用于治疗急性躁狂的氨甲酰基-环己烷类的制作方法

专利名称：：用于治疗急性躁狂的氨甲酰基-环己烷类的制作方法
技术领域：
：本发明涉及(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物，特别涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N,N-二曱基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过给予(硫代)-氨甲酰基环己烷衍生物、特别是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌漆-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。
背景技术：
：双相情感障碍在美国影响570万成年人或在任何指定的年中均约占18岁和18岁以上年龄人群的2.6%，并且对我们的社会具有相当的经济影响。在1991年美国国立精神卫生研究所进行的研究中，仅在美国据估计有$450亿的年度费用用于治疗双相情感障碍(WyattRJ,HenterL，Soc.PsychiatryPsychiatr.Epidemiol,30(5)，213-9,1995)。在2000年，该病排在15-44岁成年人引起残疾的主要原因的第5位(WorldHealthOrganization,WorldHealthReport2001，"MentalHealth:NewUnderstanding,NewHope.，，http://www,who,int/whr/2001/en/2001)。双相情感障碍为一种复杂的慢性疾病，它导致显著的心境不稳和活力和行为罕见的波动，最终造成功能障碍；它与显著的发病率和死亡率相关。其自身表现为心情和活力从安乐感和易兴奋性改变成抑郁症和精神运动性阻抑(Goodwin和Jamison,1990(GoodwinFK,JamisonKR.In:Manic-depressiveillness.NewYork:OxfordUniversityPress,642-647，1990)，并且与与显著的发病率和死亡率相关。该人群中的自杀率在所有精神病中是最高的(Miiller-0erlinghausen等，6Lancet,359(9302),241-7，2002)。分期治疗双相情感障碍，其中每一个期对治疗的临床医师而言都是对其自身的一组挑战。双相躁狂占7种精神病紧急情况之一。急性躁狂发作和混合发作通常与严重的行为，身体，功能和认知障碍相关，它们均具有重要的个人和社会后果。就大部分情况而言，双相躁狂构成了需要入院的医学急诊，以确保患者或他人的直接安全和快速症状緩解(Keck,BritishMedicalJournal,327(7422)，1002-3，2003)。目前可获得各种药理学活性剂来控制急性躁狂，包括情绪稳定剂，抗惊厥药和抗精神病药，它们均可以作为单一疗法或联合方案使用。近年来，已经批准非典型抗精神病药物(例如奥氮平，利培酮，喹硫平，齐拉西酮，阿立哌唑)用于治疗双相情感障碍中的躁狂。第一代和第二代抗精神病药与情绪稳定剂联合用于急性情况，以便获得其治疗也必需要求住院的严重激动患者的症状更为快速的控制。与传统药剂相比，非典型抗精神病药物的副作用分布更有利。然而，非典型抗精神病药物与代谢副作用风险增加相关，包括体重增加，血脂异常，葡萄糖耐受不良和II型糖尿病。由于这一增加的风险，所以FDA要求对所有非典型抗精神病药物加注糖尿病警示标记。通常与目前可利用的双相情感障碍患者的急性躁狂的治疗选择相关的其它副作用包括颤动，心理运动緩慢，认知受损，激动易怒，肾毒性，甲状腺功能改变和性功能障碍。因此，尽管在对双相情感障碍的药物治疗方面取得了巨大进展，但是目前可利用的疗法仍然无法满足治疗需求，并且仅较低百分比的患者持续得益于治疗(Sachs,J.Clin.Psychopharmacol.,23(3Suppll)，S2-8，2003)。相当大百分比的患者无法对这些治疗选择起反应并且持续经历亚阈值症状并且甚至复发。这归因于目前可利用的药物缺乏功效，不能耐受的副作用产生和治疗成本逐步增加(尤其是使用联合方案)。这些缺陷限制了其适应性并且导致或促成病人不配合治疗。用于急性双相躁狂的最佳紧急和长期治疗策略尚未建立。仍然需要具有改善的副作用分布的更有效的疗法来提高在这些患者中的紧急和长期效果，而不会有诱导抑郁症或快速周期性循环的可能性。美国专利公开号US2006/0229297中披露了作为03和02多巴胺受体亚型优选配体的(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物，其具有式(I):其中K，R2，X和n如其中所定义。匈牙利专利申请号HUP0700339中披露了反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺的盐。其中披露的一种具体的化合物为反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基)-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐，也称作反式-l{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基]-环己基}-3，3-二曱基-脲盐酸盐，其结构式如下所示这些(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物为口服有效的并且是极为有效的多巴胺D3/D2受体拮抗剂，它们以明显高于对D2受体的效力结合于D3受体。其Ds受体拮抗作用比D2受体拮抗作用约高一个数量级，认为这种作用会抵抗D2受体拮抗剂产生的某些锥体外系副作用。某些化合物，例如反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的另一个独特的特征在于，它在体内作为"多巴胺系统稳定剂"起作用。在这方面，它在边缘区具有优先的多巴胺能作用，并且根据特定多巴胺能系统的功能状态的不同，展示出对生物合成(和释放)调节突触前D2受体的(部分)激动和拮抗活性。除了对多巴胺D3的相对亲和力比对D2增高以外，反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐对于其它受体位点诸如5-HT2e、组胺Hi和肾上腺素能受体位点的效力较低，这提示了出现副作用诸如锥体外系症状(EPS)和体重增加的可能性很小。反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌噪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐还对5-羟色胺(5-HT1A)受体具有相当的亲和力并且为该受体的部分激动剂，表明它可以有效治疗与双相情感障碍相关的抑郁性症状。
发明内容本发明涉及式U)的(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物，特别涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过给予(硫代)-氨甲酰基环己烷衍生物、特别是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌*-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨曱酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。具体实施例方式本发明涉及式(I)的(硫代)-氨曱酰基-环己烷衍生物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用其中Ri和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者Ri和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X为O或S;n为1或2。9在某些实施方案中，当Rt和/或R2表示烷基时，该烷基部分为取代或未取代的饱和烃基，其可以为直链或支链的并且包含约1-约6个碳原子(特别是1-4个碳原子)，且任选被一个或多个Cw烷氧羰基，芳基(例如苯基)或(CH烷氧羰基)-C卜6烷基或其组合取代。在另外的实施方案中，l和R2与相邻的氮原子一起形成杂环，其可以为饱和或不饱和的，任选取代的单环或双环，它们可以包含额外的选自0，N或S的杂原子。例如，杂环可以为吡咯垸，哌嗪，哌啶或吗啉。在另外的实施方案中，当K和/或R2表示烯基时，该烯基部分可以具有2-7个碳原子和1-3个双键。在另外的实施方案中，当l和/或R2表示芳基时，该芳基部分可以选自任选取代的单-,双-或三环芳基，诸如，但不限于苯基，萘基，氟壬基或蒽醌基(例如苯基或萘基)。该芳基部分可以被一个或多个d—6烷氧基，三氟-Cw烷氧基，Cw烷氧羰基，CH烷酰基，芳基，d-6烷硫基，卣素，氰基或其组合取代。在另外的实施方案中，当Rt和/或1表示环烷基时，该环烷基部分可以选自任选取代的单-，双-或三环环烷基，诸如环己基或金刚烷基。在另外的实施方案中，当^和/或Rr表示芳酰基时，其中的芳基部分如上述所定义，例如苯基。药学可接受的盐包括通过使功能为碱的主要化合物与无机酸或有机酸反应生成的那些盐，例如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，曱磺酸盐，樟脑磺酸盐，草酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，氢溴酸盐，苯甲酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，水杨酸盐，扁桃酸盐和碳酸盐。药学可接受的盐还包括使功能为酸的主要化合物与适当的碱反应生成的那些盐，例如钠，钾，钙，镁，铵和胆碱的盐。本领域技术人员将会认识到，通过使要求保护的化合物与适当的无机酸或有机酸反应，经许多已知方法中的任一种都可以制备所要求保护的化合物的酸加成盐。可选择地，可以通过使本发明的化合物与适当的碱经各种已知方法反应制备碱金属盐和碱土金属盐。下面是通过与无机酸或有机酸反应可以获得的酸式盐的其他实例乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯曱酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，二葡糖酸盐，环戊丙酸盐，;十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，氩溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，朴酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，曱磺酸盐和十一酸盐。在一个实施方案中，药学可接受的盐为盐酸盐。本发明的某些化合物可以以不同多晶型存在。正如本领域公知的，"多晶型"是化合物结晶成一种以上不同结晶或"多晶型"种类的能力。多晶型物是固态下化合物分子具有至少两种不同排列或多晶型形式的化合物的固体结晶相。可以通过相同的化学式或组成来定义任何给定化合物的多晶型形式，由于两种不同化合物的晶体结构不同，它们的化学结构也不同。这些多晶型物的应用属于本发明的范围。用于本发明的一些化合物可以以不同的溶剂合物的形式存在。当在结晶过程中溶剂分子掺入到化合物分子的晶格结构时，也可以形成'本发明化合物的溶剂合物。例如，合适的溶剂合物包括水合物，例如一水合物，二水合物，倍半水合物和半水合物。这类溶剂合物的应用属于本发明的范围。此外，本发明特别涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐，更具体;地说，涉及反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予治疗有效量的式(I)的化合物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物作为活性成分来进行。此外，本发明特别涉及治疗急性躁狂的方法，具体地说是通过对有此需要的患者给予治疗有效量的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行，更具体地说，是给予治疗有效量的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐作为活性成分来进行。一般可以将活性成分在每日剂量方案中给予(对成年人患者而言)，所述的日剂量方案例如为0.1mg-500mg，优选10mg-400mg，侈寸:i口10mg—250mg的口月艮剂量或0.1mg—100mg，优选0.1rag—50mg，例如1-25mg的静脉内，皮下或肌内剂量。在某些实施方案中，以约0.1mg，约0.2mg，约0.3mg，约0.4mg,约0.5mg，约1mg，约1.5mg，约2mg，约2.5mg，约3mg,约3.5mg，约4mg，约4.5mg，约5mg，约5.5mg，约6mg,约6.5mg，约7mg，约7.5mg，约8mg，约8.5mg，约9mg,约9.5mg，约10mg，约10.5mg，约11mg，约11.5mg或约12mg的量给予所述活性成分。在另外的实施方案中，以这些剂量中的任意两种之间的范围的用量给予所述活性成分。例如，在一个实施方案中，以约1.5mg-约12mg的量给予所述活性成分。在另一个实施方案中，以约0.5mg-约l2mg的量给予所述活性成分。在典型的实施方案中，以约0.5rag,约1.0mg，约1.5mg，约3mg，约4.5mg,约6mg，约9mg或约12mg，例如约1.5mg，约3mg,约6mg,约9mg或约12mg的量给予所述活性成分。将所需的剂量作为一个或多个在适当的时间间隔给予的每日亚剂量在全天内给予，或可选择地以单剂量给予，例如在早晨或晚上给药。例如，可以将每日剂量分成l，2，3或4个分开的日剂量。治疗期限可以为十年，数年，数月，数周或数天，只要有益作用持续。在一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约0.5mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约1.0mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约1.5mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约3rag的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨曱酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约4.5mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约6mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约9mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二曱基氨甲酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，通过对有此需要的患者给予约12mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱酰基-环己胺或其药学可接受的盐来进行。在另外的实施方案中，给予的活性成分为反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱酰基-环己胺盐酸盐。在一个实施方案中，以一个或两个分开的每日剂量给予所述活性成分。在一个实施方案中，活性成分的给药在治疗与双相情感障碍相关的急性躁狂，例如与双相I型障碍相关的急性躁狂中提供了治疗作用。可以单独或作为药物组合物中的活性成分给予式(I)的化合物。可以得到描述适于给予本发明化合物的各种制剂的制备方法的大量标准参考文献。例如，在HandbookofPharmaceuticalExcipients，AmericanPharmaceuticalAssociation(最新版)；PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz编辑)最新版，MarcelDekker，Inc.出版和Remington'sPharmaceuticalSciences(ArthurOsol编辑)，1553-1593(最新版)中包含了可能的制品和制剂的实例。给药方式和剂型与对指定治疗应用而言期望和有效的化合物或组合物的用量极为相关。合适的剂型包括，但不限于口服，直肠，舌下，粘膜，鼻部，眼部，皮下，肌内，静脉内，透皮，脊柱，鞘内，关节内，动脉内，蛛网膜下，支气管，淋巴和子宫内(intra-uterille)给药和用于全身递送活性成分的其它剂型。优选适合于口服给药的制剂。为了制备这些药物剂型，将活性成分与药用载体按照常规药物混合技术紧密混合。所述的载体可以采用各种形式，这取决于给药所需的制剂形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任意的常用药用介质。因此，就液体口服制剂而言，诸如，例如混悬液，酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水，二醇类，油，醇类，矫味剂，防腐剂，着色剂等。就固体口服制剂而言，诸如，例如粉末，胶嚢和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉，糖类，稀释剂，造粒剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂等。由于它们易于给药，所以片剂和胶嚢代表了最有利的口服单位剂型。如果需要，可以用标准技术给片剂包糖衣或肠溶衣。就非肠道给药而言，所述的载体通常包括无菌水，不过，可以包括其它组分，例如辅助溶解或防腐的组分。还可以制备可注射溶液，在这种情况中，可以使用合适的稳定剂。在某些应用中，有利的是使用"载体化"形式的活性剂，诸如通过将活性剂包嚢在脂质体或其它胶嚢用材料的介质中，或通过用共价键合，螯合或締合连接将活性剂固定在合适的生物分子上，诸如选自蛋白质，脂蛋白，糖蛋白和多糖类的那些。本发明的治疗方法可以使用适合于口服给药的制成分散单位的制剂，诸如胶嚢，扁嚢剂，片剂或锭剂，它们各自包含预定量的活性成分作为粉末或颗粒。任选可以使用在含水液体或无水液体中的混悬液，诸如糖浆剂，酏剂，乳剂或顿服剂。可以通过压制或^t制或湿法制粒，任选^f吏用一种或多种辅助组分制备片剂。可以通过在合适的机器中使用任选混合了例如粘合剂，崩解剂，润滑剂，惰性稀释剂，表面活性剂或放电剂的能自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性化合物压制制备压制片。可以通过在合适的机器中模制制备粉状活性化合物与合适载体的混合物组成的模制片。可以通过将活性化合物加入到浓的糖例如蔗糖的水溶液中制备糖浆剂，还可以向其中加入任意的辅助组分。这类辅助组分可以包括矫味剂，合适的防腐剂，阻止糖结晶的试剂，和增加任意其它组分溶解度的试剂，诸如多元醇，例如甘油或山梨醇。适合于非肠道给药的制剂通常包括活性化合物的无菌水制剂，其优选与接受者的血液等渗(例如生理盐水溶液)。这类制剂可以包括悬浮剂、增稠剂、和脂质体或其它为使化合物靶向血液成分或一种或多种器官而设计的微粒系统。可以将这些制剂制成单剂量或多剂量形式。非肠道给药可以包括全身递送或直接递送至CNS的任意合适的形式。例如，给药可以为静乐K内，动脉内，鞘内，肌内，皮下，肌内，腹内(例如腹膜内)等，给药可以通过输注泵(体外或可植入的)或适合于所需给药方式的任意其它合适的装置进行。鼻部和其它粘膜喷雾剂(例如可吸入形式)可以包含活性化合物与防腐剂和等渗剂的纯水溶液。优选将这类制剂调节至与鼻或其它粘膜相容的pH和等渗状态。可选择地，它们可以为悬浮于气体载体中的分散的固体细粉形式。可以通过任意合适的装置或方法，例如用喷雾器，雾化器，计量吸入器等递送这类制剂。可以使用可可脂，氢化脂肪或氢化脂肪羧酸这类合适的载体将用于直肠给药的制剂制成栓剂。可以通过将活性剂掺入触变的或凝胶状载体，诸如纤维质介质(例如曱基纤维素或羟乙基纤维素)来制备透皮制剂，然后将所得制剂填充在适合于固定在与穿戴者皮肤接触的表皮上的透皮装置。除上述组分外，本发明的制剂还可以包括一种或多种辅助组分，其选自稀释剂，緩冲剂，矫味剂，粘合剂，崩解剂，表面活性剂，增稠剂，润滑剂，防腐剂(包括抗氧化剂)等。本发明的制剂可以具有本领域技术人员公知的速释，緩释，延迟释放或任意其它释放特性。在本发明的一个实施方案中，将反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱酰基-环己胺或其药学可接受的盐作为一种或多种额外治疗剂的辅助治疗给予或与一种或多种额外治疗剂联合给予。定义术语"药学可接受的"意旨在动物或人的体内应用中生物学或药理学相容的，并且优选意旨得到联邦或州政府的管理机构批准的或列入美国药典或其它公认药典中用于动物、更具体地说用于人的。术语"治疗(treat)"，"治疗(treatment)"和"治疗(treating)"意旨下列情况中的一种或多种(a)减轻或緩解受试者病症的至少一种症状，包括，例如过敏性和炎性病症，诸如哮喘和COPD;(b)减轻或緩解受试者经历的病症表辱的强度和/或期间，包括，但不限于对指定刺激(例如压力，组织损伤，寒冷温度等)的反应的那些；(c)阻止，延緩发作(即在病症临床表现前的期间)和/或降低病症发展或恶化的风险。"有效量，，意旨在对患者(例如哺乳动物)给药以治疗疾病或病症时，足以进行这种疾病或病症的治疗或足以调节多巴胺受体(例如多巴胺02和/或多巴胺D3受体)以达到本发明目的的活性成分的用量。"有效量，，会根据化合物，疾病及其严重性和所治疗患者的年龄，体重，反应性等的不同而改变。治疗性化合物的给予为疾病或病症的有效治疗方案的受试者或患者优选为人，但也可以是任意的动物，包括上下文试验或筛选或活性实验中的实验室动物。因此，正如本领域技术人员易于理解的，本发明的方法、化合物和组合物特别适合施用于任意动物，特别是哺乳动物，包括但不限于人，家养动物(诸如猫科或犬科动物)，农场动物(诸如，但不限于牛，马，山羊，绵羊和猪)，野生动物(不论是户外的还是动物园中的)，研究用动物(诸如小鼠，大鼠，家兔，山羊，绵羊，猪，狗，猫等)，鸟类(诸如鸡，火鸡，鸣鸟)等，即，适用于兽医应用。术语"约"或"近似"意旨在如本领域技术人员可确定的具体值的可接受的误差范围内，这部分取决于如何测量或测定该值，即测量系统的局限性。例如，"约，，可以意旨本领域中每次实践操作在1或1以上的标准偏差范围内。可选择地，"约"就组合物而言可以意旨在至多±20%，优选至多±10%，更优选至多±5%范围内。实施例下列实施例仅为了例证本发明，但不应被视为以任何作为许多变化形式和等效方案的方式限定本发明的范围，所述的变化形式和等效方案包括在本发明范围内，这对本领域技术人员而言在阅读本说明书披露的内容时显而易见。实施例1本临床研究以多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行、固定剂量的研究进行。选择满足标准的总计约240位住院患者，所述的标准包括1.就诊l(第l次就诊)时的男性和女性年龄为18-65岁2.患者必须满足双相I型障碍的DSM-IV-TR标准(通过实施组织临床会诊(SCID)证实)、即具有或不具有精神病症状的急性躁狂或混合发作型。允许共病诊断，诸如品行障碍，强迫症，焦虑症和物质滥用3.患者在就诊1和就诊2时必须具有YMRS总分^20且在下列YMRS项目中的两个项目中具有至少4的评分易怒，言语，满意度，和破坏性/攻击性行为本研究为5周期限；3-周双盲治疗和2-周安全性随访。患者在筛选期过程中开始住院。在随机选择前进行至多4天的无药物清除期。在清除期后，对持续满足所有合格中选条件标准的患者指定就诊2(第2次就诊)时的随机选择号并且配发相应的双盲研究药物的泡罩包用于第1周的双盲治疗。本研究设计如图1中所示。在完成3周双盲治疗或在双盲期过程中过早停药后，对患者进行随访以便进行额外2周的安全性评价。在该期间，患者将接受经研究人员甚重考虑的常规治疗(TAU)。剂量方案将满足合格中选条件标准的全部患者随机(l:1比例)分入两个治疗组之一(I)安慰剂；(II)3.0-12.0mg反式-4-(2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二曱基氨曱酰基-环己胺盐酸盐。给患者提供同样形式呈现的包含1.5mg或3.0mg的反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐或安慰剂的胶嚢。将全部研究药物分配入泡罩包，每周l个泡罩包。每个卡板上包含按照10列和4行配置的40粒胶嚢，足以持续该周的7天和额外3天的给药量。将泡罩包的结构提供在表1中。将全部研究药物以每日单剂量在睡前给予。如果出现耐受问题，那么将给药改成早晨进行；不过，任何改变都必须在两个连续剂量之间间隔至少24小时才能允许。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在第O天和第1天，给予全部患者来自泡罩包第l行的l粒胶嚢。在第2天，如果响应不充分并且无耐受问题，那么可以将该剂量增加至2粒胶嚢(第1和2行)。在第3天，可以根据响应和耐受性的不同而将剂量增加1-3粒胶嚢(笫1，2和3行)。从第4天开始，可以根据反应和耐受性的不同将该剂量增加1粒胶嚢而达到最多4粒胶嚢(第1,2，3和4行)。任何剂量增加均按照1粒胶嚢的递增量进行。在剂量增加后，如果出现任何耐受性问题，那么可以通过除去最后一行而将剂量减少到在先水平的任意时刻。例如，如果患者已经使用4粒胶嚢，那么可以除去第4行；如果患者已经使用3粒胶嚢，那么可以除去第3行；如果患者已经使用2粒胶嚢，那么可以除去第2行。所有剂量方案中的任何减少均按照1粒胶嚢递减方式进行。可选择地，如果存在耐受性问题，那么可以使剂量跳越1-2天。不过，通常不允许频繁改变剂量。患者评价患者评价方案如表2中所示。表2:评价方案<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1:在第14天(就诊7)或第21天前(就诊8)的任意天进行早期排除操作。如果不满足标准，那么排除该患者并且完成剩余的作为门诊患者的研究。2:对包括那些随机选择后过早停药的所有患者执行(就诊2)。3:对给药结束时的临床发现进行追踪随访，直到情况(症状)恢复到试验前的状态或可以解释为与研究药物无关。如果必要，制订随访就i貪方案。在下文中提供了每次就诊时执行的操作的描述。可以在上述制定方案的就诊前或之后将就诊8，9和10进行至多3天。筛选(就诊1)进行包括/排除标准综述以确定用于登记的患者的合格中选条件。对患者进行研究规程综迷，并且获得知情同意文件。在知情同意书上签字时，将患者依次指定唯一的PID。*医疗和手术，神经和精神病史,获得在先和伴随的医疗史体检(由研究临床医师进行)參评价生命体征(体温，身高，体重，血压(包括直立值)和桡动脉搏动(包括直立值)*进行12-导联ECG参采集血样和尿样用于临床实验室测定(血液学，空腹血清化学，尿分析，催乳素，HbAle,TSH，游离-T4，p-HCG[在具有分娩可能性的女性中的妊娠试验])*采集用于测定锂浓度的血样(对于篩选前摄入锂的患者)*釆集尿样用于药物筛选*采集用于测定血醇水平的样品.进行SCID访问*给予YMRS，CGI-S和MADRS综述包括/排除标准"己录在先和伴随用药*确定排除条件和持续时间对接受或怀疑已经接受任何禁用药物的患者而言可能需要至多4天的清除期。对酒精中毒或测试四氢大麻酚/大麻素阳性的患者而言可能也需要3天的清除期。对摄入或怀疑摄入其它违禁药的患者而言需要4天的清除期。基线(就诊2)在就诊1后的4天内进行本次就诊。综述包括/排除标准；并且如果患者符合进入本研究的条件，那么指定随机号。然后综述对患者的研究操作。參评价生命体征(体温，体重，血压(包括直立值)和桡动脉搏动(包括直立值),确立在行为评价前至少8小时患者未服用苯二氮萆类，给予YMRS,CGI-S，阳性与阴性症状量表(PANSS)和MADRS參给予BARS,AIMS和SAS*综述包括/排除标准,综述自最后一次就诊以来的AEs(分析与评价)參记录伴随使用的药物*如果患者满足合格中选条件标准，那么指定随机(选择)号*调配双盲研究药物就诊3-7*评价生命体征(体温，体重，血压(包括直立值)和桡动脉搏动(包括直立值)*采集血样和尿样用于临床实验室测定(血液学，空腹血清化学，并且仅在就诊6时采集尿分析)*进行12-导联ECG(仅在就诊6时)*给予YMRS，CGI-S和CGI-I*给予MADRS(仅在就诊5和7时)*给予PANSS(仅在就诊7时)给予BARS,AIMS和SAS*综述自最后一次就诊以来的AEs,记录伴随使用的药物*回收在上述就诊(仅在就诊5,7和8)时调配的所有未使用的双盲研究药物,调配研究药物(仅在就诊5和7时)就诊8或早期终止*体检(由研究临床医师进行),评价生命体征(体温，体重，血压[包括直立值]和桡动脉搏动[包括直立值])*釆集尿的药物筛选(仅用于就诊7与8之间排除的门诊患者)參进行12-导联ECG參采集血样和尿样用于临床实验室测定(血液学，空腹血清化学，尿分析，催乳素，TSH，游离-T4)和在具有分娩可能性的女性中进行妊娠试验P-HCG给予YMRS,CGI-I和CGI-S*给予MADRS和PANSS.给予BARS,AIMS和SAS,综述自最后一次就i貪以来的AEs"己录伴随使用的药物,回收在上述就诊时调配的所有未采用的双盲研究药物就诊9和10在每位患者脱离本研究前，即在本研究结束或过早终止时，由研究人员对他或她交叉进行递增剂量观察并且在认为必要时稳定适当的药物。在给予最后一次剂量的研究药物后约7和14天对全部患者制订两次安全性随访就诊的方案，即就诊9和10。进行下列评价,评价生命体征(体温，体重，血压(包括直立值)"宗述自最后一次就i貪以来的AEs*记录伴随使用的药物如果在大部分近期评价时存在异常发现，或如果额外的信息对适当随访和控制不良反应而言在临床上必不可少，那么在这些就诊中仅重复进行其它评价，例如实验室评价，UDS和ECG。跟踪在就诊10或因任何原因过早停药时进行的最终评价中获得的任何临床发现，包括临床上明显的实验室异常，直到该情况恢复到研究前的状态或可以解释为与研究药物无关。如果必要，可以在终止的30天内制订随访就诊方案。功效确定主要功效评价躁狂量表(YMRS)YMRS(例如,参见Young等，Br.J.Psychiatry,133，429-35，1978)为评价基于患者在前48小时内对其情况所感觉的症状和访问过程中临床医师的临床观察的11-项表。这ll项为心境高涨，活动-精力增加，性兴趣，睡眠，易怒，言语(速率和数量)，语言-思维障碍，满意度，破坏性/攻击性行为，外表，和自知力。基于5-分(0-4)或9-分(0-8)规格对异常的严重性进行分级；鼓励在列出的分数之间的评分。可能的评分范围在0-60。由在评价躁狂患者方面具有专业知识的受过培训的评定者给予该评分。评价和分级应由相同评价者在当天的近似相同的时间进行。次要功效评价临床总体印象-严重性(CGI-S)CGI-S(例如，参见GuyECDEUAssessmentManualforPsychopharmacology.Rockville，Md:USDepartmentofHealth,Education,andWelfare,218-22，1976.PublicationADM76-338)为临床医师已经观察到的测定与其它患者严重性的相比较的疾病总体严重性的7-分表。就第14天到第21天之间排除的患者而言，需要在出院前24小时进行CGI-S。该评价由精神病医师进行。额外功效评价临床综合印象-改善(CGI-I)临床综合印象-改善(CGI-I)(例如,参见GuyECDEUAssessmentManualforPsychopharmacology.Rockville,Md:USDepartmentofHealth,Education,andWelfare,218-22，1976.PublicationADM76-338)为测定个体患者疾病总体严重性中从基线(就诊2)改变的7-分表。CGI-1由精神病医师进行。蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表(MADRS)MADRS(例如，参见Montgomery和Asberg,Br.J.Psychiatry,134，382-9，1979)为评价患者在过去的一周中的抑郁症症状的由临床医师分级的表。在10个项目上对患者分级以评价悲哀感，疲倦，悲观，内心紧张，自杀性，睡眠或食欲下降，集中困难和缺乏兴趣。使用具有反映无症状的Q评分和反映最大严重性症状的6评分的7-分表对每项进行评分。该表由在评价患者抑郁症症状方面具有足够专业知识的经过培训的评定者给予。阳性与阴性症状量表(PANSS)PANSS(例如,参见Kay等Schizophr.Bull,13,261-76,1987)是为评价患有精神分裂症的患者的阳性和阴性症状综合征而特别研发的30-项分级表。基于对患者的组织临床会诊和获自家庭，医院人员或其他可靠填报人的支持性临床信息对PANSS总评分进行分级。基于7-分(l-7)连续集合对每项评分，并且提供了9个临床区域的评分，包括阳性综合征，阴性综合征，抑郁症，复合指数和一般精神病理学情况。该表由在评价患有双相情感障碍和精神分裂症的患者方面具有专业知识的经过培训的精神病学评定者作出。预期上述使用反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N,N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐的治疗方案在治疗急性躁狂，例如在治疗与双相I型障碍相关的急性躁狂中，与使用安慰剂治疗的患者相比时，表现出显著的意想不到的有效性。本发明并不限于本文所述的具体实施方案的范围。实际上，除本文所述的那些外，对本发明进行各种变型对本领域技术人员而言从上述描述和附图中显而易见。这些变型也落入本发明权利要求的范围。进一步可以理解的是，所有的值均为近似的并且为描述而提供。将上下文引述的所有申请，专利和公开文献的全部披露内容完整地引入本文作为参考。权利要求1.治疗急性躁狂的方法，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的式(I)的(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物其中R1和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者R1和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X为O或S；n为1或2。2.权利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物为反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺和/或其盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。3.权利要求1所述的方法，其中式(I)的化合物为反式-4-(2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨曱酰基-环己胺盐酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。4.权利要求4所迷的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为0.1-12rag。5.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为0.5mg。6.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为1.0mg。7.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为1.5mg。8.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为3mg。9.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为4.5fflg。10.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为6mg。11.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为9mg。12.权利要求4所述的方法，其中式(I)化合物的治疗有效量约为12mg。13.权利要求4-12中任一项所述的方法，其中以1，2，3或4个分开的每日剂量给予式(I)的化合物。14.权利要求4-13中任一项所述的方法，其中急性躁狂与双相情感障碍相关。15.权利要求14所述的方法，其中双相情感障碍为双相I型障碍。16.权利要求14所述的方法，其中双相情感障碍为双相II型障碍。17.权利要求14所述的方法，其中双相情感障碍为循环型情感障碍。18.权利要求4-13中任一项所述的方法，其中急性躁狂与急性躁狂发作和混合发作相关。19.治疗有效量的式(I)的(硫代)-氨曱酰基-环己烷衍生物和/或其几何异构体和/或立体异构体和/或非对映体和/或盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>①其中R,和R2各自独立地为氢、烷基、烯基、芳基、环烷基、芳酰基，或者Id和R2与相邻的氮原子一起形成杂环；X为0或S;n为l或2。20.权利要求19所迷的应用，其特征在于，式(I)的化合物为反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺和/或其盐和/或水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。21.权利要求19所述的应用，其特征在于，式(I)的化合物为反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌溱-l-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺盐酸盐和/或其水合物和/或溶剂合物和/或多晶型物。22.权利要求19-21中任一项所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为0.1-12mg。23.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为0.5mg。24.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为1.0mg。25.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为1.5mg。26.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为3.0mg。27.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为4.5mg。28，权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为6mg。29.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为9mg。30.权利要求22所述的应用，其特征在于，式(I)化合物的治疗有效量约为12mg。31.权利要求22-30中任一项所述的应用，其特征在于，将式(I)的化合物的治疗有效量分成1,2,3或4个分开的每日剂量。32.权利要求22-31中任一项所述的应用，其特征在于，急性躁狂与双相情感障碍相关。33.权利要求32所述的应用，其特征在于，双相情感障碍为双相I型障碍。34.权利要求32所述的应用，其特征在于，双相情感障碍为双相II型障碍。35.权利要求32所述的应用，其特征在于，双相情感障碍为循环型情感障碍。36.权利要求22-31中任一项所述的应用，其特征在于，急性躁狂与急性躁狂发作和混合发作相关。全文摘要本发明涉及(硫代)-氨甲酰基-环己烷衍生物，特别是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐在制备用于治疗急性躁狂的药物中的应用。此外，本发明涉及治疗急性躁狂的方法，其通过给予(硫代)-氨甲酰基环己烷衍生物、特别是反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲酰基-环己胺及其药学可接受的盐来进行。文档编号A61P25/00GK101678212SQ200880017360公开日2010年3月24日申请日期2008年5月19日优先权日2007年5月24日发明者G·安道尔,G·尼梅斯,I·拉兹洛维斯基申请人:吉瑞工厂