者、接受阿片类药物的患者或灼伤者。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述患者为患有机会性肺感染的人。在进一步的实施方案中，患有机会性肺感染的人患有嚢性纤维化、哮喘和肉样瘤病。在又一个实施方案中，所述人已接触空气传播的传染原，例如炭疽杆菌或结核杆菌。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化35酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苦酰环化酶是选择性的。优选地，细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染细菌的治疗作用，而不会对患者的腺苦酰环化酶产生毒性调节。本发明还提供预防患者由患者中的细菌腺苷酰环化酶介导的细菌感染的方法，所述方法包括调节细菌的腺苷酰环化酶。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自列于表1的化合物或其组合。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。本发明还提供通过给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂连同一种或多种其它治疗剂预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗细菌剂。—方面，本发明表征了含有治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。本发明还提供含有治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所给予的调节剂的量有效地显著阻止细菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的调节剂的量^f吏细菌由致病状态基本上回复为非致病状态。防止细菌进入致病状态包括包括预防与致病状态相关的变化，例如形态改变、形状改变、毒素产生、发芽、生长速率改变和生物膜形成。此外，所述致病状态包括与发病相36关的基因表达和蛋白产生。在一个实施方案中，所述药物组合物在药学上可接受的赋形剂中传递，并可以为任何药学上可接受的剂型，例如口服剂型或胃肠外剂型。此外，所述口服剂型可以为片剂、胶嚢剂或液体剂形式。本发明还提供含有治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述调节剂抑制细菌腺苷酰环化酶。在其它实施方案中，所述调节剂活化细菌腺苷酰环化酶。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的杀细菌作用。在其它实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的细菌抑制作用。在某些实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不杀死感染细菌。在其它实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止细菌生长。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶。本发明还才是供影响多于一种的感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶的细菌腺苷酰环化酶调节剂。本发明还提供不影响细菌是否进入致病状态的细菌腺苷酰环化酶调节剂。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对C02的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染细菌腺普酰环化酶对HC03的反应。在其它实施方案中，所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对pH的反应。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响I类、III类或IV类细菌腺普酰环化酶。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述疾病由选自以下的细菌感染引起革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。在其它实施方案中，所述疾病由螺旋菌感染引起。在其它实施方案中，所述疾病由肠道细菌感染引起，所述肠道细菌例如大肠杆菌(^Esc/zeWcWaco")、肠道沙门氏菌(Sa/wowe〃aewten'ca)、志贺氏菌(57zZge〃a)、痢疾志贺氏菌(57z/ge//a、霍乱歹瓜菌(K/6n'oc/zo/erae)、创伤瓜菌(Fidn'ovw/mycw力、副溶血〖瓜菌(]P76Wo/7orra/w!emo/3;/7'cws)、创伤孑瓜菌(K/n'ovw/mycws)、S肠弯曲菌(Campy/o6(3cfer、克雷伯氏菌(A7e6w'e/Za)、肠杆菌0E"&raZa"er)、沙雷氏菌属(;SerraHa)、变形杆菌(尸ratew力、普罗威登斯菌CPravzV5fe"c/a)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。在其它实施方案中，疾病由细菌感染引起，所述细菌包括但不限于炭疽杆菌CBacz7/w(3"^7n3ch)、蜡^犬芽孑包才干菌C8ac/〃wscerews)、石皮"f另风才炎菌(C7o5tn'(^'w附、肉毒才发菌(C7oWn'ww、产气荚膜才炎菌(C/oWnWwmpe/^/"ge"s)、艰难梭菌(C/ayf"Wwmc^"7e)、结核分枝杆菌(鄉co6a"en.w附^/6ercw/oj&)、嗜肺军团菌(Zeg7'owe〃a/7"ewmo_p/^〃a)、霍乱弧菌(r/6"'oc/zo/era)、金黄色葡萄J求菌OSto//zy/ococcwsawreus)、表皮葡萄球菌(5"top/^/ococc船e/7〖cfer附ftfe)、腐生葡萄球菌(Stop/2少/ococcwssop，一/cw力、化脓链球菌(5V，tococcus;^oge"as)、无乳链球菌(/S^r印tococcwsaga/ac",ae)、粪肠球菌(五"teracoccws^eca&)、牛链球菌((S/re/tococcwsv&)、月申炎链5求菌(5Vre/tococcwj、草纟录色链3求菌(5^eptococcusv/r/dam1)、4同纟录叶叚单月包菌(尸sewfifomowas(3erag/wcwa)、白喉才奉状斥干菌(Co7"e6acfen'ww^p/zAerz'ae)、单核细月包增生性李氏菌(Zj'"en'awowoc^ogew&s)、布氏杆菌(5wce//a)、土拉弗朗西斯菌(Fra"c&e〃afw/orera/"、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Fera/m'ae"teraco/Z"ca)、，支结斗亥耶尔森氏菌(7"era/m'a/wewcfofw&ercw/ow's)、鼠疫耶尔森氏菌(y^w'"/a、多杀巴斯德杆菌CPa^ewre〃aww/tocWa)、结冲亥分才支4干菌(綺co&(3cfen'wwfw6ercw/ow's)、牛分4支才干菌38(聊co6acfer/wm6ov/s)、鸟分4支才干菌(鄉co6acfen'wmav/wm)、麻风分才支杆菌(鄉co6ac&n'wm/eprae)、衣氏放幾菌(/4c/z'"cw7;kc&s/srae///)、星形诺卡菌(iVocaW"astero/das)、肺炎支原体(A^cc;p/as附fl/"ewmo"/ae)、苍白密虫累S走体(7>e;o"ema;a〃Z(iwm)、伯氏i危螺S走体(Bo/re//a6rwgdo《er0、问号钩端螺S走体(丄ejttos;,ra、璎鸟鵪热衣原体(C7z/amj^7a、沙目艮衣原体(C7z/am;;(i/a的c/zom加's)、肺炎衣原体(C7z/aw_y<i/a/wewmom.ae)、立氏立克;欠体(兄n'cfe"w7)、贝氏对可克斯体(CojW/a6wr"幼7)、普氏立克次体iVowazeA:z'z〕、阴道力口德纟内菌(Ga油ere〃"vag/"a嗣、乳酸杆菌(丄acto6a"7/—、消化球菌(尸，ococc—、消化链球菌CPe/7toyr一ococ面)、丙酸杆菌(/Vo//om7acfen'wm)、7Vc;p/ze^y附a、类鼻疽伯克霍尔德、氏菌(Bw狄o/cfeWa/wew(io附a〃ez')和鼻疽伯克霍尔德氏菌C8wrA:/zo/(3fen'awa〃e/)。在又一个实施方案中，所述感染细菌抗一种或多种抗细菌剂。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为真核生物。在进一步的实施方案中，所述患者为^L物、动物、鸟、鱼或哺乳动物。所述患者还可以为家畜，如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，如狗和猫。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物組合物，其中所述患者处于高感染风险，例如手术后的患者。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为人。在又一个实施方案中，所述人是免疫功能受损的人。所述免疫功能受损的人可以是mv感染患者、化疗患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的患者、接受阿片类药物的患者或灼伤者。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述患者为患有^/L会性肺感染的人。在进一步的实施方案中，患有机会性肺感染的人患有嚢性纤维化、哮喘和肉样瘤病。在又一个实施方案中，所述人已接触空气传播的传染原，例如炭疽杆菌或结核杆菌。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂不会显著抑制患者的腺苷酰环化酶。在该实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。优选地，细菌腺苷酰环化的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，所述药物组合物涉及治疗患者由患者中的细菌腺苦酰环化酶介导的细菌感染，所述治疗包括调节细菌的腺苦酰环化酶。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自列于表1的化合物或其组合。本发明还提供包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物組合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。本发明还提供含有治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂连同一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中，所述其它治疗剂为抗细菌剂。—方面，本发明提供鉴定细菌腺苷酰环化酶的选择性调节剂的方法，所述方法包括针对一种或多种人腺苷酰环化酶测试调节剂，针对一种或多种细菌腺苷酰环化酶测试调节剂，并确定所述调节剂对所述腺苦酰环化酶的相对选择性。40—方面，本发明提供通过用细菌腺苦酰环化酶调节剂处理细菌体外控制细菌生长的方法。在一个实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂为体外刺激细菌增殖的活化剂。在进一步的实施方案中，所述细菌腺普酰环化酶的活化剂用于增强生物反应器中发酵的细菌生长以及产生重组蛋白。在一个实施方案中，通过细菌腺苷酰环化酶活化剂诱导细菌处于致病状态，然后将其用于测试细菌腺苷酰环化酶抑制剂的抑制特征。本发明还提供通过细菌腺苷酰环化酶调节剂处理细菌在体外控制细菌生长的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂在体外诱导细菌的致病状态。在进一步的实施方案中，所诱导的致病状态在体外提供与细菌发病相关的基因表达和蛋白表达i普。在又一个实施方案中，失活由细菌腺苷酰环化酶调节剂诱导的细菌的致病形式，并在免疫方案中使用其诱导对细菌感染的抗性。在又一个实施方案中，由活化剂诱导的细菌的致病形式为与致病状态相关的抗原性蛋白的来源。在这些实施方案中，细菌或抗原性蛋白或糖以及亚细胞组分(膜组分等)用于接种方案的免疫保护性制剂。在又一个实施方案中，本发明提供其中疫苗包括减毒细菌抹的接种方法。减毒的细菌林是细菌腺苷酰环化酶的缺失突变体(敲除)，其中减毒细菌林选自革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。在其它实施方案中，减毒的细菌抹为螺旋菌。在其它实施方案中，减毒的细菌4朱为肠道细菌，例如大肠杆菌(5sc/2en'c/H'aco")、肠道沙门氏菌(Sa/wo"e〃ae"fen'ca)、志贺氏菌(57z/ge//a)、痢疾志贺氏菌(5Tw'ge〃a、霍乱《瓜菌(c/zo/erae)、创伤瓜菌(FAn'ovw/"i/cw力、副溶血亍瓜菌(F/6n'opara^aemo/;^/cws)、仓M另瓜菌(「z'n'ovw/mycws)、玄肠弯曲菌(G2wpjW06a"erm〕、克雷伯氏菌(A7e&/e//a)、肠杆菌(五"fera6ac^0、沙雷氏菌属(5^m"'a)、变形杆菌(尸ratew力、普罗威登斯菌(&0^'^^^)和摩根氏菌(肘0^^^//")。在其它实施方案中，所述减毒的细菌抹包括但不限于炭疽杆菌(5acz7/wawf/zrac&)、蜡状芽孢杆菌(5flcz7/wscerews)、石皮伤风才炎菌(C7oWnW/M附、肉毒4炎菌(C7oWn'w附6ofw/z'"ww)、产气荚膜4炎菌(C7asfnWMw/e^h'"ge"s)、？艮难才炎菌(C7o血W騰c/骄"7e)、结核分枝杆菌(鄉coZ)acfm'謂励ercw/os&)、嗜月申军团菌(丄eg7.owe〃apwewwop/7/a)、霍《U瓜菌(F/6Woc/zo/era)、金黄色葡萄球菌(5"啤/^/ococcz^awre—、表皮葡萄球菌(5"鄉/7—coccusep/fife/7m'cfc)、腐生葡萄球菌(iS鄉/2卢cocc7^sa/r0p/2Wcw力、化腺链球菌(5W/fococctwp少oge"e力、无乳链球菌(5W/tococci^aga/actoe)、粪肠球菌(E"feracoccusT^eca/z's)、牛链球菌(5V，tococciw6ov&)、肺炎链球菌(5W;^ococcws戸e訓ow'ae)、草绿色链球菌(5W/^ococcwWnWara)、#]纟录*支单月包菌wctomowos1aen^7-"0sa)、白W矣才奉^犬4干菌(Coo^e6acten'wm^p/^/zen'ae)、单核细胞增生性李氏菌,"oc卢ge"as)、布氏杆菌(5wrce〃a)、土拉弗朗西斯菌(Fra"c&e〃afw/arera&)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(r"era/"/ae"feraco/衍ca)、々支结核耶尔森氏菌(7"era/"/aj^sew(iofe6ercw/as7》、鼠疫耶尔森氏菌(F"era〖m'ap&sto)、多杀巴斯德杆菌(尸aWewre〃amw/toc/ca)、结核分枝杆菌(岭co6ac自'wm励ercw/os/力、牛分枝杆菌(聊co6ac^7',Z)ov&)、鸟分斗支才干菌(鄉co6acfen'wwavz'ww)、麻风分才支才干菌(鄉co6a"en'ww/e/rae)、衣氏放线菌(Jc""om少cas^rae"/)、星形诺卡菌(McaW(3osteraz'(ias)、月申炎支原体(A^co//oyma/"ewmom'ae)、苍白密虫累S走体(7Vejpo"ewa/fl〃Wwm)、伯氏發u虫累S走体(S。/re//(3Zrwgc/o;/en')、问号钩端螺S走体CL印tos^'raz'"f^rogam)、鸚鶴热衣原体(C/z/am;^'a戸故ac/)、沙目艮衣原体(C7z/am;;c^3frac/2omaf/s)、肺炎衣/^体(C7z/am;^^'a/wewmo"/ae)、立氏立克次体(i.n'cfeto")、贝氏柯克斯体(Co:de〃a6w"幼7)、普氏立克次体(兄/Vovvazeh7)、阴道力口德纳菌((7ani"ere〃avag/"a/h)、乳酸杆菌(丄acto&c/〃w"、消化球菌CP印tococcMS)、消化链J求菌(Pe;/asfre/7tococcws)、丙酸4干菌(7Vo/fom'6aCen'wm)、7>o//2e^ym(3、类42鼻疽伯克霍尔德、氏菌CSw狄o/cfen'a;wewc/oma〃e/)和鼻疽伯克霍尔德氏本发明还提供使靶与细菌腺苷酰环化酶调节剂接触充分消毒所述耙的方法。靶可以为可能需要减少或防止细菌生长的任何装置或表面，包括但不限于食品加工设备和医疗器械。本发明还提供通过包含有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂消毒和/或防腐物品的方法。物品包括但不限于医疗器械、食品、饮料、洗液、油膏、滴眼液、织物和丝绸。在进一步的实施方案中，所述细菌腺苷酰环化酶调节剂作为抗细菌剂包含在物品中，所述物品包括但不限于肥皂、洗发精、洗液、牙膏、漱口水、油膏、洗手液、消毒剂、家居清洁剂、油漆、染色剂和金属加工液。附图描述图1.渐增浓度的KH7.148化合物引起铜绿假单胞菌(尸"j^omowasaen/gz'"ora)CyaB腺苷酰环化酶活性的降低。CyaB作为聚组氨酸标记的融合蛋白在大肠杆菌(五.co/0中异源表达，并使用镍柱纯化。通过使用AssayDesigns的Correlate-EIA直接环AMP测定试剂盒按照生产商的说明书检测环AMP水平测定腺苷酰环化酶活性。图2.渐增浓度的KH7.120化合物引起铜绿假单胞菌(i^ewcfowo"osaeragz'"oM)CyaB腺苷酰环化酶活性的增加。CyaB作为聚组氨酸标记的融合蛋白在大肠杆菌(五.co/z')中异源表达，并使用镍柱纯化。通过使用AssayDesigns的Correlate-EIA直接环AMP测定试剂盒按照生产商的说明书检测环AMP水平测定腺苷酰环化酶活性。发明详述本发明提供通过给予有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防或治疗疾病的方法。腺苦酰环化酶是一组催化ATP向cAMP和焦磷酸转变43的酶。基于蛋白序列和特性已鉴定出6类腺苷酰环化酶。I类腺苷酰环化酶主要存在于肠道细菌中。II类腺苦酰环化酶包括由病原体分泌的毒素，诸如来自炭疽芽孢杆菌(^zc/〃mfl"Arad力的水肿因子(EF)(其引起炭疽热)、来自百日咳博德特氏菌080^^&//"peWz^s&)的CyaA(百日咳的起因)和来自铜绿假单胞菌CPse"(iomo"asaen^/"o犯)的ExoY(多种院内感染的起因)。III类是已知的最大组别，由在细菌、古生菌和真核生物中存在的环化酶组成。IV类酶存在于古细菌生物中，也存在于某些细菌中，包括产生瘟疫的鼠疫耶尔森氏菌(l^^m'a;eW力。V类包括严格厌氧细菌栖瘤胃普雷沃氏菌(iVevofe〃arawz'm'co/a)的一种腺苷酰环化酶。VI类存在于固氮细菌埃特里根瘤菌(7;^oWww"//)中。细菌中存在全部6类酶，但在真核生物中^f义描述了属于III类的酶。在哺乳动物细胞中，cAMP由两个相关的III类^^苷酰环化酶家族产生跨膜腺苷酰环化酶(tmAC)和可溶性腺苷酰环化酶(sAC)。这两个家族的差异在于亚细胞定位，并响应于不同的调节剂。tmAC的主要调节剂是异三聚体G蛋白，其经G蛋白偶联受体传输胞外信号。相反，sAC受胞内碳酸氢盐和钙调节。二氧化碳(C02)是动物的代谢终产物。在所有的生理系统中，由于存在酶一碳酸酐酶，C02与碳酸氢盐和pH(H"浓度)处于几乎即时的平衡，所述碳酸酐酶催化二氧化碳和水向碳酸快速互变，并按照下式解离为质子和碳酸氬根离子C02+H20^±1H2C03HC03-+H+该反应在水溶液中自发发生，但进行得很緩慢。酶一碳酸酐酶大大地提高了该反应的速率。在宿主发病过程中，感染微生物受到挑战，以对不同的动态的环境条件做出响应。多种病原细菌进化至一旦在可感染宿主内遇到急剧的环境转变，就使用该转变作为信号，来改变其生长和毒力。感染性细菌使用的一种这样的环境信号是C02、HC(V和/或pH浓度的改变。人(或动物)体中的(:02浓度(5%(:02)相比于大气(0.03%(:02)有150倍的差异。因为C02水平与碳酸氢盐浓度和pH水平相平衡，所以这些感染细菌在感染宿主中时，可以感受到所检测的C02浓度、HC03浓度或pH水平的差异。例如，A群链球菌响应于较高浓度的C02活化毒力基因emm和scpj的转录。在高度致病性的炭疽杆菌(5ac/〃wsa"Arac&)中，提升的C02浓度刺激发芽、荚膜生物合成和毒素产生。然而，几乎没人知道任何原核病原体的C02感应机制。现在看起来，似乎这些生物体中的腺苦酰环化酶响应于C02/HC03/pH的变化。我们提出，经由C(VHC03/pH-感应性腺普酰环化酶的C02感应代表了细菌检测的一般模式，当细菌处于合适的环境(即可染的宿主)中时，激发它们的致病表型的表达。靶向细菌腺苷酰环化酶，尤其是C(VHC03/pH感应性腺苷酰环化酶，代表了预防和治疗细菌感染的新机会。细菌感染可能由于致病细菌〗曼入或机会性病原体的细菌的侵入而发生。细菌可以为革兰氏阴性细菌，例如革兰氏阴性球菌和革兰氏阴性杆菌，并可以为革兰氏阳性细菌，例如革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。所述疾病可以由螺旋菌感染引起。此外，所述疾病可以由肠道细菌感染引起，所述肠道细菌例如大肠杆菌(Esc/zen'c/^co")、肠道沙门氏菌0Sa/膨"e〃ae她n'ca)、志贺氏菌(版ge〃a)、痢疾志贺氏菌(577/ge//(3办wwfen'ae)、霍乱弧菌(P76n'oc/zo/erae)、创伤弧菌(K/6Wovw/mycws)、副溶血瓜菌(Fif'6n'opana/zaemo/^^'cws)、咆'H另瓜菌克雷伯氏菌(尺/e^/e〃a)、肠杆菌(五"&rakzcfer)、沙雷氏菌属OSerra"a)、变形杆菌(尸rafews)、普罗威登斯菌CPraW6fe"c/a)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。疾病可由包括以下的其它细菌感染引起炭疽杆菌CBacz'〃iwa"Ara"'"、蜡状芽孢杆菌CSacz7/wscerew"、破伤风梭菌(C7c^W&wwfetom')、肉毒梭菌(C7ostWww6o,w//"ww)、产气荚膜斗炎菌(C7ayfr7.d/wn/7e^7'"gera)、？艮难梭菌(C7o血W應d骄"7e)、结核分枝杆菌(聊coZac/m'画励ercw/osfs)、p耆月申军团菌(丄egz.owe〃ap"ewwo//n7/a)、霍舌U瓜菌(K/6n.0c/zo/era)、金黄45色葡萄J求菌(Sto//^/ococcwsai/Mw力、表皮葡萄J求菌(Stop/^/ococcus印z'cfemWs)、腐生葡萄球菌OS鄉/z少/ococcwssapro//2,'cw力、化脈链球菌(S^/tococcwj/少oge"as)、无享L链球菌(;SWptococcwsaga/ac"ae)、粪肠3求菌(五wteracoccws々eca/〖51)、牛链J求菌(5^e/tococcws6ov/s)、肺炎链球菌(5Vre/^。coccwsp"e麵。w,ae)、草绿色链球菌(浙取ococcws、铜纟录j艮单月包菌(尸化W(iowo"as"erwgi"osa)、白p侯才奉讶犬才干菌(C。o^e6a"en'wmc^fe/zen'ae)、单核细胞增生性李氏菌(ZiWen'a膨"oc,ge"&s)、布氏杆菌(Bwrce〃a)、土拉弗朗西斯菌(Fra"c&e//。fw/arera&)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(7era/m'aewfe厂oco/z'"ca)、々支结核耶尔森氏菌(Fera/m'ap化M(iofw6en:w/as&)、鼠疫耶尔森氏菌(Fersfm'a、多杀巴斯德杆菌(尸osfewre〃a附w/toc/cfa)、结核分斗支杆菌(Afyco6ac^7',加6ercw/0^)、牛分枝軒菌(A^co6"cten',Zovz》、鸟分冲支^f菌(Afyco6ac&n'i/附otWww)、麻风分才支4干菌(Afyco6a"en'w附/eprae)、衣氏放线菌(^criwow;ycas&rae/z'0、星形诺卡菌(A^c"Wca他raz'ofes)、月市炎支原体(聊cop/osmap"ewmow'ae)、苍白密虫累旋体(7>epo"ema;a〃zWwm)、伯氏疏螺S走体(Bo^re//aZragior/en')、问号钩端螺-走体/"^rog<ms)、婴乌鵡热衣原体(C/z/am;^/a/w故ac/)、沙目艮衣原体(C7z/aw;^/z'(a！frac/2cwz(2"s)、月申炎衣原体(C7z/aw;v^a;7"ewmo"/ae)、立氏立克次体(i.n'db/加7)、贝氏柯克斯体(Co;aW/a6w"e"7)、普氏立克次体(i.Prawazeh7)、阴道力口德、纳菌(Ga^/"ere〃avag/"a/&)、乳酸才干菌(丄acto6ac/〃ws)、消化球菌CPeptococcw力、消化链球菌(尸ep/osfreptococciw)、丙酸4干菌(/Vo//om》a"eWwm)、7>o//z^7ma、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(5wrA:/zoWen-a戸ewc/cwa〃e()和鼻疽伯克霍尔德氏在又一个实施方案中，感染细菌抗一种或多种抗细菌剂，例如抗生素。铜绿孑艮单月包菌(尸sew(iomo"asaerag/wosa)是呼吸道疾病和创伤感染的一种常见病因。其是严重医院感染的主要病因之一，尤其是免疫功能受损的宿主。当前对铜绿假单胞菌(尸.aen^&ora)的有效治疗包括数目有限的抗微生物剂抗假单胞菌青霉素、某些第三代和第四代头孢菌素、单环内酰胺、某些碳青霉烯类抗生素和氟喹诺酮。已描述了抗生素抗性的许多实例，多耐药性假单胞菌感染可能需要用危险的毒性抗微生物剂治疗。目前，急需新的抗假单胞菌药剂。铜绿假单胞菌(i5.。erw^"oa)具有三种腺苷酰环化酶ExoY,分泌的II型环化酶毒素；CyaA，I类环化酶；和CyaB，III类环化酶。CyaA和CyaB被认为在该病原体中用作cAMP来源(Wolfgang,2003)。然而，在铜绿假单胞菌CP.aen^/"ora)的3种环化酶中，CyaB与sAC具有显著的同源性，提高了相似调节机制的概率。令人感兴趣的是，最近在设计用于确定铜绿假单胞菌(尸.aerwg/wara)中的m型分泌调节剂的筛选中鉴定出CyaB(Wolfgang,2003)。III型分泌系统(TTSS)用于将效应子蛋白(即毒素)直接注射入宿主细胞胞质中，在许多病原体中是重要的毒力决定因素。(Corndis和vanGijsegem2000,以及Galan和Collmer1999)。破坏cAMP产生的CyaA或CyaB的突变导致效应子蛋白ExoS的分泌降低和ExoS启动子的转录降低。另外，在用于检测TTSS功能的细胞毒性测定中，CyaB突变菌林具有比CyaA突变菌林更减毒的表型。最引人注目的是，发现CyaA和CyaB突变菌林在急性肺炎小鼠模型中几乎没有毒力(Smith,2004)。在这些研究中，CyaB突变体又表现出比CyaA突变体低的毒力，提示毒力较大程度上归于CyaB。序列比较使我们相信，CyaB是C(VHC(V敏感型环化酶，提示C02/HC(V可能为其活性的重要调节剂，CyaA与pH敏感型I类腺苷酰环化酶相关，提示其可能对C02诱导的胞内pH变化敏感。因此，内源腺苷酰环化酶中的任一个或两个都可能代表铜绿假单胞菌(P.aen^/mwa)中的032感应器，其类似于下文讨_沦的其它原核病原体，应在其通常的感染部位一肺遭遇急剧的环境C02增加。结核分枝杆菌(A^co6acten'wmfw6ercw/owX)是成人世界中最常见的感染性死因(Dolin，1994)。HIV流行对其发病具有激烈的47影响，因为结核分枝杆菌(Mft^wcw/o^)在AIDS患者中是特别常见的感染。考虑到需要长期的联合药物方案，结核分枝杆菌的治疗是棘手的。多耐药性菌抹变得越来越常见，目前，急需新的抗肺结核药物。结核分枝杆菌(Mm6m^/。^)包含15种不同的环化酶可读框。业已表明，这些环化酶中的至少一种Rvl319c响应于碳酸氬盐浓度的改变(Cann,2004)。此外，证据提示了cAMP在肺结核发病中的重要作用。据报道，允许吞噬结核分枝杆菌(Mm^rcw/o^)的巨噬细胞具有增加的cAMP水平和受损的吞噬体-溶酶体融合(Lowrie，1975,1979)。在这些研究中，作者推断，在这些细胞中其它cAMP来源于可摄入的细菌，该增加成为吞噬体-溶酶体融合缺陷的原因。嗜肺军团菌(丄％/0恥//0/wewmc^/zz7a)是一种好氧的革兰氏阴性细菌，引起被称为军团病的可能致死的非典型肺炎。嗜肺军团菌(丄./7"^附0//2//力先前被认为是很少感染且具有小型的孤立爆发的病原体，现在更多地被认为是社区获得性肺炎的常见病因，甚至是医院肺炎的更常见病因。嗜肺军团菌(丄.；"ewmo;7/zz7a)通常通过雾化污染的新鲜水源如空调系统中的冷却塔获得。目前对嗜肺军团菌(丄.戶ewmo/M")的有效治疗包括许多可得到的微生物药剂，例如大环内酯、会诺酮和四环素。尽管目前可得到的抗微生物武器库对该病原体有效，但抗生素抗性的威胁仍然存在(Jonas,2003)。最近完成的嗜肺军团菌(丄./"ewmopMa)基因组揭示了5种不同的III类腺苷酰环化酶(Chien,2004)。5种环化酶中的4种含有预示着碳酸氢盐调节的赖氨酸和苏氨酸残基(Cann,2003)。已假定了cAMP涉及军团菌毒力的可能性(Chien，2004),但这些^^苷酰环化酶大部分在军团菌文库中不存在，使得它们先前未被视为治疗标靶。其它原核病原体具有C02/HC03/pH-敏感型腺苷酰环化酶。二氧化碳是细菌生理学中的已知信号。在某些原核生物中，其具有生长促进作用(Nikoloff,2005)，而在其它原核生物中，其抑制生长(Rajagopal，2005)。例如，在大肠杆菌(Esc/^n'c/n'aco/Z)中，已表明C(VHC03通过与羧化反应无关的机制促进生长。(Kozliak,1995)。许多原核病原体响应于CCVHC03的改变而改变毒力，但迄今为止，几乎不知道C02感应和随后的最终导致表型改变的信号转导的机制。大肠杆菌(五.co/0表达远缘相关形式的腺苷酰环化酶，即所谓的I类腺苷酰环化酶。I类腺苷酰环化酶表现出显著的pH敏感性，并如上所述，胞内pH是C02变化的另一个反映。本发明的一方面是通过预防感染细菌进入致病状态或通过使感染细菌由致病状态回复到非致病状态预防或治疗细菌感染。致病状态包括在进入宿主后的任何状态，其赋予细菌优势，或者有助于感染，包括改变形状或形态、提高或降低生长速率、发芽、释放毒素和形成生物膜。致病状态还包括表达与发病相关的基因，例如提供机制以逃避宿主免疫系统、清除营养物、改变活动性、伤害宿主组织和分布到整个宿主细胞、组织和器官中的基因。预防感染细菌进入致病状态或者^f吏细菌回复为非致病状态可以对预防和治疗细菌感染产生有益作用，包括减轻或预防感染症状、增加侵袭细菌对宿主免疫系统的敏感性、减慢细菌生长、预防内毒素产生、预防毒力因子表达，以及使细菌以和宿主环境不一致的方式反应，并逆向影响其感染宿主的能力。调节细菌腺苷酰环化酶包括抑制环化酶活性或活化环化酶活性。抑制腺苷酰环化酶将减弱cAMP的细胞水平，而腺苷酰环化酶的活化将增加细胞cAMP水平。细菌腺苷酰环化酶调节剂可以具有杀细菌作用或细菌抑制作用。细菌抑制是指基本上限制细菌生长能力的作用，而杀细菌处理对细菌基本上致死。然而，调节剂未必有效杀死细菌。在本发明的一个实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂可以影响感染细菌的一种或多种腺苷酰环化酶。在又一个实施方案中，调节剂影响多种感染细菌的腺苷酰环化酶。在某些实施方案中，细菌腺苦酰环化酶调节剂影响I类、49III类或IV类细菌腺苦酰环化酶。在一个实施方案中，本发明表征了抑制细菌的腺苷酰环化酶的方法，所述方法包括使真核细胞接触抑制细菌腺苦酰环化酶的化合物。在一个实施方案中，本发明表征了治疗患者的细菌感染的方法，所述感染由患者中的细菌腺苦酰环化酶介导，所述方法包括调节细菌的腺苷酰环化酶。为了治疗患者，优选细菌腺苦酰环化酶调节剂不会显著抑制或活化患者的腺苷酰环化酶(或乌苷酰环化酶)。相对于患者的腺细菌的治疗作用，而没有不利地调节患者的腺苦酰环化酶。本文使用的术语"患者"是指需要用本发明的方法和组合物治疗的任何生物，或者需要采用本发明的方法和组合物进行预防性治疗来防止感染的任何生物。所述患者可以为植物或动物。所述动物患者包括鱼、鸟或哺乳动物。所述患者可以为家畜，例如牛、猪、绵羊、家禽和马，或者可以为宠物，例如狗和猫。所述患者还可以为人。本发明的方法和药物组合物还可以用于治疗或预防风险患者的细菌感染，例如预防或治疗手术后患者的感染。人类患者可以在其它方面是健康的，或者可能存在使人类对感染特别壽丈感的状况。例如，所述人可以为由于感染fflV、由于化疗作用、由于罹患血癌、由于免疫抑制药物或由于阿片类药物而免疫功能受损的人。所述人还可以为移植接受者或灼伤者。所述人还可以是由于包括嚢性纤维化、哮喘和肉样瘤病在内的疾病而对感染易感的人。所述人类患者还可以是由于接触空气传播的传染原如炭疽杆菌(5.aw决rac&)或结核分枝杆菌(Mfw6ercw/cw'"而对感染易感的人患者。细菌腺苷酰环化酶调节剂可以包括但不限于小分子、适体、小干扰RNA。在本发明的一方面，细菌腺苷酰环化酶调节剂可以为适体，其为结合特定靶分子的寡核苷酸或多肽分子。它们可以专门地被合成，或者可以使用多种本领域已知的筛选方法如酵母双杂交系统由混合物中选择。在本发明的一方面，细菌腺苷酰环化酶调节剂可以为小分子。在本文中，术语小分子是指小有机化合物，例如杂环、肽、糖、类固醇等。小分子调节剂优选地具有低于约1500道尔顿的分子量、更优选低于约500道尔顿的分子量。所述化合物可被修饰，以增强效力、稳定性、药物相容性等。可以由合成的或天然的化合物文库筛选候选的调节剂化合物。合成化合物文库可由众多公司商购，包括MaybridgeChemicalCo.(Trevillet，Cornwall,UK)、Comgenex(Princeton,N丄)、BrandonAssociates(Merrimack,N.H.)和Microsource(NewMilford,Conn.)。组合文库是可获得的，或者可以按照已知的合成技术制备。或者，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库可《寻自仿J3口PanLaboratories(Bothell，Wash.)或MycoSearch(NC)，或者易于通过本领域众所周知的方法生产。另外，可以通过常规的化学和生物化学技术进一步修饰天然和合成产生的文库和化合物。细菌腺苷酰环化酶的小分子调节剂包括但不限于可以与环化酶ATP结合域、C02/HC037pH敏感域或其它调节蛋白结合位点相互作用的小分子。可以使用高通量的生物化学型测定、酶型测定或细胞型测定筛选小分子文库的抑制活性。可配置所述测定，以检测测试化合物抑制或活化由ATP形成cAMP的能力。在某些实施方案中，可以由儿茶酚雌激素及其衍生物选择细菌腺苷酰环化酶的小分子调节剂。儿茶酚雌激素是类固醇代谢物，通过结合多种细胞靶激发生理反应。儿茶酚雌激素可以直接抑制可溶性腺苷酰环化酶和跨膜腺苦酰环化酶。儿茶酚雌激素衍生物包括其中雌激素核心上的官能团已被修饰(例如通过还原或氧化)的化合物，或者儿茶酚雌激素的代谢物。儿茶酚雌激素可#^进一步衍化，例如衍化为酯、醚、將、腙、羟胺、氨基曱酸酯、烷氧基酯、碳酸酯或PEG衍生物。在本发明的其它实施方案中，小分子调节剂选自在WO2005/070419中公开的化合物，该专利整体通过引用结合到本文中。在其它实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂选自在表l中列出的化合物及其组合。本发明还提供通过给予患者含有治疗有效量的细菌腺普酰环化酶调节剂和药学上可接受的赋形剂的组合物预防或治疗患者由细菌感染引起的疾病的方法。另一方面，本发明提供药学上可接受的组合物，其含有治疗有效量的一种或多种如上所述的细菌腺苷酰环化酶调节剂，所述调节剂与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。活性成分和赋形剂可按照本领域已知的方法配制成组合物和剂型。如在下文所详述的，本发明的药物组合物可被特别地配制成以固体或液体形式给予，包括适于以下的那些形式(l)口服给予，例如片剂、胶嚢剂、粉剂、颗粒剂、施加至舌的糊剂、水性或非水性的溶液剂或混悬剂、灌服剂或糖浆剂；(2)胃肠外给予，例如通过皮下、肌内或静脉内注射，例如作为无菌溶液或混悬液；(3)局部施用，例如作为施加至皮肤、肺或粘膜的霜剂、膏剂或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内给予，例如作为阴道栓剂、霜剂或泡沫剂；(5)舌下或颊服；(6)眼用药；(7)透皮给予；或(8)经鼻给予。本发明的治疗有效量的药物组合物足以治疗或预防由细菌感染引起的疾病。该治疗有效量可以预防感染细菌变为致病状态，显著抑制与致病状态相关的致病因子引起的疾病，和/或使细菌由致病状态回复为非致病状态。活性成分的剂量可以根据使用理由和个体患者而变。剂量可基于患者体重、患者的年龄和健康情况以及对化合物或组合物的耐受性而调整。术语"药学上可接受的"在本文用于指在合理的医学判断范围内适用于与患者组织接触的化合物、材料、组合物和/或剂型，就毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发因素而言其具有合理的利益/风险比。本文使用的短语"药学上可接受的赋形剂"是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、生产辅助剂(例如润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)、溶剂或嚢化材料，它们参与携带或运输给予患者的治疗性化合物。在与制剂的其它成分相容和对患者无害的意义上，每种赋形剂都应当是"可接受的"。某些可用作药学上可接受的赋形剂的材料的实例包括糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧曱基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；明胶；滑石粉；蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，例如乙二醇和丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酉旨，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；緩冲剂；水；等渗盐水；pH緩;中溶液；和用于药物制剂的其它无毒相容性物质。如有需要，可以加入某些甜味剂和/或调，朱剂和/或着色剂。其它适宜的赋形剂可见于标准药学教科书，例如见于"Remington'sPharmaceuticalSciences",TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(簡)。赋形剂为了多种目的加入到组合物中。稀释剂增加固体药物组合物的容积，并可以制备更易于患者和医护人员操作的含有组合物的药物剂型。固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如Avicel)、微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钓、硫酸4丐、糖、葡聚糖、糊精、葡萄糖、二碱式磷酸钙二水合物、三碱式磷酸4丐、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉末化纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。被压制成诸如片剂的剂型的固体药物组合物可以包括这样的赋形剂其功能包括在压制后有助于将活性成分和其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的结合剂包括阿拉伯树胶、海藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧曱基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucd⑧)、羟丙基曱基纤维素(例如Methocd⑧)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、曱基纤维素、聚曱基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)、预胶凝淀粉、海藻酸钠和淀粉。压制的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过向组合物加入崩解剂来提高。崩解剂包括海藻酸、羧曱基纤维素4丐、羧曱基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol、Primellose)、胶体二氧化硅、交联羧曱基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔豆胶、硅酸铝镁、曱基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab⑧)和淀粉。可以加入助流剂，以改善非压制的固体组合物的流动性，并改善给药的精确度。可以用作助流剂的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末化纤维素、淀粉、滑石粉和三碱式磷酸钙。当通过压制粉末化组合物制备诸如片剂的剂型时，由冲头对組合物施加压力，并染色。某些赋形剂和活性成分具有粘附至冲头表面和染料的趋势，这可以使产物形成凹痕和其它表面不规则。可以向组合物加入润滑剂，以降低粘附和易于由染料释放产物。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、一硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯曱酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。在本发明的液体药物组合物中，将细菌腺苷酰环化酶调节剂和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体中，所述液体载体例如水、注射用水、植物油、醇类、聚乙二醇、丙二醇或甘油。液体药物组合物可以包含乳化剂，以将在液体载体中不溶的活性成分或其它赋形剂均一地分布在整个組合物中。可用于本发明的液体组合物的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、曱基纤维素、卡波姆、十八十六醇和鲸蜡醇。本发明的液体药物组合物还可以包含增稠剂，以改善产物的口感和/或包被胃肠道的衬层。这样的物质包括阿拉伯树胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八十六醇、曱基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、丙烯碳酸酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、黄蓍胶淀粉和黄原胶。可以加入甜味剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露醇和转化糖，以改善味道。调味剂和风味增强剂可以制备对患者更可口的剂型。可包括在本发明组合物中的常用于药品的调味剂和风味增强剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、反丁烯二酸、乙基麦芽醇和酒石酸。可以安全的摄入水平加入防腐剂和螯合剂，例如醇类、苯曱酸钠、丁基羟曱苯、丁羟茴醚和乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。按照本发明，液体組合物还可以包含緩冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠(sodiumguconate)、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂科学家基于经验和标准方法的考虑因素以及本领域的参考工作容易确定赋形剂的选择和所用的量。还可以使用任何药学上可接受的着色剂染色固体和液体组合物，以改善它们的外观和/或利于患者辨识产品和单位剂量水平。本发明的剂型可以为含有組合物的胶嚢剂，例如，在硬壳或软壳内的粉末化或颗粒化的本发明固体组合物。所述壳可由明胶制备，并任选地包含增塑剂，例如甘油和山梨醇，并包含遮光剂或着色剂。用于片剂或胶嚢填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中，混合部分或全部粉末形式的活性成分和赋形剂，然后在液体存在下进一步混合，所述液体通常为水，其使粉末结块成颗粒。筛选和/或研磨颗粒，干燥，然后筛选和/或研磨至所需的颗粒大小。然后将颗粒制片，或者可在制片前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。制片组合物可通过干混合常规制备。例如，可将活性成分和赋形剂的混合组合物压制成嵌片或薄片，然后粉碎成压实的颗粒。压实的颗粒随后可被压制成片。作为干法制粒的替代，可使用直接压缩技术将混合组分直接压制成压实剂型。直接压缩产生无颗粒的更均一的片剂。特别适合于直接压制制片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸二钧二水合物和胶体氧化硅。这些赋形剂和其它赋形剂在直接压制片验的技术的人员已知的。胶嚢填充物可以包括参考制片描述的任何前述混合物和颗粒，但是，它们不进行最后的制片步骤。本发明的组合物可以单独给予，或者可以组合一种或多种其它治疗剂(例如抗生素)给予。抗生素可以包括但不限于大环内酯类(红霉素(eryrthromycin)、阿奇红霉素(azithromaycin)、克拉霉素等)、P-内酰胺类(青霉烯类、头孢烯类、碳青霉烯类和碳头孢烯类，例如青霉素、阿莫西林、替卡西林、头孢唑啉、头孢克洛、头孢吡將、头孢曲松、氯碳头孢、亚胺培南等)、氨基糖苷类(庆大霉素、托普霉素等)、糖肽(万古霉素等)、喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等)、四环素类(四环素、强力霉素等)、噁唑烷酮类(利奈唑胺等)、林可胺类(氯林可霉素等)和氯霉素。在联合治疗中，细菌腺苷酰环化酶调节剂可在用另一种药剂(例如抗生素制剂)以及其任意组合开始治疗之前、当中或之后给予，即在开始另外的治疗之前和当中、之前和之后、当中和之后或者之前、当中和之后给予。在本发明的一个实施方案中，可以将细菌腺苷酰环化酶调节剂加入动物饲料，用于预防和/或治疗家畜和宠物的细菌性疾病。这可如下实现制备适宜的预混伺料，其含有有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂，并将预混饲料掺入完全日粮(completeration)中。或者，可以将含有活性成分的中间体浓缩物或饲料添加物混合入饲料中。可以制备和给予这样的预混祠料和完全日粮的方式描述于以下参考文献(例如"AppliedAnimalNutrition",W.H.FreedmanandCO.,SanFrancisco,U.S.A.,1969或"LivestockFeedsandFeeding"OandBbooks，Corvallis,Ore.,U.S.A.，1977)。本发明的一个方面是通过给予细菌腺苷酰环化酶调节剂体外控制细菌生长的方法。提高和降低的生长速率可由根据细菌类型和生长条件诱导致病状态产生。例如，给予腺苷酰环化酶活化剂可以在细菌培养中体外诱导致病状态，使细菌以增加的速率生长。增加细菌生长速率可用于发酵、生物反应器中的工业化应用，以产生细菌产物，例如生物质和重组蛋白，并可用于环境应用，例如生物治疗。本发明的另一方面是体外诱导致病状态的方法。通过使细菌接触腺苷酰环化酶的活化剂，可以在体外诱导与致病状态相关的改变，包括增加生长速率、在多种条件下(例如增加的C02水平)生长以及与致病状态相关的基因和蛋白的表达。另外，诱导致病状态随后可接着测试候选化合物抑制致病状态或致病状态的某些方面的能力。在细菌中(例如得自克隆质粒、整合DNA构建体等)，适宜的腺苷酰环化酶基因的it^达可用于诱导细菌进入致病状态。可诱导的过表达可通过使用诱导型启动子实现。这些细菌然后可用于测试腺普酰环化酶抑制剂。本发明的一个方面是在体外诱导细菌致病状态的方法，使得相关的致病性改变可用于开发疫苗。激活向致病状态转变的细菌腺苷酰环化酶调节剂可用于在体外实现致病形式。致病状态的细菌可以表达致病状态独有的抗原。致病形式的细菌可为热失活的，并用于免疫接种方案。另外，在体外生长的致病形式的细菌可以为抗原性蛋白如膜蛋白的来源，其可用于开发针对细菌感染的免疫接种。在又一个实施方案中，本发明提供疫苗接种方法，其中所述疫苗包含减毒的细菌抹。减毒的细菌抹是细菌腺苷酰环化酶的缺失突变体(敲除)，其中减毒的细菌林选自革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。在其它实施方案中，减毒的细菌株为螺旋菌。在其它实施方案中，减毒的细菌抹为肠道细菌，例如大肠杆菌(Esc/zen'c/n'aco/0、肠道沙门氏菌(5Wmo"e〃ae"fen'ca)、志贺氏菌(57n'ge/to)、痢疾志贺氏菌(57n'ge/to办se"fen'ae)、霍乱弧菌(F/6n'oc/zo/erae)、创伤弧菌(F/6n'ovw/wyciw)、葛'J溶血弧菌(P^6"'o/ara/zaemo/;^z'cus)、创伤弧菌(FzWovtz/my^ci^y空肠弯曲菌(Cawpy/oZac&r_;力'""0、克雷4白氏菌(A7efe/e〃a)、肠杆菌C&7ferak"er)、沙雷氏菌属(S^r加'a)、变形杆菌(尸rafews)、普罗威登斯菌(尸rav/^"c^)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。在其它实施方案中，减毒的细菌菌林包括但不限于炭疽杆菌(i5acz7/^a"决rac&)、蜡状芽孢杆菌(5ad〃wscerew"、石皮伤风梭菌(C7oWnWwmtetom〕、肉毒梭菌(C7o^n'ww6o似/Z/wm)、产气荚膜才炎菌(C7astW(i/wm/7e/^h'Mgera)、7艮难冲炎菌(C7o血W謹d骄"7e)、结核分枝杆菌(脚co6a"en'wmrt/6ercw/o^)、嗜月申军团菌(丄eg7'o"e〃a/wewmo;3/z/〃a)、霍乱子瓜菌(W6n'oc/zo/era)、金黄色葡萄球菌(iSto//2y/ococcus、表皮葡萄球菌(Sto//^/ococcws印/6fenw.cfe)、腐生葡萄球菌(iSVa;/^/ococciwsa/^c;p/^"cw力、化脓链球菌(5^ptococcws尸少oge"es)、无乳链球菌(5Vre;tococcwsaga/ac""e)、粪肠球菌(jE"feracocci^j&ecafo)、牛链球菌(5V，tococcws6ovz\s)、月申炎链球菌(iS/，/ococcz^/7"e，ow/a力、草绿色链球菌(5W/^coccmWn'(ia"力、^同乡录邗I单月包菌(尸sew(iomowayaerag7'"。j")、白W矣才奉4大才干菌(Cb^y恥Z"c^7'ww、单核细月包增生性李氏菌wo"oc_y、布氏4干菌(5wrce//a)、土4立弗朗西斯菌CFra"c/se〃a/w/wera^)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(;F^w'm'aewferaco/zY/ca)、，I结核耶尔森氏菌(7"era/"/a/wewdofwZ)ercw/as7》、鼠疫耶尔森氏菌(F^w'm'ape幼》、多杀巴斯德杆菌CPas&wre〃amw/todc/a)、结核分枝杆菌(Afyco6acfer/wwft^ercw/os^h牛分枝軒菌(Afyco6ac^7'ww6ov&)、鸟分4支4干菌(Afyco6a"en.wmav〖wm)、麻风分4支才干菌(Afyco6acfen'ww/e/nae)、衣氏放线菌(v4c""o呼c&y/srae/〃)、星形诺卡菌(A^ocaWflostero/c/es)、肺炎支原体(Afyco//oyma/"ewwow.ae)、苍白密虫累-走体(rre/o"ewo;a〃z'dwm)、4白氏gt螺J走体CSo/re//"6n^6fo/en〕、问号4勾端虫累》走体(丄eptoyp/ra/w&rragara)、嬰乌鵡热衣原体(CWam;^/z-a;M故acO、沙目艮衣原体(C7z/am-,a加cAo,納、肺炎衣原体(C7z/aw;^fez/weMmom'(3e)、立氏立克次体(i.Wcfeto")、贝氏柯克^j"体(CoxzW/a6wmeW)、普氏立克次体(兄/VowazeA:z7)、阴道力口德、纟内菌(Gani"ere〃avag/"a/&)、吝丄酸才干菌(丄""o6ad〃M力、消化球菌(尸印tococcw"、消化链球菌(尸eptosfre/tococcus)、丙酸杆菌(尸ra//om'Zacten'wm)、！Trop/ze7^ma、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(BwA:/2o/cfen'a戸e"(iow(3〃e0和鼻疽伯克霍尔德氏在又一个实施方案中，故意用细菌感染患者，同时用细菌腺苦酰环化酶抑制剂治疗患者，使得细菌成为非致病的细菌，其作为诱导对所述细菌的免疫应答的工具。在本发明的一个实施方案中，细菌腺苷酰环化酶调节剂在民用和工业用途中用作消毒剂和/或防腐剂。在一个实施方案中，细菌腺苦酰环化酶调节剂用于消毒靶，包括其上个体可能需要减少或防止细菌生长的任何装置或表面，例如食品加工设备和医疗器械。在又一个实施方案中，将所述调节剂加至物品中，所述物品包括民用物品和工业物品。民用物品包括但不限于食品、々大料、牙膏、漱口水、洗液、油膏、织物和丝绸。在又一个实施方案中，将细菌腺苷酰环化酶调节剂加至或掺入到金属加工液、油漆和染色剂中。在进一步的实施方案中，将细菌腺苷酰环化酶调节剂作为抗细菌剂加入物品，所述物品包括但不限于抗细菌肥皂、洗发精、洗手液、牙膏、漱口水、消毒剂、家居清洁剂、油漆、染色剂和金属加工液。.在又一个实施方案中，将细菌腺苷酰环化酶调节剂加至生长培养基，以在真核生长培养基中预防或抑制细菌生长。可以将调节剂加至用于动物细胞培养(例如昆虫和哺乳动物细胞培养)的培养基中。另外，可以将调节剂加至酵母或其它真菌生长培养基，以抑制或阻止细菌生长。可以以多种方式监测和4企测细菌向致病状态的转变。可以使用光学和电子显微镜观察与致病状态相关的形态变化，例如发芽。在含有适宜的生长培养基的琼脂平板上的细菌菌落的形态可用于监测细菌的致病状态。可以使用本领域众所周知的技术，例如RT-PCR、定量RT-PCR和RNA印迹，实现监测在诱导致病状态时被上调或下调的基因的表达。还可以通过本领域众所周知的才支术，例如蛋白质印迹(免疫印迹)或免疫测定如ELISA,监测与致病状态相关的特定蛋白水平的变化。技术人员知晓诸如适宜的生长培养基的参数和用于4企测致病状态的方法。例如，可以如下实现监测铜绿假单胞菌(尸.aen^7'wosa)的致病状态诱导致病状态，并观测生物膜的形成，或者4企测与致病状态相关的基因或蛋白(例如TTSS蛋白)的表达。可以通过监测在MacConkey琼脂上的颜色实现监测大肠杆菌(￡.co/z')的致病状态，并可以通过监测孢子发芽实现监测炭疽杆菌(及aW/2rac&)的致病状态。通过本领域众所周知的方法4企测细菌生长。例如，可以通过接种适宜的培养基，并监测培养基于660nm的光密度，从而检测液体培养基中的细菌生长。还可以通过连续稀释，接着在含有适宜的培养基的琼脂平板上涂布铺板，并计数产生的菌落，从而监测生长。另外，可以监测菌落在含有适宜培养基的琼脂平板上的生长。可以在不同的参数(如生长培养基的pH、C02水平、碳酸氢盐水平和温度)之下检测生长。可以通过检测腺苷酰环化酶活性的测定完成鉴定细菌腺苦酰环化酶的调节剂。可以多种方式实现检测腺苦酰环化酶活性，包括4全测cAMP的形成，以及检测ATP向cAMP的转变。这些技术在本领域是众所周知的，含有详细方案的市售可得的试剂盒也是一个选捧。例如，市售试剂盒包括得自AppliedBiosystems的cAMP化学发光免疫测定试剂盒cAMP-ScreenDirect、得自PerkinElmer的cAMPRadiometricFlashPlate(1251)测定试剂盒、得自Sigma-AWrich的cAMP酶免疫测定试剂盒、得自MolecularDevices的CatchPointcAMP测定试剂盒和得自Calbiochem的cAMP比色测定试剂盒，在此仅举几例。许多市售可得的试剂盒预计或适于高通量筛选腺苷酰环化酶活性。样品中cAMP的浓度可通过受体结合测定检测(Nordstedt,C.和Fredholm，BB.AnalBiochem189巻，231-234页.1990)。该方法利用在样品或标准品中存在的cAMP和放射性标记的cAMP之间竟争结合cAMP结合蛋白(例如哺乳动物蛋白激酶A的调节亚基或大肠杆菌(五.co/Z)的CRP蛋白)。许多不同的方法可用于分离结合的cAMP和游离的cAMP(例如过滤、沉淀等)。可以用闪烁计数器斗企测结合cAMP结合蛋白的放射性标记的cAMP的量。另一种检测细胞提取物中的cAMP浓度的方法是利用cAMP特异性抗体的放射免疫测定(Steiner等，iW^S.64巻，367-373页，1969)。该方法的改良方法利用针对2，-0-单琥珀酰腺嘌呤3，，5，-环单磷酸产生的特异性抗体，用于检测飞摩尔量的cAMP(Harper等，Jow醒/o/C>c//c泡c/eo硫ies，c/z.第1巻，207-218页.1975)。通过将cAMP转变为以较高亲和力结合抗体的乙酰化衍生物，增强这些测定的灵敏度。在该》文射免疫测定中，放射性标记的cAMP与样品或标准品中的cAMP竟争结合cAMP-特异性抗体。分离结合的放射性标记的cAMP，并用闪烁计数器检测。尽管免疫测定比前述的放射性受体方法更灵敏，但其经常需要更多的样品操作，这些操作可能增加变异性和测定时间。腺苷酰环化酶活性的检测还可能涉及定量ATP向cAMP的转变。一种方法利用[32巧-标记的ATP，其通过腺苷酰环化酶被转变为[32P]cAMP。另一种方法包括将细胞与[3司腺嘌呤温育，以标记ATP的胞内混合物。通过腺苷酰环化酶将卩H]ATP转变为卩H]cAMP。因此，将卩H]cAMP的累积用作腺苷酰环化酶活性的测量。这两种方法均需要将放射性标记的cAMP与反应混合物的其它组分分离，这经常通过在Dowex阳离子交换柱和氧化铝柱上进行顺序层析完成(Solomon等，v4加(y"ca/58巻，541-548页，1974)。可用于测定腺苷酰环化酶活性的另一种方法包括使用抗-cAMP抗体(上文所述)，以在细胞裂解物和ATP温育后评价cAMP形成。该方法避免了使用放射性底物，并且还可以用于评价完整细胞中的cAMP累积。该测定的一个重要的考虑因素是仅少部分ATP底物转变为cAMP。因此，有可能反应混合物的組分可以干扰抗体-cAMP相互作用。为此，必须证实用于cAMP产生的緩冲剂不干扰含有已知cAMP浓度的溶液的cAMP检测。要重点指出的是，腺苷酰环化酶活性可受到几种因素的影响，这取决于腺苷酰环化酶的类型(跨膜的或可溶的)和其所来自的生物。腺苦酰环化酶活性取决于二价阳离子的存在情况，和/或取决于其它分子的存在情况，所述其它分子例如在温育过程中必须存在的石灰酸氢盐。另外，在才企测哺乳动物跨膜腺苷酰环化酶(其通过G蛋白偶联受体受激素调节)时，应将GTP(或不可水解的GTP类似物)包含在温育中。另外，由细胞裂解物中存在的酶(核苷酸酶和水解酶)降解ATP可以导致底物缺失。为防止该问题，可在由肌磷酸和肌磷酸激酶(或磷酸(烯醇)丙酮酸和丙酮酸激酶)组成的ATP再生系统存在下进行温育。最后，在细胞裂解物中存在的磷酸二酯酶可以将cAMP水解为AMP。因此，温育通常包含一种或多种磷酸二酯酶抑制剂，以防止cAMP分解。还可以通过免疫测定确定腺苷酰环化酶测定中ATP向cAMP的转变。在该测定中，抗原cAMP结合抗体，然后标记的第二抗体结合抗原-抗体复合物。然后检测结合的标记抗体的量。该方法相对于上述的转变测定具有几个优势，因为其不需要使用大量的3^，且cAMP不需要通过柱层析分离。为测定化合物的调节活性，可以对全细胞或细胞裂解物实施这些测定。为确定化合物对细菌腺苷酰环化酶活性的抑制作用，细菌可在经由目标环化酶提升cAMP水平(例如提升的C02、HC(V水平或降低的pH水平)、有或没有目标化合物的条件下培养，并分析降低的cAMP水平。为测定细菌环化酶的活化，细菌可以在目标化合物存在下生长，并分析其增加的cAMP水平。为测定对人(或其它患者)腺苷酰环化酶的抑制活性，可以在增加cAMP水平的刺激条件下培养培养物中的适宜细胞。例如，sAC刺激物包括高葡萄糖(在(3细胞中)、神经营养因子和/或导蛋白(netrin)(在神经元中)、TNF(在嗜中性粒细胞中)，而对于tniAC，剌激物包括佛司可林，或者大量Gs偶联激素中的任一种。测定目标化合物降低的cAMP水平。或者，可以通过观测环化酶活性的基础水平的降低检验抑制活性。为测定对人(或其它患者)腺苷酰环化酶的刺激活性，培养物中的适宜细胞可在所述化合物存在下培养，并增加监测的cAMP水平。或者，这些测定可以使用纯化的腺苷酰环化酶制备物连同待测试的化合物进行。要研究的腺苷酰环化酶可以通过本领域已知的多种方式纯化，例如免疫沉淀、采用抗体的柱层析，以及异源表达的融合蛋白的纯化，例如聚组氨酸标记的(His-标记的)腺苷酰环化酶。聚组氨酸标记经常用于亲和纯化在大肠杆菌或其它原核生物表达系统中表达的聚组氨酸标记的重组蛋白。通过离心收集细菌细胞，产生的细胞沉淀可以用变性剂或酶(例如溶菌酶)裂解。粗裂解物穿过含固定化镍离子的柱，该柱结合连接腺苷酰环化酶的聚组氨酸标记。然后用磷酸緩冲液洗涤树脂，以除去不与钴离子或镍离子特异性相互作用的蛋白。洗涤效率可通过加入20mM咪唑改善，然后通常用150-300mM咪唑洗脱蛋白。蛋白的纯度和量可以通过SDS-PAGE和蛋白质印迹评价。还可以使用免疫亲和层析纯化腺苷酰环化酶蛋白。方法包括将特异性结合腺苷酰环化酶的抗体与柱填料固定。细胞裂解物穿过该柱，该柱选择性结合所述蛋白。可通过改变pH或盐浓度洗脱所述蛋白。异源表达的和纯化的细菌腺苷酰环化酶的活性通过在碳酸氢盐、MgCl2和ATP存在下的测定来确定。为测定化合物对细菌腺苦酰环化酶的选择性，可以用纯化的人(或其它宿主)sAC蛋白进行计数筛选。还可以用以佛司可林刺激的全细胞裂解物实施进一步的计数筛选-其应反映出tmAC的活性。化合物对细菌腺苷酰环化酶的选择性通过比较该化合物对细菌cAMP产生的作用和该化合物对患者cAMP产生的作用来确定。例如，对抑制细菌腺苷酰环化酶高度选择性的化合物将阻止细菌环化酶在其中没有该化合物时该环化酶应催化cAMP形成的条件下产生cAMP。此外，选择性化合物将不会显著抑制或刺激患者的腺苷酰环化酶。本发明的一个方面提供鉴定细菌腺苷酰环化酶的选择性调节剂的方法。细菌腺苷酰环化酶调节剂的选择性可通过检测对细菌腺苦酰环化酶的抑制作用或刺激作用并还检测对目标患者的腺苷酰环化酶的作用来确定。高度选择性的调节剂将影响细菌腺香酰环化酶的活性，但对目标患者的腺苷酰环化酶的活性作用极小或没有作用。可以动物模型测试细菌腺苷酰环化酶调节剂的效力和潜在副作用。例如，针对由铜绿假单胞菌(i^ewc/omo"oyaerwgzVzasa)感染？1起的急性肺炎(Smith等，/"/ec"o"/mwwwXy.72巻，1677-1684页)、由鼠疫耶尔森氏菌(7em'm'a;e加》引起的肺鼠疫(Lathem等，尸AMS.102巻，17786-17791页)、由致肠病的大肠杆菌(Esc/zen'c/z/aco/Z)引起的痢疾(Savkovic等,/"々"/owaw//w聽"^.73巻，1161-1170页)存在动物模型。在感染后，可以通过匀浆单个器官、在L-琼脂平板上培养匀浆物的连续稀释液并计数产生的菌落数分析在相关器官中的细菌数。可通过固定组织、嵌入石蜡中并切下切片染色，之后显微镜观察，检测感染对組织的作用。可通过针对荚膜组分的存在情况染色这些切片检查生物膜形成，例如使用针对脂多糖的抗体检测脂多糖。本文论述的常规方法的详述，例如在蛋白分析、基因表达、光学显微镜、细菌培养、哺乳动物细胞培养等中使用的那些方法，可得自众多的出版物，诸如MolecularCloning:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratoryPress.1989),CurrentProtocolsinMicrobiology(WileyInterScience),CurrentProtocolsinCellBiology(WileyInterScience)和CurrentProtocolsinMolecularBiology(WileyInterScience)。本文提及的所有参考文献均整体通过引用结合到本文中。实施例实施例1.KH7化合物对人腺苷酰环化酶的作用化合物基于它们的化学结构选自ChemDiv文库。测定这些化合物，以确定它们对人可溶性跨膜腺苷酰环化酶的作用。体外分析纯化的人sAC蛋白用于体外腺苷酰环化酶测定。该蛋白的纯化详述于Litvin等，2003.(J.Biol.Chem.278:15922-15926.)。该论文还描述了用于sAC环化酶测定的一般性条件。用于体外测定的具体条件如下。对于基础性sAC活性，制备对所有反应都具有足量体积的测定主混合物，其含有50mMTris(pH7.5)20mM肌磷酸100U/ml肌^寿酸激酶(CPK)1mMDTT10mMMgCl2将等份的主混合物加至纯化的人sAC。测定混合物还包括所示浓度的KH化合物，或包含等体积的溶々某(即DMSO)作为对照。通过加入5mMATP(总测定体积=100pL)开始反应。将反应混合物于30°C温育30分钟，然后加入100^10.2NHC1终止。刺激测定条件包括将40mM石友酸氢盐和5mMCaCl2加至以上的主混合物。在每个样品中寸吏用AssayDesigns的Correlate-EIA直接环AMP测定试剂盒按照生产商的说明书检测环AMP水平。体内cAMP累积测定使用DMEM(10%FBS、1%L-谷氨酰胺、1%青霉素/链霉素)在75cn^组织培养并瓦中培养293T细胞或4-4细胞(hsACt稳定转染入293T中)，直至接近汇合。用3ml胰蛋白酶由烧瓶释放细胞，接着加入7mlDMEM，以中和胰蛋白酶。用10ml—次性移液管通过吸打混合细胞。向3ml等份的细胞混合物中加入6mlDMEM(预温至37°C)，之后如下彻底混合使用往复式移液器吸出全部9ml混合物，然后靠着容器壁緩慢滴出。该混合重复10次，以确保混合物均一。然后将100细胞加至每个预硅化的1.7mlEppindorf管(Costar#3207)中，之后于37。C和50/。C02中温育60分钟。该温育在20管的圆形活槽轨(VWR#60986-100)中进行，其能够将样品快速转移至水浴，并能够同时混合几个样品。在温育后，加入1^L化合物的DMSO溶液(或仅仅加入DMSO作为对照)。在加入化合物之前和之后通过短暂(且轻微)的涡旋混合细胞。加入化合物，同时使细胞处于37°C水浴中，之后于37。C和5。/。C02中温育10分钟。在此温育后，用往复式移液器加入pLIBMX或1pLIBMX+佛司可林。4-4细胞接受IBMX至终浓度500IBMX。293T细胞接受IBMX和佛司可4木至终浓度分别为500pMIBMX和10nM。IBMX混合物(对于4-4细胞)和IBMX/FSK混合物(对于293T细胞)均为100X,并溶解于DMSO中。混合细胞，并于37°C和5%C02中温育15分钟。通过将细胞置于水浴中终止测定。通过于4。C以2000xG离心7分钟沉淀细胞。吸出上清液，向每个细胞沉淀加入2500.1NHCl，之后涡旋1分钟。在于室温温育IO分钟后，向70iaLO.lNHC1加入30pL的每种样品，并使用用于DirectCyclicAMP试剂盒(AssayDesigns,Inc.#901-066)的方案检测cAMP水平。该30加700.1NHCl组成了在AssayDesigns方案的步骤5中描述的样品。该样品应处于测定的线性范围中。表l.<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>1"hsACt-Stim."是在体外抑制人sAC活性的近似IC50(或IC50应处于其中的剂量范围)-在此情况下，刺激的人sAC活性(即钙和碳酸氢盐刺激的)。"％抑制(100pM)"是100jiM化合物所抑制的活性(刺激的人sAC体外活性)的百分率。2"hsACt-Basal"是在体外抑制人sAC活性的近似IC50(或IC50应处于其中的剂量范围)-在此情况下，人sAC的基础活性(即仅Mg-ATP作为底物，未加入钙和碳酸氢盐)。"％抑制(100pM)"是100pM化合物所抑制的活性(基础人sAC体外活性)的百分率。`3"4-4，Basal"是细胞测定中的活性-其是抑制it^itAsAC的稳定细胞系的活性的近似IC50(或IC50应处于其中的剂量范围)-基本上，这是对人sAC的体内效力的良好指示。"293T+FSK也是细胞测定，但在此情况下，所检测的活性归因于内源跨膜腺苷酰环化酶。这是在人中这些化合物对其它形式的腺苷酰环化酶的选择性的指示。实施例2.假单胞菌腺苷酰环化酶测定铜绿假单胞菌(i5.aen^'wwa)CyaB(III类腺苦酰环化酶)在大肠杆菌中作为HIS-标记的融合蛋白异源表达。融合蛋白的表达由异丙基J3-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)于21°C(依据经验发现是最好的表达温度)诱导。使用镍亲和柱按照标准方案在没有任何还原剂的情况下纯化His-CyaB融合蛋白。将洗脱的蛋白透析入由以下物质组成的储存緩冲液中50mMTris(pH8.5),lOmMNaCl,2mMMgCl2和25%甘油。如下测定纯化的CyaB的环化酶活性。制备对所有反应都具有足量体积的测定主混合物，其含有50mMTris(pH8.5)20mM肌磷酸100U/ml肌磷酸激酶(CPK)1mMDTT15mMMgCl2将等份的主混合物加入纯化的CyaB。测定混合物还包括所示浓度的KH化合物，或者包含等体积的溶i某(即DMSO)作为对照。通过加入1mMATP(总测定体积=100pL)开始反应。反应混合物于40°C温育30分钟，然后通过加入100pi0.2NHC1终止。孑吏用AssayDesigns的Correlate-EIADirectCyclicAMP测定试剂盒按照生产商的说明检测每个样品中的环AMP水平。通过该测定，确定化合物KH7.148为铜绿假单胞菌(尸.aeragf"OM)的CyaB腺苷酰环化酶的抑制剂(参见图1)，并确定KH7.120为CyaB腺苷酰环化酶的活化剂(参见图2)。89权利要求1.一种治疗患有细菌感染引起的疾病的患者的方法，所述方法包括给予患者治疗量的细菌腺苷酰环化酶调节剂。2.权利要求1的方法，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止细菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量使细菌由致病状态基本上回复为非致病状态。3.权利要求2的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌改变形状。4.权利要求2的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌产生毒素。5.权利要求2的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌发芽。6.权利要求2的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌形成生物膜。7.权利要求2的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌提高或降低生长速率。8.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂抑制细菌腺苷酰环化酶。9.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂活化细菌腺苷酰环化酶。10.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的杀细菌作用。11.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的细菌抑制作用。12.权利要求1的方法，其中所给予的细菌腺苦酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止细菌生长。13.权利要求l的方法，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不杀死细菌。14.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂影响一种感染细菌的多于一种的细菌腺苦酰环化酶。15.权利要求1的方法，其中所述细菌腺普酰环化酶调节剂影响多于一种的感染细菌的多于一种的细菌腺苦酰环化酶。16.权利要求1的方法，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不影响细菌是否进入致病状态。17.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶为C(VHC03/pH敏感型。18.权利要求17的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苦酰环化酶对(302的反应。19.权利要求17的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苦酰环化酶对HCCb的反应。20.权利要求17的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苦酰环化酶对pH的反应。21.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶选自I类、III类和IV类腺苷酰环化酶。22.权利要求l的方法，其中所述感染由选自以下的细菌引起革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。23.权利要求l的方法，其中所述细菌感染由螺旋菌引起。24.权利要求l的方法，其中所述细菌感染由肠道细菌引起。25.权利要求24的方法，其中所述感染由选自以下的肠道细菌引起大肠軒菌(Esc/2en.c/n'a<%〃)、肠道沙门氏菌(iSa/mowe〃aewfm'ca)、志贺氏菌(幼/^//<3)、痢疾志贺氏菌(幼^6//<3(i"e"fen'ae)、霍乱弧菌c/zo/erae)、创伤弧菌(F"/Zw'ovw/w折cw力、葛寸溶血弧菌(mn'o/7ara/zaemo(v"'CKS)、创伤弧菌(Wn'oW一c一、.S肠弯曲菌(C膽py/o6ac^力'廳')、克雷伯氏菌(A7血,e〃a)、肠杆菌(五"敏o6a"er)、沙雷氏菌属CSerrato)、变形杆菌(尸ratew力、普罗威登斯菌(尸raW^fe"da)和摩才艮氏菌(Morga恥Z/")。26.权利要求1的方法，其中所述感染由选自以下的细菌引起炭疽杆菌(^ac/〃w^a"决rac/力、蜡状芽孑包杆菌(5a"7/wsceretw)、破伤风冲炎菌(C7osW(i!.wmfefam')、肉毒才复菌(C7o"n.wm6ofw//mw)、产气荚膜冲复菌(C7o血W訓/e/yh'"gem)、艰难梭菌(C7o血W鹏d骄"7e)、结核分枝軒菌(綺co6a"en'訓励ercw/c^)、嗜肺军团菌(丄e一we〃ap"ewmo//7/〃a)、霍乱弧菌(F/6n'oc/w/era)、金黄色葡萄球菌(5"to//^/ococcwsawrew力、表皮葡萄球菌(加//y^/ococewse//tfe/7mVfe)、腐生葡萄球菌(iStep/^/ococcwssaprc;p/^"cws)、化脓链球菌(5Vre/tococcws/^oge"as)、无乳链球菌(iS/re/7tococcMSaga/a;cf/fle)、粪肠球菌(五她racoccwjy^c"嗣、牛链球菌(5W/tococcwsZov&)、肺炎链球菌(5W/3tococcwsj9"g,o"/ag)、草绿色链球菌(5Vr，ococcusv/n.(iflm1)、铜绿,支单胞菌(尸sewc/owo"asaerwg/"ora)、白喉#状杆菌(Coo^"e^cten'wm<i&/zAen'ae)、单核细胞增生性李氏菌(LWen'amo"oc;;toge"as)、布氏才干菌、土才立弗朗西^/f菌(尸ra"c&e〃aw/wera/j)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(7^y/m》e"feraco//"'ca)、假结核耶尔森氏菌(Fera/m'a/wewcfofwZ)ercw/as&)、鼠疫耶尔森氏菌(F"ens/m-a/es"力、多杀巴斯德杆菌CPa"ewe〃aww/toc/c/a)、结核分枝杆菌(Afyco6acten'wmft^ercw/ow'力、牛分才支4干菌(il^coZa"eWwm6ov&)、鸟分^支^干菌(AfycoZac/en'w附、麻风分4支4干菌(聊coZ^cfen'w附/e/ra;e)、衣氏放线菌(y4c"womyces^rae"〖)、星形诺卡菌(iVocaWaasferoicfes)、月申炎支原体(Afyco//asm"/"ewmow."e)、苍白密虫茅J走体(7>e_po"ewot/a〃/(iw/w)、4白氏A乾虫系S走体OBorre"a6rwg^oT/eW)、l^K^L^f'^^^CSo/re/Zaa7&e///)、仂口氏5乾虫累》走体(5。7^//(3gan'"")、问号钩端螺J走体(丄eptospzVa/"&rragara)、鹦鵡热衣原体(C7z/am乂(i/a戸故ac/)、沙目艮衣原体(CTz/am-a加c/zo顧f/力、肺炎衣原体(C脇m少(i/a/we訓ow'ae)、立氏立克次体(i/c&e咖'an,c&e咖7)、贝氏柯克斯体(Cox/e〃"6wr"幼7)、普氏立克次体(i./Vowazeh'0、阴道力口德纳菌(Gan^iere〃avagz'朋"s)、乳酸杆菌(乙acto6ad〃w"、消化球菌(尸eptococcw力、消化链球菌(尸e;tos^re/tococcw力、丙酸4干菌(iVo/Zom.6acfen'wm)、7>op/ze^yma、类鼻疽伯克霍尔德、氏菌C^M^/zo/cfen'of/wewctowa〃e/)和鼻疽伯克霍尔德、氏27.权利要求1的方法，其中所述感染由铜绿假单胞菌(尸化W(iomowasaerwgz'wosa)引起。28.权利要求1的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗细菌剂的细菌引起。29.权利要求l的方法，其中所述患者为真核生物。30.权利要求l的方法，其中所述患者为植物。31.权利要求1的方法，其中所述患者为动物。32.权利要求l的方法，其中所述患者为鸟类。33.权利要求32的方法，其中所述鸟类为家禽。34.权利要求l的方法，其中所述患者为鱼类。35.权利要求l的方法，其中所述患者为哺乳动物。36.权利要求35的方法，其中所述哺乳动物为家畜或宠物。37.权利要求36的方法，其中所述家畜选自牛、猪和绵羊。38.权利要求36的方法，其中所述宠物选自狗、猫和马。39.权利要求35的方法，其中所述哺乳动物为人。40.权利要求39的方法，其中所述人为免疫功能受损的人。41.权利要求40的方法，其中所述免疫功能受损的人选自HIV感染患者、化疗患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的患者、接受阿片类药物的患者和灼伤者。42.权利要求39的方法，其中所述人患有机会性肺感染。43.权利要求42的方法，其中所述人选自哮喘患者、嚢性纤维化患者、肉样瘤病患者。44.权利要求39的方法，其中所述人已经接触空气传播的传染原。45.权利要求44的方法，其中所述人选自肺结核患者和炭疽感染患者。46.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂不抑制患者的腺苷酰环化酶。47.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。48.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染细菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。49.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。50.权利要求1的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自KH7.102，KH7.羅，KH7.109，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>KH7.153和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>KH7.155,及其组合。51.权利要求l的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。52.权利要求1的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种其它治疗剂。53.权利要求52的方法，其中所述其它治疗剂为抗细菌剂。54.—种预防患者罹患由细菌感染引起的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗量的细菌腺苦酰环化酶调节剂。55.权利要求54的方法，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止细菌由非致病状态变为致病状态，或者其中细菌腺苷酰环化酶调节剂使细菌由致病状态基本上回复为非致病状态。56.权利要求55的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌改变形状。57.权利要求55的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌产生毒素。58.权利要求55的方法，其中所述细菌腺普酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌发芽。59.权利要求55的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌形成生物膜。60.权利要求55的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌提高或降低生长速率。61.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂抑制细菌腺苷酰环化酶。62.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂活化细菌腺苷酰环化酶。63.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的杀细菌作用。64.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的细菌抑制作用。65.权利要求54的方法，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止细菌生长。66.权利要求54的方法，其中所给予的细菌腺苦酰环化酶调节剂的量不杀死细菌。67.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响一种感染细菌的多于一种的细菌腺苦酰环化酶。68.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响多于一种的感染细菌的多于一种的细菌腺香酰环化酶。69.权利要求54的方法，其中所给予的细菌腺苦酰环化酶调节剂的量不影响细菌是否进入致病状态。70.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶为C(VHC03/pH敏感型。71.权利要求70的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对C02的反应。72.权利要求70的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对HC03的反应。73.权利要求70的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对pH的反应。74.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶选自I类、III类和IV类腺苦酰环化酶。75.权利要求54的方法，其中所述感染由选自以下的细菌引起革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。76.权利要求54的方法，其中所述细菌感染由螺旋菌引起。77.权利要求54的方法，其中所述细菌感染由肠道细菌引起。78.权利要求77的方法，其中所述感染由选自以下的肠道细菌引起大肠杆菌(Esc/2m,c/2/aco/〖)、肠道沙门氏菌(/Sa/mo"e〃ae"fm'ca)、志贺氏菌(幼&6//0)、痢疾志贺氏菌(幼/^//<3办化Wen'ae)、霍乱弧菌(K/6〃'oc/zo/erae)、创伤弧菌(rAWovw/mycw力、葛'J溶血弧菌(Fz77n'opara/wewoiyZcus)、创伤弧菌(KzWovw/mycws)、2肠弯曲菌(Cawpy/o6a"ery^/w"0、克雷4白氏菌(A7e^s/e〃a)、肠4干菌(5"fen9Zacfer)、沙雷氏菌属(5ferra"a)、变形杆菌(尸rateus)、普罗威登斯菌(户rav/cfe"cz'a)和摩才艮氏菌(Mbrga""/a)。79.权利要求54的方法，其中所述感染由选自以下的细菌引起炭疽杆菌C6acz7/iwa"/Zzrac^s)、蜡状芽孢杆菌(5ac/〃wscerew力、破伤风才复菌(C7asfr7W/ww/eta"z')、肉毒冲炎菌(C7c^rz.wm6ofw//mw7)、产气荚膜冲炎菌(C7osWc/z'ww/ei/n'"gera)、？艮难才炎菌(C7cwm'(i/wmc/zj^cz7e)、结核分斗支4干菌(Afyco6acfen.wmrt^ercw/cw&)、口耆肺军团菌(丄eg/owe〃a;"ew附o;/z"/a)、霍舌L歹瓜菌(F仏n,oc/zo/ena)、金黄色葡萄J求菌(S鄉/z少/ococcusawre—、表皮葡萄球菌(iS鄉/^/ococcus—(ie/7m.Gfc)、腐生葡萄^求菌(Stop/^/ococcwssopra//^"cw力、化脓链J求菌(浙，ococcws_p_yoge"as)、无乳链球菌(5Vr取ococcwsaga/ac"ae)、粪肠球菌(E"teracoccws々ecafc)、牛链球菌(》epfococcwsZ)oWs)、肺炎链球菌(5^e;fococcus/3"ewwow/ae)、草纟录色链J求菌(<SVre/^ococcivZnWa"s)、铜绿假单胞菌(尸化Mctomo"asaerag/"osa)、白喉棒状杆菌(Coo^e&cfen'ww、单核细胞增生性李氏菌/wo"oc>f、布氏4干菌(5wrce〃a)、土4立弗朗西斯菌(Fra"c&e/Zam/ore"w;s)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(T"era/m'ae"feraco/衍ca)、假结核耶尔森氏菌(7"era/m'a;化wc/oft^ercw/as&)、鼠疫耶尔森氏菌(yerw'm'a/asto)、多杀巴斯德杆菌(尸aWewre〃aww/toc/<ia)、结核分枝杆菌(聊co6acfe7^wmft^)ercw/owX)、牛分斗支斥干菌(Afyco6ac&n'wmZov!X)、鸟分斗支4干菌(A^co6acfen.wwav〖ww)、麻风分斗支4干菌(鄉co6a"en'wm/eprae)、衣氏放线菌(^c"'"ow;^s&/^"0、星形诺卡菌(iVbcaWoa他raZcfe力、月申炎支原体(Afyco;/aswa_pwewwo"/ae)、苍白密虫累S走体(Zire/7o"e附apa仏V/w附)、伯氏疏螺3走体(5o/re"a6ragcfo;/en')、阿氏疏螺S走体(5orre/z'aa々￡//0、仂口氏發b虫累4t体C6o/re/z'agan'"//)、问号4勾端虫累》炎体(丄ej^asp/ra;Z"&rragara)、鹦鎢热衣原体(C/z/awyWa、沙目艮衣原体(CWam少(iz'arac/7omato)、肺炎衣原体(C72/am3^/a/we謹om'ae)、立氏立克次体(i/tto加'ar/cA:e加7)、贝氏柯克斯体(Cox/e〃fl6wr"e"/)、普氏立克次体(T.尸rawazeh7)、阴道力口德纟内菌(Gani/7ere〃avwg/"afc)、乳酸杆菌(LactoZwcz7/w5)、消化球菌(尸eptococcw力、消化链^求菌(P印to^^ptococcws)、丙酸杆菌(/Vopz'om'6acfen.ww)、rrap/ze7ma、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(5w狄oWen'a/we"6fowa〃e/)和鼻疽伯克霍尔德氏80.权利要求54的方法，其中所述感染由铜绿假单胞菌(i^ew6蘭owosaen^g7'"osa)引起。81.权利要求54的方法，其中所述感染由抗一种或多种抗细菌剂的细菌引起。82.权利要求54的方法，其中所述患者为真核生物。其中所述患者为植物。其中所述患者为动物。其中所述患者为鸟类。其中所述鸟类为家禽。其中所述患者为鱼类。其中所述患者为哺乳动物。其中所述哺乳动物为家畜或宠物。其中所述家畜选自牛、猪和绵羊。其中所述宠物选自狗、猫和马。其中所述哺乳动物为人。其中所述人为免疫功能受损的人。83.权利要求54的方法，84.权利要求54的方法，85.权利要求54的方法，86.权利要求85的方法，87.权利要求54的方法，88.权利要求54的方法，89.权利要求54的方法，90.权利要求89的方法，91.权利要求89的方法，92.权利要求88的方法，93.权利要求92的方法，94.权利要求93的方法，其中所述免疫功能受损的人选自HIV感染患者、化疗患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的患者、接受阿片类药物的患者和灼伤者。95.权利要求92的方法，其中所述人对机会性肺感染易感染。96.权利要求95的方法，其中所述人选自患有哮喘的人、患有嚢性纤维化的人、患有肉样瘤病的人。97.权利要求92的方法，其中所述人已经接触空气传播的传染原。98.权利要求97的方法，其中所i^A选自患有肺结核的人和患有炭疽感染的人。99.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂不抑制患者的腺苷酰环化酶。100.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。101.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染细菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。102.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。103.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自KH7.102，KH7.簡<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>KH7.155，及其组合。104.权利要求54的方法，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。105.权利要求54的方法，所述方法进一步包括给予一种或多种其它治疗剂。106.权利要求105的方法，其中所述其它治疗剂为抗细菌剂。107.—种包含治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂的药物组合物。108.权利要求107的药物组合物，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量有效地显著阻止细菌由非致病状态变为致病状态，或者其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量使细菌由致病状态基本上回复为非致病状态。109.权利要求107的药物组合物，其中所述调节剂在药学上可接受的赋形剂中传递。110.权利要求107的药物組合物，其中所述組合物为口服剂型。111.权利要求107的药物组合物，其中所述组合物为胃肠外剂型。112.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌改变形状。113.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌产生毒素。114.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺香酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌发芽。115.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌形成生物膜。116.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂显著阻止感染细菌提高或降低生长速率。117.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂抑制细菌腺苷酰环化酶。118.权利要求105的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂活化细菌腺苷酰环化酶。119.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的杀细菌作用。120.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂对感染细菌具有显著的细菌抑制作用。121.权利要求107的药物组合物，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不抑制或阻止细菌的生长。122.权利要求107的药物组合物，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不杀死细菌。123.权利要求105的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响一种感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶。124.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂影响多于一种的感染细菌的多于一种的细菌腺苷酰环化酶。125.权利要求107的药物组合物，其中所给予的细菌腺苷酰环化酶调节剂的量不影响细菌是否进入致病状态。126.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶为C02/HC(VpH敏感型。127.权利要求126的药物组合物，其中所述调节剂影响感染细菌腺苦酰环化酶对C02的反应。128.权利要求126的药物组合物，其中所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对HC03的反应。129.权利要求126的方法，其中所述调节剂影响感染细菌腺苷酰环化酶对pH的反应。130.权利要求124的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶选自I类、III类和IV类腺苦酰环化酶。131.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌感染由螺旋菌引起。132.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌感染由肠道细菌引起。133.权利要求107的药物组合物，其中所述感染由选自以下的细菌引起革兰氏阴性细菌、革兰氏阴性球菌、革兰氏阴性杆菌、革兰氏阳性细菌、革兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌。134.权利要求133的方法，其中所述感染由选自以下的肠道细菌引起大肠才干菌(Esc/zer/c/2/aco//)、肠道沙门氏菌(5"a/w。"e〃ae"fen'ca)、志贺氏菌(S/n'ge〃a)、痢疾志贺氏菌(幼&6//<3办化"ten'ae)、霍乱弧菌(Kz7n'oc/zo/erae)、创伤？瓜菌(K/Zn'ovw/mycw力、副、溶血《瓜菌(m"'o/ara/zaewo/少"cw力、创伤弧菌(Fz'n'ovw/w)cw力、S肠弯曲菌(C画p少/。6a"er勿'廳')、克雷伯氏菌(尺/血/e//。)、肠杆菌(五她raZa"er)、沙雷氏菌属(&rra"a)、变形杆菌、普罗威登斯菌(尸raW^"cz'a)和摩根氏菌(Morga"e〃a)。135.权利要求107的药物组合物，其中所述感染由选自以下的细菌引起炭症才干菌CSa"7/wsawf/^ac/s)、错^犬芽孑包軒菌(5acz7/iwcerews)、石皮伤风才炎菌(C7osnV/z'Mmfetom')、肉毒才炎菌(C7osWwmZofw/z'"wm)、产气芙膜才炎菌(C7c^W(i/w附/e/^/h'wgera)、7艮难冲炎菌(C7osWd/ww6^j^cz7e)、结4亥分斗支才干菌(Afyco6a"en'wmfw6ercw/ow,力、嗜肺军团菌(丄egiowe〃a/wewwop/n7/a)、霍乱弧菌(^n'oc/zo/era)、金黄色葡萄球菌(jS鄉/z少/ococcwsawre—、表皮葡萄球菌(iS鄉/2—cocci^e//cfermV&)、腐生葡萄球菌(iSto;/i_y/ococcwssapr0p/2y"CKs)、化脓链球菌(SVre/tococcz^_p_yogewas)、无乳链球菌(iSVre/tococciwaga/ac"'ae)、粪肠球菌(五"^ococcw々eca嗣、牛链球菌(5Vreptococc船Zov&)、肺炎链球菌(iSV/-e_ptococcwspwe画o"/ae)、草绿色链球菌(5W/tococcwsv^油/w)、#]纟录々支单月包菌(尸seM(iowo"asoerwgz'"osa)、白"f矣才奉^|犬斥干菌(Co^y"e6ac化n'ww<iz>/^/2en,ae)、单核细月包增生性李氏菌(丄/wen'a、布氏才干菌(5wrce//a)、土4立弗朗西斯菌(Frawc^e〃afw/are"s/s)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(7ensz'"z'aewteraco/衍ca)、4艮结核耶尔森氏菌(Tera/m'a/wewt/oZw6ercw/ow.力、鼠疫耶尔森氏菌(7"era〖"z'ape幼》、多杀巴斯德#干菌CPos/ewre//amw/toc/da)、结核分枝杆菌(岭co6ac^7'麵励ercw/os7X)、牛分枝軒菌(AfycoZacfen'wm6oWs)、鸟分枝杆菌(聊co6a"m'画a由m)、麻风分枝軒菌(AfycoZacteWwm/eprae)、衣氏放线菌(y4c"'"cw^c&y,srae/z7)、星形诺卡菌(McaWflaster。^fes)、肺炎支原体(Afycop/oswa/7"ewww"fa;e)、苍白密虫系S走体(7>e/owewaj9a〃/<iwm)、j白氏3危虫累3走体(万。^^//0bn^oto//en')、P可氏if危虫茅J走体(^ore"aa々e/a)、仂口氏^虫累-走体(50^7^//<3gan'"")、问号钩端虫累3走体(丄e;/as//ra/"te"ogara)、婴鸟鵡热衣原体(C/z/am>^a;w故acZ)、沙目艮衣原体(C7z/a，血的c/zo/w"納、肺炎衣原体(C7z/"附j^ap"ewmow/ae)、立氏立克次体(Wcfeto/flWcA:eto")、贝氏柯克斯体(Coxz'"/a6wr"e"7)、普氏立克次体(兄/Vowazeh7)、阴道加德纳菌(Gavag/"a/&)、乳酸杆菌(Z^ctoZac/〃M)、消化球菌(尸e/7/ococc船)、消化链球菌(尸e/tosre/tococcus)、丙酸4干菌(尸rapz'ow'Za"en.ww)、7>o//^/^ma、类鼻疽伯克霍尔德、氏菌(5wrA:/2o/cfeWajcwewc/owa〃e0禾口鼻疽伯克霍尔德、氏136.权利要求107的药物组合物，其中所述感染由铜绿假单胞菌f化wfifomo"osagrag7'wo^引起。137.权利要求107的药物组合物，其中所述感染由抗一种或多种抗细菌剂的细菌引起。138.权利要求107的药物组合物，其中所述患者为真核生物。139.权利要求107的药物组合物，其中所述患者为植物。140.权利要求107的药物组合物，其中所述患者为动物。141.权利要求107的药物组合物，其中所述患者为鸟类。142.权利要求141的药物组合物，其中所述鸟类为家禽。143.权利要求107的药物组合物，其中所述患者为鱼类。144.权利要求107的药物组合物，其中所述患者为哺乳动物。145.权利要求144的药物组4、物，其中所述哺乳动物为家畜或宠146.权利要求145的药物组合物，其中所述家畜选自牛、猪和绵147.权利要求145的药物组合物，其中所述宠物选自狗、猫和马。148.权利要求144的药物组合物，其中所述哺乳动物为人。149.权利要求148的药物组合物，其中所述人为免疫功能受损的150.权利要求149的药物组合物，其中所述免疫功能受损的人选自HIV感染患者、化疗患者、血癌患者、移植接受者、接受免疫抑制药物的患者、接受阿片类药物的患者和灼伤者。151.权利要求148的药物组合物，其中所述人患有机会性肺感染。152.权利要求151的药物组合物，其中所述人选自患有哞喘的人、患有嚢性纤维化的人、患有肉样瘤病的人。153.权利要求148的药物组合物，其中所述人已经接触空气传播的传染原。154.权利要求153的药物组合物，其中所述人选自肺结核患者和炭疽感染患者。155.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂不抑制患者的腺苷酰环化酶。156.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶是选择性的。157.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂相对于患者的腺苷酰环化酶的选择性足以实现对感染细菌的治疗作用，而不会对患者的腺苷酰环化酶产生毒性调节。158.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自小分子、适体和干扰RNA。159.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>160.权利要求107的药物组合物，其中所述细菌腺苦酰环化酶调节剂选自儿茶酚雌激素及其衍生物。161.权利要求107的药物组合物，所述药物组合物进一步包括给予一种或多种其它治疗剂。162.权利要求161的药物组合物，其中所述其它治疗剂为抗细菌剂。163.治疗患者由患者中的细菌腺苦酰环化酶介导的细菌感染的方法，所述方法包括调节细菌的腺苷酰环化酶。164.抑制细菌的腺香酰环化酶的方法，所述方法包括使抑制细菌腺苦酰环化酶的化合物接触真核细胞。165.—种鉴定细菌腺苦酰环化酶的选择性调节剂的方法，所述方法包括针对一种或多种人腺苷酰环化酶测试所述调节剂，针对一种或多种细菌腺香酰环化酶测试所述调节剂，并确定所述调节剂对所述腺苷酰环化酶的相对选择性。166.—种体外控制细菌生长的方法，所述方法包括使细菌与细菌腺苷酰环化酶调节剂接触。167.权利要求166的方法，其中所述调节剂为体外刺激细菌增殖的活化剂。168.权利要求166的方法，其中所述调节剂为细菌腺苷酰环化酶的活化剂，所述活化剂体外诱导与细菌致病机制相关的致病状态或基因表达语。169.权利要求168的方法，其中所述致病状态的细菌被失活，并在免疫方案中用于诱导对细菌感染的抗性。170.权利要求168的方法，其中所述细菌用于产生用于接种的保护性抗原。171.权利要求166的方法，其中所述细菌用于发酵。172.权利要求166的方法，其中所述细菌用于生产重组蛋白。173.权利要求166的方法，其中所述调节剂体外降低细菌增殖。174.权利要求166的方法，其中所述调节剂具有显著的杀细菌作用。175.权利要求166的方法，其中所述调节剂具有显著的细菌抑制作用。176.权利要求166的方法，其中所述调节剂显著阻止细菌进入致病状态。177.权利要求166的方法，其中所述调节剂用于充分消毒食品加工i殳备或医疗器才成。178.权利要求166的方法，其中所述调节剂作为防腐剂加入日用消费品，日用消费品包括食品、饮料、牙膏、洗液和油膏。179.权利要求166的方法，其中所述调节剂加至织物中，所述织物包括丝绸。180.权利要求166的方法，其中所述细菌腺苷酰环化酶调节剂作为抗细菌剂加至商品中，所述商品包括肥皂、洗发精、漱口水、洗手液、洗液、油膏、消毒剂、家居清洁剂、油漆、染色剂和金属加工液。181.权利要求166的方法，其中所述调节剂影响仅一种细菌的细菌腺普酰环化酶。182.权利要求166的方法，其中所述调节剂影响多于一种的细菌的细菌腺苷酰环化酶。全文摘要本发明涉及通过给予有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂预防或治疗由细菌感染引起的疾病的方法。本发明还提供用于预防或治疗疾病的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的细菌腺苷酰环化酶调节剂。本发明还提供鉴定细菌腺苷酰环化酶的选择性调节剂的筛选方法，所述调节剂不会显著调节患者的腺苷酰环化酶。本发明还提供培养细菌病原体的方法和体外诱导致病状态的方法。文档编号A61K31/415GK101636157SQ200880008356公开日2010年1月27日申请日期2008年1月11日优先权日2007年1月12日发明者J·巴克,L·列文,L·布里苏埃拉,M·平尼西申请人:康乃尔研究基金会有限公司