3-氨基-6-(1-氨基-乙基)-四氢吡喃衍生物的制作方法

专利名称：3-氨基-6-(1-氨基-乙基)-四氢吡喃衍生物的制作方法
3-氨基-6- (1 -氨基-乙基)-四氢吡喃衍生物 本发明是关于新颖3-氨基-6- (1-氨基_乙基)_四氢吡喃衍生物，含有它们的医 药抗细菌组合物，及这些化合物在制备用于治疗感染(例如细菌感染)的药剂中的用途。这 些化合物为有效抵抗多种人类与兽医病原的有用抗微生物剂，所述病原包括其中特别是革 兰阳性与革兰阴性需氧与厌氧菌及分枝杆菌属。 抗生素的密集使用已对微生物施加选择性进化压力，以产生基于遗传的抗药性机 制。现代医药与社会经济行为加重抗药性发展的问题，其方式是产生供病原微生物用的缓 慢生长状况，例如在人造关节中，及通过支持长期宿主储器，例如在受到免疫伤害的病患 中。 在医院环境中，作为感染的主要来源的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属及 铜绿假单胞菌的菌种数目逐渐增加，正成为多重抗药性，因此如果不能预防就难以治疗
-金黄色葡萄球菌是对13 -内酰胺类、喹啉酮类及现在甚至对万古霉素具抗药性；
_肺炎链球菌是对青霉素或喹啉酮抗生素及甚至对新颖大环内酯类变成抗药性；
-肠球菌属对喹啉酮与万古霉素具有抗药性，且13 _内酰胺抗生素对这些菌属无 效；-肠杆菌科对头孢菌素与喹啉酮具有抗药性；
-铜绿假单胞菌对13 -内酰胺与喹啉酮具有抗药性。 再者，多重抗药性革兰阴性菌种譬如肠杆菌科与铜绿假单胞菌的出现是稳定地增 加，且新出现的生物体，例如不动杆菌属，其已在以目前使用的抗生素治疗期间经选择，是 在医院环境中渐变成一项实际问题。因此，对于会克服多重抗药性革兰阴性杆菌，譬如鲍曼 不动杆菌(A.ba咖annii)、会产生ESBL的大肠杆菌及克雷伯氏菌属(klebsiella)物种与 铜绿假单胞菌的新颖抗细菌剂有高度医疗需求(临床传染性疾病(Clinical Infectious Diseases)(2006)，42657-68)。 此外，会造成持久感染的微生物逐渐地被认为是严重慢性疾病的病原体或辅因 子，所述慢性疾病为例如胃溃疡或心脏疾病。 WO 2006/032466公开了抗细菌化合物，其可具有本发明化合物的几乎所有结构基 元，但是以下除外，一方面，氨基位于乙烷-l，2-二基链上的，所述乙烷-l，2-二基链位于分 子的喹啉或萘啶基元与四氢吡喃基元之间；另一方面，在喹啉基元存在时，羟甲基或烷氧羰 基侧链位于该喹啉基元上。 WO 2006/125974公开了一般性抗细菌化合物，该化合物可具有本发明化合物的所
有结构基元。但是，在此文件中，没有包含氨基位于乙烷-1， 2- 二基链上的化合物的具体实
例，所述乙烷-l，2-二基链位于分子的喹啉或萘啶基元与四氢吡喃基元之间。 此外，W0 2006/046552公开了类似抗细菌化合物，化合物的特征可为当喹啉基元
存在于分子中时羟甲基或烷氧羰基侧链位于喹啉基元上的。与本发明化合物不同，在此文
件中所述的抗细菌化合物无论如何并未包含四氢吡喃基元，且其喹啉或萘啶基元并不带有
被取代的2-氨基-乙基基元。 本发明的不同具体实施方式
将在后文中提出
i)首先，本发明是关于式I化合物，
<formula>formula see original document page 9</formula>



其中，
R1表示卤素或烷氧基； U与W各表示N， V表厂 U与V各表；
:示CH，且R2表示H或F，或 示CH， W表示N，且R2表示H或F，或 U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa(且特别是CRa)，且R2表示H，或者，当W表示 CH时，可表示F ; Ra表示CH20H或烷氧羰基； A表示基团CH = CH-B (基团CH = CH_B优选为(E) _构型)，双核杂环系统D，在位 置4上被(Q-Q)烷基单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中两个取代基 的每一个独立选自(C「C4)烷基与卤素； B表示单-或二取代的苯基，其中各取代基为卤原子； D表示以下基团，<formula>formula see original document page 9</formula>



其中，
Z表示CH或N，且 Q表示0或S ;
及关于式I化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
式I化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，譬如一或多个不对称碳原子。 在双键上的取代基可以Z-或E-构型存在，除非另有指明。式I化合物可因此以立体异构 体的混合物，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知 的方式分离。 下文段落提供关于本发明化合物的各种化学部份基团的定义，且意欲一致地适用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地陈述的定义提供较宽广或较狭窄定 义 : 〃烷基〃 一词，单独或合并使用，是指直链或分枝链烷基，含有一至六且优选一 至四个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、
仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或2，2-二甲基丁基。〃 (c「c;)烷基〃 一词(x为
整数)是指1至x个碳原子的直链或分枝链烷基。
: 〃烷氧基〃 一词，单独或合并使用，是指直链或分枝链烷氧基，含有一至六且优 选一至四个碳原子。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或正己氧基。〃 (C「C》烷氧基〃 一词是指l至x 个碳原子的直链或分枝链烷氧基。
》〃 烷氧羰基〃 一词是指烷氧羰基，其中烷氧基为含有一至四个碳原子的饱和直 链或分枝链烷氧基。〃 [(c「c;)烷氧基]羰基〃 一词是指烷氧羰基，其中烷氧基为1至x 个碳原子的直链或分枝链烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不限于甲氧羰基与乙氧羰基。
: 〃卤素〃 一词是指氟、氯、溴或碘，优选为氟或溴，更优选为氟。 々当在下式中时， A表示基团CH = CH-B，此特别意谓CH = CH_B基团的末端CH是连接至CH2基团。 々在本专利申请中，被波状线中断的键表示所画出基团的连接点。例如，下文所画
出的基团
其中1^表示甲氧基，为6-甲氧基-喹啉-4-基。
此外，在本文中使用的〃 室温〃 一词是指25t:的温度。 除非用于温度，否则置于数值〃 X"前的术语〃 约〃 在本申请中是指自X减去 10% X到X加上10% X的间隔，且优选自X减去5% X至X加上5X X的间隔。在温度的 特定情况中，置于温度〃 Y〃前的术语〃 约〃 在本申请中是指自温度Y减去l(TC至Y加上10°C的间隔，且优选自Y减去5°C至Y加上5°C的间隔。 ii)特别地，本发明是关于式I化合物，它还为式1^化合物，
-N—CH2—A H



其中，
^表示卤素(特别是氟)或(CrC4)烷氧基(特别是甲氧基)；
U与W各表示N， V表示CH，且R2表示H或F，或 U与V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F，或
U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa(且特别是CRa)，且R2表示H，或者，当W表示 CH时，可表示F ; If表示CH20H或[(C「C4)烷氧基]羰基(优选为CH20H或甲氧羰基，且特别是甲氧 羰基)； A表示基团CH = CH-B (基团CH = CH_B优选为(E) _构型)，双核杂环系统D，在位
置4上被(CrC4)烷基(且优选为被(C「C2)烷基)单取代的苯基，或在位置3与4上被二
取代的苯基，其中两个取代基的每一个独立选自(C「C4)烷基与卤素(且优选为(C「C》烷
基与氟)；B表示二-取代的苯基，其中各取代基为卤原子(尤其是氟原子)；D表示以下基
团，
其中， Z表示CH或N，且 Q表示0或S ; 及关于式ICE化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。 iii)根据本发明的一项优选具体实施方式
，如上文具体实施方式
i)或ii)中所定 义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使W为(Q-Q)烷氧基或 氟(且优选为(C「C》烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基，尤其是甲氧基)。
iv)本发明的另一项优选具体实施方式
是关于如上文具体实施方式
i)、 ii)或
11
Viii)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)，其中U与W各表 示N， V表示CH，且R2表示H或F (且尤其是F)。 v)本发明的另一项优选具体实施方式
是关于如上文具体实施方式
i)、ii)或iii) 中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)，其中U与V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F (且尤其是F)。 vi)本发明的另一项优选具体实施方式
是关于如上文具体实施方式
i)、 ii)或 iii)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)，其中U表示N，V 表示CH， W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，当W表示CH时，可表示F。
vii)根据具体实施方式
vi)的一种变型，如上文具体实施方式
i)、ii)或iii)中 所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使U表示N， V与W各 表示CH，且R2表示H或F (且尤其是F)。 viii)根据具体实施方式
vi)的另一种变型，如上文具体实施方式
i)、ii)或iii) 中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使U表示N， V表示 CH， W表示CRa，且R2表示H。 ix)优选地，如上文具体实施方式
viii)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药
学上可接受的盐为优选的)为使Ra表示CH20H或甲氧羰基(且尤其是CH20H)。 x)本发明的另一项优选具体实施方式
是关于如上文具体实施方式
i)、ii)或iii)
中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)，其中U与W各表示N，
V表示CH，且R2表示H或F，或U与V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F。 xi)根据本发明的第一种主要变型，如上文具体实施方式
i)至x)之一中所定义的
式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使A表示基团CH二CH-B。 xii)优选地，如上文具体实施方式
xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学
上可接受的盐为优选的)为使B表示二-取代的苯基，其中各取代基为卤原子(尤其是氟
原子)。 xiii)优选地，如上文具体实施方式
xi)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药 学上可接受的盐为优选的)为使B表示2， 5- 二氟-苯基。 xiv)此外，如上文具体实施方式
xi)至xiii)之一中所定义的式I化合物或其盐 (其中，药学上可接受的盐为优选的)优选为使基团CH = CH-B为(E)-构型。
xv)根据本发明的第二种主要变型，如上文具体实施方式
i)至x)之一中所定义的 式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使A表示双核杂环系统D。
xvi)优选地，如上文具体实施方式
xv)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学 上可接受的盐为优选的)为使A选自3-氧代-4H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、3-氧代-3，4， 4a， 8a-四氢_2H_吡啶并[3， 2_b] [1， 4]噻嗪-6-基及3-氧代-3， 4， 4a， 8a_四氢_2H_吡啶 并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基(且特别是3-氧代-3，4，4￡1，8￡1-四氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-基)。 xvii)根据本发明的第三种主要变型，如上文具体实施方式
i)至x)之一中所定义 的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使A表示在位置4上被(C「C4) 烷基单取代的苯基或在位置3与4上被二取代的苯基，其中两个取代基的每一个独立选自 (CrC4)烷基与卤素。
xviii)根据本发明的第三种主要变型之一种亚变型，如上文具体实施方式
xvii)
中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使A表示在位置4
上被(Q-C4)烷基(优选为被甲基或乙基，且特别是被乙基)单取代的苯基。 xix)根据本发明的第三种主要变型的另一种亚变型，如上文具体实施方式
xvii)
中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使A表示在位置3
与4上被二取代的苯基，其中两个取代基的每一个独立选自(Q-Q)烷基与卤素。 xx)优选地，如上文具体实施方式
xix)中所定义的式I化合物或其盐(其中，药
学上可接受的盐为优选的)为使A表示苯基，其在位置3上被(Q-Q)烷基(优选为甲基)
及在位置4上被卤素(优选为氟)取代。 xxi)此外，如上文具体实施方式
i)至x)之一中所定义的式I化合物或其盐(其 中，药学上可接受的盐为优选的)，其中A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3， 2-b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧代-3，4，4&，83-四氢-2H-妣啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基、 3_氟-4-甲基-苯基、4-乙基-苯基或2-(2， 5- 二氟-苯基)-乙烯基(特别是通式I化 合物，其中A表示3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噻嗪-6-基、3-氧 代-3，4，4a，8a-四氢_2H_妣啶并[3，2_b] [1，4]噁嗪-6-基或2-(2， 5-二氟-苯基)-乙 烯基，且尤其是通式I化合物，其中A表示3-氧代-3， 4， 4a， 8a_四氢-2H-吡啶并[3， 2_b] [1，4]噻嗪-6-基或3-氧代-3，4，4a，8a-四氢-2H-吡啶并[3，2_b][l，4]噁嗪-6-基)为 特别优选的。 xxii)根据本发明的一项特定具体实施方式
，如上文具体实施方式
i)至xxi)之一 中所定义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使在四氢吡喃环的 位置2与5上的两个非氢取代基为反式构型。 xxiii)根据上文具体实施方式
xxii)的优选变型，如具体实施方式
xxii)中所定
义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使其具有下列立体化学
R1
R2
Ia 换言之，根据具体实施方式
xxii)的式1化合物，其中带有朋2基团的碳原子具有 (S)绝对构型，为特别优选的。 xxiv)根据上文具体实施方式
xxii)的另一种变型，如具体实施方式
xxii)中所定 义的式I化合物或其盐(其中，药学上可接受的盐为优选的)为使其具有下列立体化学
13<formula>formula see original document page 14</formula> XXV)特别优选的为如具体实施方式
i)或ii)中所定义的下列式I化合物
- {(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基_2_ (6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-卩比 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - {(3R， 6S) -6- [ (IS) +氨基_2_ (6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-卩比 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基_2_(6-氟_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-妣 喃-3-基}-[旧-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基_2_(6-氟_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-妣 喃-3-基}-[旧-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1R) +氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-卩比 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (IS) +氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-卩比 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -{(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氢-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氢-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(1尺)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -8-[ (2R) -2-氨基_2_ {5_[ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-妣
喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；0098]
南_2-基 0099]
a -妣喃
0100]
a -妣喃
0101]
a -妣喃
0102]
a -妣喃
0103]
a -妣喃
0104]
a -妣喃
0105]
基]-0106]
基]-0107]
基]-0108]
基]-
妣
苯基)-烯丙基氨基]-
苯基)-烯丙基氨基]-四
(1R) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四 甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
(IS) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
6-
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
6-
(1R) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
-8-[ (2S) -2-氨基-2- {5-[ (E) -3- (2， 5- 二氟 }-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯； -8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟 -2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；
-[8- ((R) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 -2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -6-({(3R，6S) -6-_3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _3_基氨基}國 -6-({(3R，6S) _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
6-({(3R，6S) -6 _吡喃
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；
6-
6-
(IS) -1-氨基-2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四
甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；
(IR)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-(IS)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-(IR)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-(IS)-I-氨基_2-(3-氟-6-甲氧基-[l， 5] -甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
萘啶-4-基)-乙
-3-酮；
0109] - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 南-3-基}-(4_乙基-节基)-胺；
0110] -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氢-吡 南_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0111]-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 & -吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； 0112]-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 & -吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_节基)_胺；
0113] - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡 南_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0114]-6-({(35，6尺)-6-[(110-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
a-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
0115]-6-({(35，61 )-6-[(15)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
a-妣喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
0116]-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
& -吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；
0117]-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
15氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) _1_氨基_2_ (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) +氨基_2_ (7_氟基-2-甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]-四
氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(3-氟基-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮； 及其盐(特别是药学上可接受的盐)，而其中在上文清单中的最初31种化合物 (从清单的顶部计算起)及其盐(特别是其药学上可接受的盐)构成特定亚具体实施方式
。
xxvi)再者，如具体实施方式
i)或ii)中所定义的下列式I化合物为优选的
-{(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； - {(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； _{(3R，6S)-6-[l-氨基-2_(6_氟_喹啉_4_基)-乙基]_四氢_吡 喃-3-基}-[旧-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； _{(3R，6S)-6-[l-氨基-2_(6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；
-8-[2_氨基_2-{5-[(E)-3-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯； -8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2 ， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氢_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； - [8- ((R) -2-氨基-2- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2 ， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 氢_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-411-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6_({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； - {(3R， 6S) -6- [ (1S) +氨基_2_ (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡
喃_3-基}-(4-乙基-节基)-胺； -{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢_吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_节基)_胺； - {(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6-({(35，6尺)-6-[1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [1-氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮； -6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1S) +氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基_喹啉_8_基)-乙基]-四 氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；
-6-({(3尺，65)-6-[1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-411-苯并[1，4]噁嗪-3-酮； -6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮； 及其盐(特别是药学上可接受的盐)，而其中在上文清单中的最初21种化合物
(从清单的顶部计算起)及其盐(特别是其药学上可接受的盐)构成特定亚具体实施方式
。 式I化合物是适合于人类与兽医医药中作为化学治疗活性化合物使用，及作为保
存无机与有机物材料的物质，特别是所有类型的有机物材料，例如聚合物、润滑剂、涂料、纤
维、皮革、纸及木材。 本发明的这些化合物特别具有抵抗细菌与细菌状生物体的活性。因此，它们特 别适合在人类与兽医医药中，用于因为这些病原所造成的局部与系统感染以及与细菌感 染有关联的病症的预防与化学疗法，所述感染包括肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃 体炎及乳突炎，这些感染是与被肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌(moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、酪黄肠球菌(E. casseliflavus)、表 皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属的感染有关联；咽炎、风湿热及肾小球肾炎，它 们是与被酿脓链球菌、C组与G组链球菌属、白喉棒杆菌或溶血放射杆菌的感染有关联；呼 吸道感染，其是与被肺炎支原体、嗜肺军团菌(legionella pneumoniae)、肺炎链球菌、流 感嗜血菌或肺炎衣原体的感染有关联；血液与组织感染，包括心内膜炎与骨髓炎，其是因以下所造成，金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、坚忍肠球菌，包括对已 知抗细菌剂具抗药性的菌种，该抗细菌剂譬如但不限于内酰胺类、万古霉素、氨基糖甙 类、喹啉酮、氯霉素、四环素类及大环内酯类；非并发性皮肤与柔软组织感染与脓肿，及产 后热，其是与被金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属(意即表皮葡萄球菌、溶血葡萄 球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌组C-F(微小菌落链球菌属)、绿色链球菌属、 极小棒杆菌(Corynebacterium mi皿tissimum)、梭菌属或亨氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)的感染有关联；非并发性急性尿道感染，与被金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄 球菌物种或肠球菌属的感染有关联；尿道炎与宫颈炎；性传染疾病，与被沙眼衣原体、杜氏 嗜血菌(haemophilus ducreyi)、苍白密螺旋体、解脲支原体(Ureaplasma urealyticum) 或淋病奈瑟氏球菌的感染有关联；毒素疾病，与被金黄色葡萄球菌(食物中毒与毒性休克 综合征)或组A、 B及C链球菌属的感染有关联；与被幽门螺旋杆菌的感染有关联的溃疡； 与被回归热疏螺旋体(Borreliarecurrentis)的感染有关联的系统发热综合征；与被伯氏 疏螺旋体(borrelia burgdoferi)的感染有关联的莱姆病(Lyme)疾病；结膜炎、角膜炎 及泪囊炎，其是与被沙眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球 菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌属(listeria spp.)的感染有关联；散布性鸟分枝杆菌复征 (Disseminated Mycobacterium avium complex) (MAC)疾病，与被鸟分枝杆菌或胞内分枝 杆菌的感染有关联；因结核分枝杆菌、麻疯分枝杆菌、副结核分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌或 龟分枝杆菌所造成的感染；胃肠炎，与被空肠弯曲杆菌的感染有关联；肠原生动物，与被隐 孢子虫属的感染有关联；齿源性感染，与被绿色链球菌属的感染有关联；持久性咳嗽，与被 百日咳博德特氏菌的感染有关联；气性坏疽，与被产气荚膜梭菌或拟杆菌属的感染有关联； 及动脉粥样硬化或心血管疾病，与被幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体属的感染有关联。
本发明的式I化合物进一步可用于制备治疗由细菌所介导的感染药剂，所述细 菌为譬如大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌及其它肠杆菌科，不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌 (Stenothrophomonasmaltophilia)、脑膜炎奈瑟氏球菌、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、棒 杆菌属、痤疮丙酸杆菌及拟杆菌(bacteroide)。 本发明的式I化合物进一步可用以治疗因症疾症原虫、恶性症原虫(Plasmodium falciparum)、鼠弓形体、卡氏月市囊炎虫(pneumocystiscarinii)、布氏维虫(Trypanosoma Brucei)及利什曼原虫属所造成的原生动物感染。 本发明的病原清单仅只是作为实例进行阐述，而绝非作为限制。 因此，本发明的一方面是关于本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备
用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途，所述细菌感染特别是因四个前述段落中所提及
细菌之一所造成的细菌感染。根据本发明的优选具体实施方式
，式I化合物或其药学上可
接受的盐可用于在制备用于预防或治疗因铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌所造成的细菌感
染的药剂中的用途。 除了在人类中以外，在其它物种中细菌感染亦可使用式I化合物(或其药学上可
接受的盐)进行治疗，例如猪、反刍类动物、马、狗、猫及家禽中的细菌感染。 本发明还关于式I化合物的药学上可接受盐，与组合物及配方。 按照适当以及与目的相称的原则，任何提及到的式I化合物应当理解为还表示这
种化合物的盐(且尤其是药学上可接受的盐)，按适当与权宜方式。
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〃药学上可接受的盐〃 一词，是指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参 考〃 碱性药物的盐选择〃 (〃 Salt selection for basicdrugs〃 ) ， Int. J. Pharm. (1986)， 33,201-217。 本发明的医药组合物含有至少一种式I化合物(或其药学上可接受的盐)作为活
性剂，及任选的载体及/或稀释剂及/或佐剂，且还可含有其它已知抗生素。 式I化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如以医药组合物的形式，
供经肠或非经肠给药。 医药组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式实现(参阅，例如 Remington,制药科学与实务(The Science andPractice of Pharmacy)，第21版(2005)， 第5部份， 〃 医药制造"(Pharmaceutical Manufacturing)[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其方式是使所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，任选地并用其它治 疗上有价值的物质，成为盖伦给药形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体 载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂。 本发明的另一方面是关于一种在患者中预防或治疗细菌感染的方法，该方法包括 对该患者给予医药活性量的式I的衍生物或其药学上可接受的盐。 此外，对于式I化合物(无论是关于化合物本身、其盐、含有该化合物或其盐的组 合物、该化合物或其盐的用途等)所指示的任何优选，适用于(加以必要的更改)式ICE化 合物。 再者，式I化合物亦可用于清洁目的，例如从手术仪器移除病原微生物与细菌，或 使房间或区域为无菌。为达这种目的，式I化合物可被包含在溶液中或在喷雾配方中。
式I化合物可根据本发明使用后文所述的方法制造。 式I化合物的制备 縮写
下列縮写是被使用于整个本专利说明书与实例中 Ac 乙酰基 Ac0H 醋酸
AD-混合物a1，4-双(二氢奎宁)2，3-二氮杂萘、K3Fe(CN)6、K2C03 及K20s04. 2H20 1，4-双(二氢奎尼定)2，3-二氮杂萘、K3Fe(CN)6、 K2C03及K20s04. 2H20
















AD-混合物|3
Alloc app.
叫
9-腳 BINAP br.
Boc
n-BuLi t-Bu
表观 水溶液
9-硼双环[3. 3. 1]壬烷 2，2'-双-(二苯基膦基)-宽峰
叔丁氧羰基 正-丁基锂 叔丁基
l，l'
19















Pyr qimnt. :rac.
rt sat.
Si02 TEA TEMPO Tf TFA THF
TMSCHN2 tR
Ts 对
一般反应技术
吡啶
外消旋
饱和 硅胶 三乙胺
2，2，6，6-四甲基-l-三氟甲烷磺酰基(三氟甲磺酰基) 三氟醋酸 四氢呋喃
三甲基硅烷基重氮甲烷 滞留时间 甲苯磺酰基
部份1 :胺保护
1.1.胺类通常是被保护成氨基甲酸酯类，譬如Alloc、Cbz或Boc。它们通过使胺
与氯甲酸烯丙酯或氯甲酸苄酯或二碳酸二 -叔丁酯，在碱存在下反应而获得，所述碱为譬
如NaOH、 TEA、 DMAP或咪唑。 1. 2.它们也可通过与溴化苄或氯化苄，在碱譬如碳酸钠或TEA存在下反应，而被 保护成N-苄基衍生物。或者，N-苄基衍生物可在苯甲醛存在下，经过还原胺化作用而获得 (参阅下文段落7)。 1. 3.它们还可通过与氯化乙酰在碱譬如碳酸钠或TEA存在下，或与醋酸酐在醋酸 钠存在下反应，而被保护成N-乙酰基衍生物。 1. 4.胺类可进一步被保护成磺酰胺，其方式是它们与2-硝基-或4-硝基-苯基 氯化磺酰，在溶剂中，譬如DCM或THF，在碱存在下，譬如TEA或NaOH，在-l(TC与4(TC之间反应。 1. 5.引进其它胺保护基的其它策略已被描述于有机合成上的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)， 494-653 ;T. W. Greene, P. G. M. Wuts ;(出 版社John Wiley & Sons公司，New York, N. Y.)中。
部份2:胺去除保护 2. 1.氨基甲酸苄酯类是在贵重的催化剂(例如Pd/C)上，通过氢解作用而被去除 保护。Boc基团是在酸性条件下(譬如HC1)，在有机溶剂中(譬如EA，或不含溶剂的TFA或 稀释于溶剂(譬如DCM)中TFA，)而被移除。Alloc基团是在四(三苯膦)钯(0)存在下，
在烯丙基阳离子清除剂(譬如吗啉、双甲酮或氢化三丁基锡)存在下，在ot:与5(rc之间，
在溶剂譬如THF中被移除。 2. 2. N-苄基保护的胺类是贵重催化剂(例如Pd(OH)》上，通过氢解作用而被去除 保护。 2. 3. N-乙酰基保护基是在碱性条件下，譬如Na2C03、 LiOH或NaOH，在MeOH水溶液或THF中，或在酸性条件下，譬如HC1水溶液，在THF中被移除。 2. 4. 2-或4-硝基-苯基磺酰胺可利用苯硫酚，在DMF中，在碱譬如K2C03存在下 去除保护(参阅Tetrahedron Lett. (1995) ， 36， 6373)。 2. 5.移除胺保护基的其它一般方法已被描述在有机合成上的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版(1999)， 494-653 ;T. W. Greene, P. G. M. Wuts ;(出 版社John Wiley & Sons公司，New York, N. Y.)中。
部份3:醇氧化成酮 醇类可经过氧化作用，分别在Swern (参阅D. Swern等人，J. Org. Chem. (1978) ， 43， 2480-2482) 、 Dess Martin (参阅D. B. Dess与J. C. Martin, J. Org. Chem. (1983) ， 48， 4155) 或Ley (使用过钌酸四丙基铵，参阅Synthesis (1994) ， 7， 639_66)条件下，被转变成其相应 的酮类。
部份4 :硝基还原作用 可用于该反应的典型还原剂为 4. 1.碱金属氢化物(譬如LAH或NaBH4)在CoCl2或NiCl2存在下，或金属(譬如 铁或锌)在酸性媒质(HC1或Ac0H)中；或 4. 2.氢于雷尼镍(raney nickel)上，或氢或甲酸铵于贵重金属催化剂上，譬如钯 /炭或氧化铂。 还可使用其它试剂，譬如铝汞齐或硫酸亚铁。
部份5 :光延(Mitsunobu)反应 使醇与不同亲核剂(譬如邻苯二甲酰亚胺，DPPA，或叠氮酸(自NaN3在酸性媒质 中产生))，在PPh3与DEAD或DIAD存在下，在溶剂(譬如THF、 DMF、 DCM或1， 2-DME)中， 在-20。C与60。C之间反应，如由O.Mitsunobu，在Synthesis (1981)， 1中所评述。在碱性胺 类的特定情况中，反应是以其相应的2-或4-硝基-苯基磺酰胺类进行；自由态胺是随后按 上文段落2.4中所述释出。此反应也可使用聚合物所承载的PPh3进行。
部份6 :甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐形成 使醇与MsCl、TfCl或TsCl，在碱(譬如TEA)存在下，在无水非质子性溶剂(譬如 Pyr、THF或DCM)中，在-3(TC与5(TC之间反应。在三氟甲烷磺酸盐或甲烷磺酸盐的情况中， 也可使用T&0或Ms20。
部份7 :还原胺化作用 在胺与醛或酮间的反应是在允许经过物理或化学方式移除所形成水的溶剂系 统中进行(例如溶剂_水共沸混合物的蒸馏，或有干燥剂存在，譬如分子筛、MgS04或 Na2S04)。此种溶剂典型地为甲苯、Hex、 THF、 DCM或1， 2-DCE，或溶剂混合物，譬如1， 2-DCE/ MeOH。反应可通过微量的酸(通常为AcOH)而被催化。中间物亚胺是以适当还原剂(例 如NaBH4、 NaBHCN3或NaBH(0Ac)3)，或经过氢化作用，在贵重催化剂譬如Pd/C上被还原。 反应是在-l(TC与11(TC之间，优选在(TC与6(rC之间进行。反应还可采用一锅反应法进 行。反应还可在质子性溶剂(譬如MeOH或水)中，在甲基吡啶-甲硼烷络合物存在下进行 (Tetrahedron, (2004)， 60， 7899-7906)。
部份8 :硝基醛醇反应与脱除 在醛与硝基衍生物间的反应是在溶剂(譬如DCM或THF)中，在(TC与6(TC之间，在碱性催化剂(譬如醋酸铵、TBAF或甲醇钠)存在下进行(Tetrahedron. Lett. (1996) ，37， 987)。在第二步中，中间物硝基醛醇化合物是通过脱水，或在醇经由与氯化亚砜反应而被转 变成其相应的氯化物，或转变成其相应的甲烷磺酸盐，接着以碱譬如甲醇钠处理之后，转变 成其相应的硝基烯烃衍生物。进一步细节可参阅Tetrahedron(2001) ，915-945。
部份9 :库尔提斯(Curtius)反应 在羧酸与DPPA间的反应是在惰性溶剂(譬如甲苯)中，在5(TC与ll(TC之间进行。 所形成的异氰酸酯是当场被醇(譬如苄基醇、烯丙基醇或叔丁醇)捕获，获得其相应的Cbz、 Alloc或Boc氨基甲酸酯类。或者，异氰酸酯可以水进行水解，获得其相应的一级胺。关于 此反应的进一步详述可在T. Shioiri，有机合成纲要(Compendium of Organic Synthesis) (1991) ，6,795-828中获得。
部份10 :醇类氧化成酸类 醇类可通过多种方法直接氧化成其相应的酸类，如在综合有机转变官能基制备 法的指弓l (Comprehensive OrganicTransformations. A Guide to Functional Group Preparations); 第2片反，R. C丄arock， Wiley-VC ;New York, Chichester, Weinheim， Brisbane, Sing即ore， Toronto (1999)，腈类、羧酸类及衍生物段落第1646-1648页中所述。 其中，经常使用[双(乙酰氧基)碘基]苯在TEMPO存在下，Jones试剂(Cr03/H2S04) ， NaI04 在RuCl3、 KMn04或咪啶H2Cr207存在下。
—般制备方法
式I化合物的制备 式I化合物可根据本发明以下述方式制备 a)由于段落〃 一般反应技术〃 的部份2中所述方法之一，使式II化合物去除保
护，
R1
II 其中R、R2、U、V、W及A均如在式I中，且 1. R3表示氨基的保护基，譬如C00Rb、 C0Re、 S02Rd或苄基，其中Rb为叔丁基、烯丙基 或苄基，IT为(d-C4)烷基，且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，及R4表示氢(这种 式II化合物在后文中被称为〃 式IIa化合物")；或 2. R3表示氢，且R4表示氨基的保护基，譬如C00Re、C0Rf 、S02Rg或苄基，其中Re为叔 丁基、烯丙基或节基，Rf为(d_C4)烷基，且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(这种 式II化合物在后文中被称为〃 式lib化合物〃 )；或者
23
3. R3表示氨基的保护基，譬如C00Rb、 C0Re、 S02Rd或苄基，其中Rb为叔丁基、烯丙基 或苄基，RE为(C「C4)烷基，且Rd表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基，及R4表示氨基的保 护基，譬如C00Re、 C0Rf、 S02Rg或节基，其中Re为叔丁基、烯丙基或节基，Rf为(C「C4)烷基， 且Rg表示2-硝基-苯基或4-硝基-苯基(这种式II化合物在后文中被称为 〃 式lie化 合物")；或 b)使式III化合物与甲酸铵(然后，此反应优选在段落〃 一般反应
<formula>formula see original document page 24</formula> 技术〃 的部份3中所述的条件下进行)或与醋酸铵、羟胺、烷基或苄基羟胺，在氢
化物试剂譬如LiAlH4或氰基硼氢化钠存在下反应；其中，III化合物中的W、R2、U、V、W及A
均如在式I中所定义，且R4为氢或氨基的保护基，如上文段落a) 2中所定义， 及若合适，则使用段落〃 一般反应技术〃 的部份2中所述方法之一移除保护基；
或 c)使式IV化合物按照段落〃 一般反应技术〃 的部份4中所述方法之一还原；
<formula>formula see original document page 24</formula> 其中，式IV化合物中的R、f、U、V、W及A均如在式I中所定义，且R4为氢或氨基 的保护基，如上文段落a)2中所定义；及若合适，则使用段落〃 一般反应技术〃 的部份2中 所述方法之一移除保护基；或 d)使式V化合物按照段落〃 一般反应技术〃 的部份4段落4. 1中所述方法之一还
原，
<formula>formula see original document page 25</formula>
叠氮化物转变成胺，其方式是通过与PPh3在水存在下的反应或氢解作用；或使邻 苯二甲酰亚胺转变成其相应的胺，其方式是通过分别与肼、甲基肼或烷基胺譬如3-N， N-二 甲氨基丙胺的反应，该反应是在如段落〃 一般反应技术〃 的部份5中所述的光延条件下， 或在如段落〃 一般反应技术〃 的部份6中所述，式VII化合物的醇官能基转变成甲烷磺酸 盐、三氟甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐之后进行；其中，式VI化合物中的W、R^U、V、W及A均如 在式I中所定义，且R4为氢或氨基的保护基，如上文段落a) 2中所定义，
及若合适，则使用段落〃 一般反应技术〃 的部份2中所述的方法，移除氨基的保 护基(而其中保护基R4也可在反应期间被移除_例如，当R4为Cbz时，若使用氢解作用步 骤，则其将被移除)；或 f)使式VII化合物与式VIII化合物在如段落〃 一般反应技术〃 的部份7中所述
的还原胺化条件下反应，
<formula>formula see original document page 25</formula> 其中，式V化合物中的R1、 R2、 U、 V、 W及A均如在式I中所定义，且R4为氢或氨基 的保护基，如上文段落a)2中所定义，及若合适，则使用段落〃 一般反应技术〃 的部份2中 所述方法之一移除保护基；或 e)使式VI化合物与叠氮化钠或邻苯二甲酰亚胺反应，及接着使
<formula>formula see original document page 25</formula>Hest 试剂譬如DIBAH或LiAlH4的还原作用，及接着使用〃 一般反应技术〃 的部份2中 所述的方法移除保护基；其中，式IIest化合物中的U表示N， V表示CH， W表示CRa， Ra表示 烷氧羰基，R2 表示H， R1与A均如在式I中所定义，且R3与R4均如上文段落
a)l、a)2或a)3中所定义。 关于上述方法的变型d)，应注意的是，作为一种替代方式，可使式V化合物还原成 其相应的式IV饱和硝基衍生物，其方式是通过使用NaBH4在THF水溶液中进行双键的还原 作用，如TetrahedronLett. (2003) ， 7345中所述，且可通过硝基衍生物的还原作用，按照段 落〃 一般反应技术〃 的部份4段落4. 1中所述方法之一进一步转化成式I化合物。
根据上述一般制备方法所获得的式I化合物，若需要，可接着被转化成其盐，且特
VII 其中，式VII化合物中的W、R^U、V及W均如在式I中所定义，且W为氨基的保护 基，如上文段落a)l中所定义，
ACH0
VIII 其中A是如在式I中所定义， 及若仍然存在，则使用段落〃 一般反应技术〃 的部份2中所述的方法，移除氨基 的保护基R3;或 g)使式IIest化合物转变成其相应的羟甲基衍生物，其方式是以酐
R1
/，
、
26别是转化成其药学上可接受的盐。 在带有自由态氨基的碳上具有经控制立体化学的式I化合物，是经过两种非对映 异构物通过结晶化作用的分离(使用手性酸，譬如樟脑磺酸)，通过非对映异构混合物在 Si02的管柱上的分离而获得。该化合物亦可从稍后所述的式i-i或II-l化合物，其中在带 有羟基的碳上的立体化学是经控制，如上述方法的变型e)中所述，或经过式III化合物或 其相应的肟或亚胺，使用例如手性硼试剂的对映性选择性还原作用而获得，如在Chem. Rev. (1993) ，93,763中所评述。 在四氢吡喃基环的位置2与5的碳上具有经控制立体化学的式I化合物，可通过 结晶化作用而分离两种非对映异构体(使用手性酸，譬如樟脑磺酸)获得，或通过非对映异 构混合物在Si02的管柱上的分离而获得。该化合物还可从式Ia化合物的葡萄糖酸钙获得， 或从式lb化合物的(S) -2-叔丁氧羰基-己-5-烯酸甲酯获得，如在WO 2006/032466中所 述。 不同合成中间物的制备
式II化合物的制备 式IIa中间物可按照后文方案1中所概述而获得。
<formula>formula see original document page 27</formula> 方案1 在方案1中，W、U、V、W、f及A均具有如式I中所述的相同意义，W如式IIa中所 定义，且PG为氨基的保护基，譬如Cbz或Boc。 式IIa化合物可经过下述方法获得(方案1)，式I-l化合物的氧化作用(参阅WO 2006/032466与段落〃 一般反应技术〃 的部份3)，式I_2酮类以甲酸铵的还原胺化作用或 其替代方式(如分项〃 式I化合物的制备〃 的段落b)中所述)，胺官能基的保护(参阅段 落〃 一般反应技术〃 的部份1;R3性质的选择是使保护基PG可选择性地被移除的方式进 行，例如Boc对Cbz)，移除式1-3化合物的保护基PG，而得式VII化合物，及最后用式VIII 的醛进行还原性胺化作用，或用式ACH2Hal的卤化物进行取代，其中Hal为卤素，譬如溴或碘化物。或者，式1-3化合物可以下述方式获得，取代衍生自式1-1化合物的甲烷磺酸盐、甲 苯磺酸盐或三氟甲烷磺酸盐，接着与叠氮化钠反应，或经由与叠氮酸或DPPA在Mitsunobu 条件下反应(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份5)，接着通过例如于贵重金属催化剂上的 氢解作用或利用PPh3在水存在下使中间物叠氮基衍生物还原成胺，及伯氨基的最后保护。
式lib与lie的中间物可如后文方案2与3中所概述而获得。
<formula>formula see original document page 28</formula>
方案2 在方案2中，W、I^、U、 V、W及A均具有如式I中的相同意义，W是如式IIc中所 述，PG为氨基的保护基，譬如Cbz或Boc。 式IIIb与IIc化合物可得自式II-l醇衍生物(参阅W0 2006/032466)，其方式 是伯氨基的保护(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份l)。所形成的式VI醇可被氧化成式 III相应的酮(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份3)，且在还原胺化条件(参阅段落〃 一 般反应技术〃 的部份7)下与醋酸铵或如段落b)中所述的其替代物反应，获得式IIb化合 物，或与苄基或二苯甲基胺反应，获得式IIc化合物。或者，式III化合物可通过式II-2乙 炔性化合物以Hg0的水合作用获得(参阅W02006/032466)。
<formula>formula see original document page 29</formula>
方案3 在方案3中，HU、V、W及A均具有如式I中的相同意义，且PG为氨基的保护基，譬如Cbz或Boc。 式lib化合物还可经过硝基醛醇縮合反应而获得。式III-1醇(参阅W02006/032466)可在此醇转变成其相应的甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐或甲苯磺酸盐及碘化物(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份6)之后，被转变成其相应的硝基衍生物，其可接着与亚硝酸钠，在极性溶剂(譬如THF、DMS0或DMF)中，在2(TC与8(TC之间，在碱譬如TEA或尿素存在下反应。然后，可使式III-2硝基衍生物与式III-3醛反应(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份8)。接着，可移除Boc保护基(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份2段落2. 1)，且可使所形成的式III-5的胺与式ACH2Hal的卤化物反应，其中Hal为卤素(譬如溴或碘化物)，然后可使式III-6化合物的仲胺官能基用氨基的保护基保护(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份7与1)。最后，使式V化合物的硝基还原成其相应的胺，而得式IIb化合物(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份4)。 式IIc化合物还可通过式IV-5酯的Curtius降解而获得(参阅方案4)。
IV画5 lie 方案4 在方案4中，W、I^、U、V、W、X及A均具有如式I中的相同意义，W是如式lie中所述，R4表示卤素(譬如溴)，PG为氨基的保护基，譬如Cbz或Boc。 因此，式IV-1醇衍生物(参阅W0 2006/032466)可被氧化成其相应的酸(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份10)，及在与重氮甲烷或重氮甲烷替代物譬如TMSCHN2反应之后，被保护成甲酯。可将该酯以强碱(譬如LDA或LiHMDS)在_78°0与-3(TC之间进行处理，及与式IV-3的卤化物反应。移除式IV-4的酯中所形成的Boc保护基，且使此胺接受用式VIII的醛的还原胺化作用。最后，接上保护基PG，获得式IV-5化合物。使用碱(譬如Na0H或Li0H)使酯水解成其相应的酸，且使该酸接受Curtius降解(参阅段落〃 一般反应技术〃 的部份9)，获得式IIc化合物。
式I-1或II-1手醇类的制备 为获得其中带有M^基团的碳原子具有(S)绝对构型的式I化合物所需要的式I-1或II-l手性醇类，可通过其相应乙烯性化合物与AD-混合物a的顺式-二羟化作用，接着为其相应环状碳酸酯的氢解作用(如W0 2006/032466中所述)而获得。若替代地(R)绝对构型为所需要，则使用AD-混合物13取代AD-混合物a 。
式II-2化合物的制备 式II-2化合物可在移除Boc保护基，用式VIII的醛的还原胺化作用，及仲胺的保
护之后，得自其相应的式IX乙炔性衍生物(参阅W0 2006/032466)
J1
VMU o飞
W、 /〉 二 〈 )-N-Boc
H 2 w HR2
IX 。 式IV化合物的制备 式IV化合物可通过式V化合物，以氢化物试剂(譬如NaBH4)，在溶剂譬如Et0H中
30的还原作用获得。 起始喹啉与[1，5]_萘啶衍生物的制备 所需要的式III-3起始喹啉与[1，5]-萘啶衍生物为市购可得，或可按照文献方法(参阅W0 2006/032466)制成。在特定情况中，其中U = V = CH， W = N， R1 = 0Me，及R2 =F，其相应的式III-3衍生物可通过根据W0 02/40474所制成的3-氟基-6-甲氧基喹啉，在-78"与-3(TC间的锂化作用，及以DMF使反应淬灭而获得。 所需要的式IV-3起始喹啉与[1，5]-萘啶衍生物可以下述方式制成，即式III-3
的醛类用氢化物试剂(譬如NaBH》在溶剂(譬如THF或MeOH)中的还原作用，及与三卤素
膦(譬如PC13或PBr3)在溶剂(譬如DMF)中，在0"与6(TC之间的后续反应。 本发明的特定具体实施方式
描述于下述实例中，其用以更详细地说明本发明，而
非以任何方式限制其范围。
实施例 在下文段落中，除非明确指出，否则〃 一般水溶液处理〃 是意谓在水层用适当溶剂萃取之后，将合并的有机层以盐水洗涤，以Na2S04干燥，过滤，及浓縮至干燥。
制备A :6-氟-喹啉-4-羧甲醛(carbaldehyde):
A. i. 6-氟-喹啉-4-醇 向4-氟-苯胺(25. 0克，224. 9毫摩尔)在Et0H(170毫升)中的混合物内，连续添加Meldrum氏酸(35. 69克，247. 6毫摩尔)与原甲酸三乙酯(40. 0毫升，240. 4毫摩尔)。然后，使反应混合物回流2小时30分钟。使反应混合物冷却至0°C，并过滤固体，且以冷Et0H洗涤。使固体在HV下干燥，而得54.62克黄色粉末。向二苯基醚(230克)的沸腾溶液中，分次添加后述固体，历经5分钟。再保持回流3分钟，且将反应混合物在室温下搅拌。在室温下30分钟后，添加醚，并过滤所要的固体，以醚充分洗涤，及在HV下干燥，而得标题化合物，为褐色固体(11. 11克，68. 1毫摩尔)。
MS (ESI ， m/z) : 164. 1 [M+H+]。
A. ii.4-溴-6-氟-喹啉 向中间物A. i(20克，122. 58毫摩尔)在匿F(130毫升)中的已加热至60。C的溶液内，添加三溴化磷(13毫升，1. 15当量)。将反应物在45t:下加热45分钟。在冷却至室温后，用水(200毫升)稀释反应物。添加饱和Na^03直到pH达到10。滤出所形成的固体。使固体溶于EA(200毫升)中，并使溶液浓縮至干涸。使残留物层析(EA)，而得标题溴化物，为微黄色固体(22克，79%产率)。 NMR(CDC13) S :8. 70 (d， J = 4. 7Hz， 1H) ;8.14(m，lH) ;7. 96 (d， J = 4. 7Hz， 1H);7. 81-7. 73(m，2H)。A. iii.6-氟-4-(E)-苯乙烯基-喹啉: 向中间物A. ii (18. 5克，81. 8毫摩尔)、K2C03 (14. 7克，106毫摩尔)、反式-2-苯
基硼酸(benylboronic acid) (13. 7克，90毫摩尔)在二噁烷(320毫升)与水(80毫升)中的热(IO(TC )溶液内，添加Pd(PPh3)4(4. 77克，5摩尔％ )。将所形成的混合物在IO(TC下搅拌过夜。在冷却后，用水(300毫升)稀释反应混合物。在真空中移除挥发性物质，并使残留物溶于EA(300毫升)中。分离两液层，并将水层以EA(300毫升)再萃取一次。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgS04干燥，过滤，及浓縮至干燥。使残留物层析(EA-庚烷1 : 2)，而得标题化合物，为黄色固体(17.79克，87%产率)。 力NMR(CDC13) S :8.89(d， J = 4.6Hz，lH) ;8.16(dd， J = 9. 5， 5. 5Hz， 1H);7. 83 (dd， J = 2. 7， 9. 5Hz， 1H) ;7. 70-7. 63 (m， 4H) ;7. 55-7. 34 (m， 5H)。
A. iv. 6-氟-喹啉-4-羧甲醛 向中间物A. iii(17. 7克，71. 3毫摩尔)在2-甲基-2-丙醇(300毫升)与水(300毫升)中的混合物内，添加甲烷磺酰胺(7.46克，78.5毫摩尔，1. l当量)与AD-混合物P (100克)。将所形成的混合物在室温下搅拌48小时。分次添加亚硫酸氢钠(107克)。分离两液层，并以EA(2x250毫升)萃取水层两次。将合并的有机层以盐水洗涤，以MgS(^干燥，及浓縮至干燥。使残留物溶于丙酮(400毫升)中，且温热至5(TC。将所形成的溶液以NaI04(38克，178毫摩尔)在水(100毫升)中的溶液处理。在搅拌30分钟后，用水(200毫升)稀释反应混合物，及在真空中移除挥发性物质。滤出所形成的固体，以水充分洗涤，并于HV下干燥，而得标题醛，为米黄色固体(10.05克，57. 3毫摩尔)。^ NMR(CDC13) S :10. 41(s， 1H) ;9. 15(d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 73(dd， J = 10. 2， 2. 6Hz， 1H) ;8. 20(dd， J = 9. 1，5. 5Hz， 1H) ;7. 80 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;7. 58 (m， 1H)。 制备B : (3R， 6S) - [6- (1-苯基_1H_四唑_5_磺酰基甲基)_四氢_吡喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯 B. i. (3R，6S)-(6-羟甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将[(3R，6S)-6-(叔丁基-二甲基_硅烷基氧基甲基)_3， 6_ 二氢_2H_吡喃-3-基]_氨基甲酸叔丁酯(得自3，4，6-三-0-乙酰基-D-葡萄糖酸f丐，如由H. S. Overkleeft等人，在Eur. J. Org. Chem. (2003) ， 2418-2427中所述；210克)在AcOH(900毫升)、水(300毫升)及THF(300毫升)中的溶液于7(TC下加热5小时。在冷却后，使混合物浓縮至干燥，并使残留物溶于EA(1升)与水(300毫升)中。使用固体NaHC03调整pH值至8。将水层以EA(3x300毫升)再萃取三次。将合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤，及在真空中蒸发。使残留物层析(EA-己烷2-l，然后为l-O)，而得标题醇，为白色固体(99. 5克，71%产率)。 力NMR(CDC13) S :5.89(d， J = 10.4Hz，lH) ;5.76(td， J = 1. 9， 10. 4Hz， 1H);4. 57(br. s， 1H) ;4.20(m，2H) ;4. ll(dd， J = 4.7,11. 1Hz，lH) ;3.62(d， J = 6. 1Hz，2H)，3. 41 (m， 1H) ， 2. 00 (br. s， 1H) ， 1. 45 (s， 9H)。 B. ii. (3R，6S)-(6-羟甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯 向中间物B. i. (112克，488毫摩尔)在EA(1.2升)中的经充分搅拌的溶液内，添
加氧化铂(5克)。将反应物抽气两次，并以氢回充。反应进行3小时，当需要时供应氢。在
完成时，经过硅藻土填充塞子过滤反应混合物。使滤液浓縮至干涸，并使残留物再悬浮于
二异丙基醚(200毫升)与庚烷(800毫升)中。在搅拌1小时后，使浆液冷却至ot:，历经
一小时，过滤，且将固体以庚烷洗涤，并于真空中干燥，而产生标题醇，为白色固体(104克，
92%产率)。 力NMR(CDC13) S :4. 25 (br. s， 1H) ;4.11(m，lH) ;3.60(dd， J = 3. 4， 11. 5Hz， 2H);3.53(m，lH) ;3.37(m，lH) ;3. 02 (t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 10(m，lH) ; 1. 83 (br. s， 1H) ;1.62(m，1H) ;1.49(m，lH) ;1.44(s，9H) ;1.32(m，lH)。
32CN 101711243 A B. iii. (2R，5S)-甲苯-4-磺酸5-叔丁氧羰基氨基_四氢-吡喃-2-基甲酯
向中间物B. ii (40. 9克，176. 8毫摩尔)在DCM(840毫升)中的经冰急冷的溶液内，连续添加TEA(59. 5毫升，423. 9毫摩尔)、DMAP(3. 01克，24. 56毫摩尔)及TsCl (42. 4克，222. 4毫摩尔)。反应进行4小时，通过温热至室温。添加饱和NaHC03水溶液(350毫升)。分离两相，并在减压下蒸发有机层。以EA(900毫升)稀释残留物，且将有机层以饱和CuS04水溶液(3x200毫升)、盐水(200毫升)洗涤三次，以MgS04干燥，过滤，及浓縮至干涸，于HV下干燥后，获得标题甲苯磺酸酯(75. 83克，196. 7毫摩尔)。
力NMR(CDC13) S :7. 78(d， J = 8. 7Hz，2H) ;7. 33(d， J = 8. 7Hz，2H) ;4. 20 (m， 1H);4.01(m，lH) ;3.96(d， J = 5.7Hz，2H) ;3.54(br s， 1H) ;3.48(m，lH) ;2.93(t， J = 10. 8Hz，1H) ;2.44(s，3H) ;2.09(m，lH) ;1.69(m，lH) ; 1. 48-1. 18 (m， 2H) ;1.42(s，9H)。
B. iv. (3尺，65)-(6-碘甲基-四氢-吡喃-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
向中间物B. iii. (75. 83克，196. 7毫摩尔)在丙酮(700毫升)中的混合物内，添加Nal (90. 0克，600. 4毫摩尔)。使反应混合物回流24小时。使反应混合物冷却至室温，并以水(500毫升)稀释。在减压下移除挥发性物质。滤出固体，且以水充分洗涤。使固体溶于EA(700毫升)中，以水(300毫升)洗涤，以MgS04干燥，过滤，在减压下蒸发，及在HV下干燥，而得标题碘化物，为白色固体(66. 6克，195. 2毫摩尔)。 力NMR(CDC13) S :4. 20 (br. s， 1H) ;4. 10 (ddd， J = 2. 1， 4. 8， 10. 8Hz， 1H) ;3.60(br.s， 1H) ;3. 28(m， 1H) ;3. 17(d， J = 6. 3Hz，2H) ;3. 04(t， J = 10. 8Hz， 1H) ;2. 10(m， 1H);1.94(m，lH) ;1. 44-1. 20(m，2H) ;1.43(s，9H)。
MS (ESI ， m/z) :342. 2 [M+H+]。 B. v. (3R，6S)-[6-(l-苯基-lH-四唑-5-基硫基(sulfanyl)甲基)-四氢-妣喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 向苯基四唑硫醇(37. 50克，210. 4毫摩尔)在EtOH(700毫升)中的混合物内，添加粉末状K0H(14. 0克，249. 5毫摩尔)。使混合物回流1小时，并添加中间物B. iv(59. 40克，174. l毫摩尔)在EtOH(500毫升)中的溶液。使反应混合物回流过夜。添加水(400毫升)，及在减压下移除挥发性物质。滤出固体，以水充分洗涤，并干燥至恒重，而得标题硫化物，为白色固体(59. 68克，152. 4毫摩尔)。 力NMR(CDC13) S :7.58(m，5H) ;4. 21 (br. s， 1H) ;4. 07 (ddd， J = 2. 1， 4. 5， 10. 5Hz，1H) ;3. 71-3. 60(m，2H) ;3. 57 (br. s， 1H) ;3.34(m，lH) ;2.99(t， J = 10.8Hz，lH) ;2.11(m，1H) ;1.90(m，lH) ;1.50(m，lH) ;1.42(s，9H) ;1.32(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :392. 5 [M+H+]。 B.vi. (3R，6S)-[6-(l-苯基-lH-四唑-5-磺酰基甲基)-四氢-吡喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 在室温下向中间物B. v(59. 68克，152. 4毫摩尔)在THF(400毫升)与EtOH(400毫升)中的溶液内，添加钼酸铵(18.9克，15. 29毫摩尔)在50%11202水溶液(87毫升，1.53摩尔)中的溶液。将反应混合物加热至65t:，历经3小时，冷却至室温，并以水(500毫升)稀释。在真空中移除挥发性物质。以EA(2x500毫升)萃取残留物。将合并的有机层以10%Na2S203 (3x400毫升)、NaHS03 (饱和，3x400毫升)、水(200毫升)及盐水(200毫升)洗涤，以MgS04干燥，过滤，及浓縮至干涸。使固体在EA/庚烷中再结晶，而得标题砜，为白色固体
33(63. 72克，150. 5毫摩尔)。 MS(ESI，m/z) :424. 4 [M+H+]。
制备C : (E) -3- (2 ， 5_ 二氟_苯基)_丙烯醛: C. i. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸乙酯 向NaH(l. 13克，60%在油分散液中，28. 2毫摩尔)在THF(32毫升)中的经冰急冷 的悬浮液内，添加膦酰基醋酸三乙酯(5. 6毫升，28. 2毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅 拌20分钟。逐滴添加2，5-二氟-苯甲醛(3. 34克，23. 5毫摩尔)。30分钟后，添加10% NaHS04水溶液(100毫升)，并以EA(150毫升)稀释混合物。分离两相，且以EA(2x100毫 升)萃取水层两次。将合并的有机层以盐水(IOO毫升)洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮 至干涸。使残留物于Si02上层析(己烷-EA 19-1)，而得标题酯，为无色油(5.0克，100% 产率)。NMR(CDC13)S :7. 76(dd， J= 1. 0， 16. lHz， 1H) ;7. 26-7. 21 (m， 1H) ;7. 13-7. 03 (m， 2H) ;6. 52(d， J = 16. 1Hz， 1H) ;4. 29(q， J = 7. 1Hz，2H) ;1. 36(t， J = 7. 1Hz，3H)。
C. ii. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙-2-烯-l-醇: 向中间物C. i(5. 0克，23. 5毫摩尔)在醚(IOO毫升)中的已冷却至0。C溶液内， 添加溶液DIBAH(1M，在己烷中，60毫升，60毫摩尔)。将混合物在相同温度下搅拌40分钟。 添加水(6毫升)，并将混合物搅拌30分钟。滤出固体，且以醚充分洗涤。使滤液浓縮至干 涸，而得标题醇，为无色油(4.0克，98%产率)。 ^ NMR(CDC13) S :7. 15(ddd， J = 3. 1，5. 9， 9. OHz， 1H) ;7. OO(td， J = 4. 6， 9. OHz， 1H) ;6. 95-6. 87(m， 1H) ;6.75(dd， J = 1. 3， 16. 1Hz， 1H) ;6.45(td， J = 5. 3， 16. 1Hz， 1H); 4.38(br d， J = 5. 3Hz，2H) ;1.63(s，lH)。
C.iii. (E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛: 在室温下向中间物C. ii(1.70克，10毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内，添加 Dess-Martin过碘烷的溶液(15重量％ ，在DCM中，20毫升)。将混合物在室温下搅拌3小 时。在浓縮至干涸后，使残留物在Si(^上层析(己烷-EA:9-l)，而得标题醛，为白色固体 (1.06克，63%产率)。 力NMR(d6-DMS0) S :9. 74(d， J = 7. 6Hz， 1H) ;7. 88-7. 81 (m， 1H) ;7.79(重叠的dd， J = 1. 4， 16. OHz， 1H) ;7. 46-7. 37 (m， 2H) ;6. 67 (dd， J = 7. 6， 16. OHz， 1H)。
制备D :3-氟-6_甲氧基-喹啉-4-羧甲醛 向DIPA(15. 5毫升)在THF(300毫升)中的已冷却至_78 。C的溶液内，添加 n-BuLi(2. 35N，在己烷中，44毫升)。将反应混合物在此温度下搅拌5分钟，然后温热至 0°C 。将反应混合物搅拌15分钟，接着冷却至_78°C 。添加在THF (50毫升+10毫升冲洗液 (rinse))中的3-氟-6-甲氧基-喹啉(按FR 2004/01105中所述制成，15克)，并将混合 物于-78t:下搅拌3小时。迅速添加DMF(3毫升)。45分钟后，添加1_丙醇(8毫升)，且 使混合物温热至室温。使混合物在水(IOO毫升)与EA(200毫升)之间分配。以EA(200 毫升)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。在庚 烷中研制残留物，获得橘色固体(9.0克，51%产率)。 力NMR(CDC13) S :10.83(s，lH) ;8.79(d， J = 1.8Hz，lH) ;8.48(d， J = 2. 9Hz); 8. Ol(d， J = 9. 4Hz，lH) ;7.37(dd， J = 2. 9， 9. 4Hz， 1H) ;3.98(s，3H)。
34
实施例1 :{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙 基]-四氢-吡喃-3-基卜[3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺
l.i. {(3R，6S)-6-[2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙酰基]-四氢-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向{(3尺，65)-6-[(化)-1-羟基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四 氢-吡喃_3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W0 2006/032466中所述制成，O. 78克，1.73毫摩 尔)的已冷却至-l(TC的溶液中，逐滴添加DIPEA(1.03毫升，5. 90毫摩尔)。逐滴添加吡 啶.S03(0.684克，48X，1. 1当量)在匿S0(2毫升)中的溶液。将反应混合物在0。C下搅 拌1小时45分钟。在减压下移除挥发性物质，并添加水(20毫升)。将所形成的沉淀物过 滤，及在HV下进一步干燥，而得黄色固体(0. 518克，66%产率)。
MS(ESI，m/z) :468. 0 [M+H+]。 1. 11{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢_吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 向中间物l. i (0.209克，0.52毫摩尔)在MeOH(3.7毫升)中的溶液内，添加醋酸 铵(1克，13毫摩尔)与氰基硼氢化钠(0. 038克)。将反应混合物在室温下搅拌41小时。 使反应混合物浓縮至干涸，并使残留物在饱和NaHC03(50毫升)与DCM-MeOH 9_1 (100毫 升)之间分配。分离液相，且以DCM-MeOH :9-1 (2x50毫升)的溶液萃取水层两次。将合并 的有机层以化2504干燥，过滤，及在减压下蒸发。使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH:9-l，含 有1% NH40H水溶液)，而得标题化合物(0. 136克，63%产率)，为灰白色固体。
MS(ESI，m/z) :403. 0 [M+H+]。 1. iii. {(3R，6S)-6-[(lRS)_l-苄氧羰基氨基_2-(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 在室温下向中间物1. ii (0. 13克，O. 32毫摩尔)在丙酮(1. 3毫升)与水 (1. 3毫升)中的溶液内，在激烈搅拌下添加NaHC03(0. 109克，1. 29毫摩尔)，接着添加 Cbz-Cl (0. 050毫升，0. 36毫摩尔)。将反应物在相同温度下搅拌1小时30分钟。于减压下移 除丙酮。按所述方法进行处理，然后使用EA作为溶剂。使残留物在Si(^上过滤(DCM-MeOH : 19-1，含有0.5% NH40H水溶液)，而得标题化合物，为灰白色固体(0. 145克，83%产率)。
MS(ESI，m/z) :537. 0 [M+H+]。 1. iv. KlRS)-l-[(2S，5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘 啶-4_基)_乙基)_氨基甲酸节酯 将中间物l. iii(O. 143克，0.27毫摩尔)在TFA(1毫升)中的溶液，于室温下搅拌 10分钟，并使反应混合物浓縮至干涸。使残留物在饱和NaHC03与DCM-MeOH (9_1 ， 50毫升)之 间分配。使用1M NaOH水溶液调整pH值至9。按所述方法进行处理，然后使用DCM-MeOH(9-l) 作为溶剂。于HV下干燥后，获得粗制胺，为带黄色胶质(0. 111克，95%产率)。
MS (ESI ， m/z) :437. 1 [M+H+]。 1. v. [ (IRS) -1- {(2S， 5R) _5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氢_吡 喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸节酯
向中间物1. iv(O. 111克，O. 26毫摩尔)在MeOH(l. 1毫升)与1，2_DCE(3. 7毫 升)中的溶液内，添加3A分子筛(2克)与(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯醛(参阅制备
35C ;0. 047克，O. 28毫摩尔)。将混合物在5(TC下搅拌过夜。添加NaBH4(0. 110克，2. 91毫摩 尔)，并将反应混合物搅拌2小时。使反应混合物经过Hydromatrix (以饱和NaHC03处理) 过滤，且使滤液浓縮至干涸。使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH :97-3，含有0. 3% NH40H水 溶液，然后为19-1，含有0. 5% NH40H水溶液)，而得标题产物，为白色固体(0. 077克，51 %
产率)。 MS(ESI，m/z) :588. 8 [M+H+]。 1. vi. K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢-吡喃-3-基}-[旧-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺 将中间物1. v(O. 073克，O. 12毫摩尔)在TFA(l毫升)中的溶液于室温下搅拌32 天。使反应混合物浓縮至干涸，并将残留物按步骤2.vi中所述方法处理。使残留物通过CC 纯化(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0.5% NH40H水溶液；然后为9-1的DCM-MeOH，含有1 % NH40H水 溶液)，而得标题化合物，为无色胶质(0.039克，68%产率)。此化合物以差向立体异构体 的等摩尔混合物获得。 力NMR(d6-DMS0) S :8.66(d， J = 4. 4Hz，lH) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.55(d， J = 4.2Hz，0.5H) ;7.54(d， J = 4.2Hz，0.5H) ;7.47(m，lH) ;7. 27—7. 20 (m， 2H) ;7.12(m， 1H) ;6.61(d， J = 16.2Hz，lH) ;6.48(td， J = 5. 1，16.2Hz，lH) ;4.02(m，lH) ;4.01(s，3H); 3.52(dd， J = 3. 2， 12. 6Hz，0. 5H) ;3. 41-3. 36 (m， 2. 5H) ;3. 14-3. 05 (m， 2H) ;2. 98—2. 90 (m， 2H) ;2. 81(m，0. 5H) ;2.51(重叠的m，0.5H) ;2.06(m，lH) ; 1. 85 (m， 0. 5H) ; 1. 70 (m， 0. 5H); 1. 66-1. 41(m，4H) ;1.30-1. ll(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :455. 2 [M+H+]。 实施例2 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]-四氢-吡喃-3-基}-[3-旧-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-胺: 2. i. {(3尺，65)-6-[(化，25)-1，2-二羟基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氢_吡喃-3-基} _氨基甲酸叔丁酯: 在室温下向{(3R，6S)-6-[(E)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙烯基]-四 氢-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制成，15. 1克，39. 1毫摩 尔)在2-甲基-2-丙醇(190毫升)、水(200毫升)及EA(IO毫升)中的混合物内，连续 添加甲烷磺酰胺(3. 7克)与AD-混合物a (55克)。反应进行过夜。然后，向反应混合物 中，分次添加亚硫酸氢钠(60克)。在搅拌30分钟后，分离两层，并以EA (2x150毫升)萃 取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以N S04干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物层析 (DCM-MeOH :19-1)，而得标题二醇，为灰白色泡沫物(12. 2克)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 75 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 24 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.75(d，J =4. 5Hz， 1H) ;7. 23(d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 80 (br. s， 1H) ;6. 74(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;5. 83(d， J = 5. 7Hz， 1H) ;5. 24(d， J = 6. 6Hz， 1H) ;4. 49(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;4. 00(s，3H) ;3. 79 (m， 1H) ;3.67(m，lH) ;3.35(m，lH) ;2.99(t， J = 10. 6Hz， 1H) ; 1. 99—1. 87 (m， 2H) ;1.38(s，9H); 1. 35-1. 15(m，2H)。 2. ii. {(3R，6S)-6-[(4S，5S)-5-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)_2_氧代-[l， 3]
二氧戊烷_4-基]_四氢_吡喃-3_基} _氨基甲酸叔丁酯 向中间物2. i(12. 2克，29. 08毫摩尔)在DCM(150毫升)中的经冰急冷溶液内，添加吡啶(14毫升)与三光气(4. 31克，14. 54毫摩尔)。将反应混合物在相同温度下搅拌30 分钟，并添加饱和NaHC03水溶液(100毫升)。倾析两层，且以DCM(100毫升)萃取水层。将 合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物与甲苯共蒸发两 次。使残留物藉通过CC纯化(DCM-MeOH :19-1)，而得标题碳酸酯，为无色泡沫物(13. 0克， 99%产率)。MS(ESI，m/z) :445. 9 [M+H+]。 2. iii. K3R，6S)-6-[(lR)-l-羟基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四 氢_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中间物2. ii (13.00克，29.08毫摩尔)在EA(300毫升)中的溶液内，添加10% Pd/C (9. 0克)。将反应物在氢大气下搅拌6小时。将反应混合物以EA (450毫升)与MeOH(50 毫升)稀释，并搅拌15分钟。然后，通过过滤移除催化剂，且使滤液浓縮至干涸。使残留物 层析(DCM-Me0H:19-l)，而得标题化合物，为白色固体(5. 9克，50%产率)。
力NMR(d6-DMS0) S :8. 66 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7.55(d，J =4. 4Hz， 1H) ;7. 23 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;6. 73 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ;4. 73 (d， J = 6. 4Hz， 1H); 4. 02 (s， 3H) ;3. 88-3. 79 (m， 2H) ;3. 61 (dd， J = 3. 4， 13. 1Hz， 1H) ;3. 35 (m， 1H) ;3. 09 (m， 1H); 2. 94(t， J = 10. 5Hz， 1H) ;2. 88(dd， J = 9. 2， 13. 5Hz， 1H) ;1. 92-1. 85 (m， 2H) ;1. 45-1. 32 (m， 2H) ;1. 38(s，9H)。 2. iv. {(3尺，65)-6-[(1尺)-1-羟基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢_吡喃-3-基} _氨基甲酸苄酯: 将中间物2. iii (5. 9克，14. 62毫摩尔)在TFA(20毫升)中的溶液于室温下搅拌 30分钟。在真空中移除溶剂，并将残留物在饱和NaHC03(100毫升)中稀释。添加6M NaOH 调整pH值至12。将水层以DCM-MeOH(9-1， 5x100毫升)萃取五次。将合并的有机层以盐 水(100毫升)洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸，而得中间物胺，为灰白色固体(4. 3 克，96%产率)。 丄H NMR(CDC13) S :8.70(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.46(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 13(d， J = 9. OHz， 1H) ;4. 07(s，3H) ;4. OO(ddd， J = 1. 8， 4. 1， 10. 3Hz， 1H) ;3. 90 (td， J = 3. 0， 7. 2Hz， 1H) ;3. 55 (dd， J = 7. 3， 13. 8Hz， 1H) ;3. 30 (dd， J = 2. 9， 13. 8Hz， 1H) ;3. 03(ddd， J = 2. 1，6. 7， 10. 3Hz， 1H) ;2. 95(t， J = 10. 3Hz， 1H) ;2. 82 (m， 1H);
2. 11-1. 93(m，2H) ;1.50(m，lH) ; 1. 40 (br. s， 3H) ;1.12(m，lH)。 使后述固体(4. 3克)溶于丙酮(100毫升)与水(50毫升)中，并使溶液冷却至 0°C 。添加NaHC03(2. 4克)与Cbz-Cl (2. 3毫升)。将混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶 剂，且滤出固体。将固体于DCM-MeOH:9-l(200毫升)的溶液中稀释，及以水(50毫升)洗 涤。然后，使有机层浓縮至干涸，并使残留物通过CC纯化(DCM-MeOH :97-3)，而得标题醇， 为白色固体(5.3克，85%产率)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 66 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 24 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.55(d，J = 4.4Hz，lH) ;7. 40-7. 29(m，5H) ;7. 23 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 22 (重叠的m， 1H) ;5.01(AB系统， J=12.6Hz，A = 0. 049ppm， 2H) ;4. 75 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ;4.02(s，3H) ;3. 89—3. 84 (m， 2H);
3. 61 (dd， J = 3. 3Hz， 1H) ;3. 40 (m， 1H) ;3. 10 (m， 1H) ;2. 97 (t， J = 10. 6Hz， 1H) ;2. 88 (dd， J =8. 9， 13. 2Hz， 1H) ;1. 98-1. 86(m，2H) ; 1. 48-1. 34 (m， 2H)。
37
MS(ESI，m/z) :438. 0 [M+H+]。 2.v. K3R，6S)-6-[(lS)-l-叠氮基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四 氢_吡喃-3-基} _氨基甲酸苄酯: 向中间物2. iv(4. 32克，IO毫摩尔)与PPh3(3. 24克，12. 38毫摩尔)在THF(70 毫升)中的已冷却至-l(TC的混合物内，逐滴添加DPPA(2. 67毫升，12. 38毫摩尔)，然后添 加DIAD(2. 65毫升，13. 3毫摩尔)。然后，使反应混合物温热至Ot:，并添加DCM(5毫升)。 反应进行2小时。添加饱和NaHC03(150毫升)与EA(150毫升)。以EA(150毫升)萃取水 层。将合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物层析(庚 烷-EA:l-2)，而得标题叠氮化物，为白色固体(3.7克)。化合物是被一部份氧化三苯膦污 染。 丄H NMR(CDC13) S :8.72(d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8.27(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.49(d， J = 4.4Hz，lH) ;7. 46-7. 43(m，5H) ;7.17(d， J = 9. OHz， 1H) ;5. 11 (br. s， 2H) ;4.48(m， 1H) ;4.25(m，lH) ;4.08(s，3H) ;3.92(m，lH) ;3.74(m，lH) ;3.60(dd， J = 6.0，12.6Hz， 1H) ;3. 37(dd， J = 8. 1， 12. 6Hz， 1H) ;3. 25 (m， 1H) ;3. 02(t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 19(m， 1H);
1. 90-1. 69(m，2H) ;1. 33 (m， 1H)。
MS(ESI，m/z) :462. 8 [M+H+]。 2. vi. {(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢_吡喃-3-基} _氨基甲酸苄酯: 向中间物2. v(3. 7克，8毫摩尔)在THF(90毫升)中的溶液内，添加PPh3 (3. 15克， 12毫摩尔)。将混合物在6(TC下加热30分钟，并添加水(10毫升)。反应进行过夜。在冷 却后，在真空中移除溶剂。使残留物在水(50毫升)、1M NaOH(10毫升)及EA(100毫升)之 间分配。进一步以EA(2x100毫升)萃取水层两次。将合并的有机层以盐水(50毫升)洗 涤，以Na2S04干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物层析(DCM-MeOH :9_1，含有1 % NH4OH水 溶液)，而得标题化合物，为白色固体(2. 4克，68%产率)。 ^ NMR(CDC13) S :8.70(d， J = 4.4Hz，lH) ;8.22(d， J = 9.1Hz，lH) ;7.45(d， J =4. 4Hz，lH) ;7. 40-7. 35(m，5H) ;7.14(d， J = 9.0Hz，lH) ;5. 14 (br. s， 2H) ;4.52(m，lH); 4.20(m，lH) ;4.09(s，3H) ;3.73(m，lH) ;3. 57-3. 47 (m， 2H) ;3.35(m，lH) ;3.15(ddd， J =
2. 3， 5. 3， 10. 8Hz， 1H) ;3. 05(t， J = 10. 7Hz， 1H) ;2. 19(m， 1H) ;1. 90-1. 66 (m， 2H) ;1. 51(br. s，2H) ;1. 42-1. 30(m， 1H)。 MS(ESI，m/z) :436. 6 [M+H+]。 2.vii. {(3R，6S)-6-[(lS)_l-叔丁氧羰基氨基_2-(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)_乙基]_四氢-吡喃-3-基}_氨基甲酸节酯 向中间物2. vi (2. 0克，4. 58毫摩尔)在DCM(30毫升)中的溶液内，添加Boc20 (1. 5 克)在DCM(10毫升)中的溶液。将反应物在室温下搅拌90分钟。于真空中移除溶剂，且 将残留物在庚烷中研制，并使固体于HV下干燥，而得标题化合物，为白色固体(2. 15克，4毫 摩尔)。 丄H NMR(CDC13) S :8.68(d， J = 4.2Hz，lH) ;8.24(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.44(d， J =4.2Hz，lH) ;7. 39-7. 36(m，5H) ;7. 15(d， J = 9.0Hz，lH) ;5. 13(重叠的m， 1H) ;5. ll(m， 2H) ;4. 44(d， J = 8. OHz， 1H) ;4. 17 (重叠的m， 2H) ;4.13(s，3H) ;3.66(m，lH) ;3.51(dd，J =7. 8， 12. 3Hz， 1H) ;3. 33 (dd， J = 6. 8， 12. 3Hz， 1H) ;3. 22 (m， 1H) ;2. 95 (t， J = 10. 7Hz， 1H); 2. 09(m，lH) ;1. 73-1. 55(m，2H) ;1.32(s，9H) ; 1. 27 (重叠的m， 1H)。 2.viii. KlS)-l-[(2S5R)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基]-2-(6-甲氧基-[1，5]萘 啶-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 于向中间物2. vii(2. 15克，4毫摩尔)在EA(180毫升)与MeOH(20毫升)中的溶 液内，添加20^Pd(0H)乂C(润湿，1.9克)。将反应物在氢大气下搅拌2小时。于真空中移 除催化剂，并使滤液浓縮至干涸，而得标题化合物，为无色泡沫物(1. 54克，95%产率)。
MS(ESI，m/z) :403. 0 [M+H+]。 2. ix. [(1S)-l-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡 喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
自中间物2.viii (0.078克，O. 19毫摩尔)与(E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 033克，1当量)开始，且使用实施例1步骤1. v的程序，获得标题化合物，为微黄色油 (0. 064克，59%产率)。使用含有1 % NH4OH水溶液的DCM-MeOH(9-l)作为洗脱剂使化合物 藉通过CC纯化。 MS(ESI，m/z) :554. 9 [M+H+]。 2.x. {(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四
氢_吡喃-3-基} - [3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 将中间物2. ix(O. 06克，O. 1毫摩尔)在TFA(l毫升)中的溶液于室温下搅拌20 分钟。在真空中移除溶剂，并使残留物在DCM-MeOH(9-l，20毫升)与饱和NaHC03 (10毫升) 之间分配。将水层以相同混合物(3x 20毫升)再萃取三次。使合并的萃取液浓縮至干涸， 且使残留物层析(DCM-MeOH :9_1，含有1 % NH4OH水溶液)，并在醚-戊烷中研制残留物，而 得标题化合物，为白色固体(0. 03克，61%产率)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 66(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 23(d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 53(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 47 (m， 1H) ;7. 23 (m， 1H) ;7. 22 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 10 (m， 1H) ;6. 61 (d， J = 16. lHz， 1H) ;6. 48(td， J = 5. 2， 16. 1Hz， 1H) ;4. 04(m， 1H) ;4. 01(s，3H) ;3. 42—3. 36 (m， 3H) ;3. 12-3. 04(m，2H) ;2. 97-2. 88 (m， 2H) ;2.53(m，lH) ;2.05(m，lH) ; 1. 72-1. 45 (m， 5H); 1. 17(m， 1H)。 MS(ESI，m/z) :455. 0 [M+H+]。 实施例3 : {(3R， 6S) _6_ [ (1RS) _1_氨基_2_ (6-氟-喹啉4基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 3. i. K3R，6S)-6-[(E)-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙烯基]-四氢-吡喃-3-基卜氨 基甲酸叔丁酯 向制备B的化合物(7. 0克，16. 52毫摩尔)与6_氟-喹啉_4_羧甲醛(3. 04克， 17. 35毫摩尔)在1 ， 2-DME (80毫升)中的已冷却至_78°C的混合物内，逐滴添加KHMDS溶 液(0. 5M，在甲苯中，56毫升)，历经30分钟。然后，将反应混合物在此温度下搅拌1小时， 接着温热至室温。1小时后，添加盐水(100毫升)。倾析两层，并以EA(2x150毫升)萃取 水层两次。将合并的有机层以盐水(50毫升)洗涤，以MgS(^干燥，过滤，及浓縮至干涸。将 残留物在醚-庚烷(1-1)中研制，在过滤及在HV下干燥后，获得标题化合物，为米黄色固体 (4. 2克，68%产率)。
力NMR(d6—DMS0) S :8.80(d， J = 4. 7Hz， 1H) ;8.07(dd， J = 5. 9， 8. 9Hz， 1H); 7.96(dd， J = 2. 9， 10. 8Hz， 1H) ;7. 63-7. 69 (m， 2H) ;7.30(d， J = 15.8Hz，lH) ;6.80(d， J =8.9Hz，lH) ;6.60(dd， J = 5. 6， 15. 8Hz， 1H) ;3.29(m，lH) ;4.02(m，lH) ;3.89(m，lH); 3.08(t， J = 10.8Hz，lH) ;1.91(m，2H) ;1.49(m，2H) ;1.37(s，9H)。 3. ii. {(3尺，65)-6_[(11 )-2-(6-氟-喹啉-4-基)-1-羟基-乙基]-四氢-吡 喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 此化合物(2.9克，7.4毫摩尔)是自中间物3. i (4.2克，11.2毫摩尔)开始，且使 用实施例2步骤2. i (65 %产率)、2. i i (定量产率)及2. i i i (定量产率)的程序获得，为白 色固体。化合物是以非对映异构体的3-2混合物回收。
MS(ESI，m/z) :391. 0[M+H+]。 3. iii. (lRS)-l-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-妣 喃-2-基}-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙醇此化合物(1.75克，3.95毫摩尔)是自中间物3. ii(2.9克，7.4毫摩尔)开始，且 使用实施例l步骤l. iv(88X产率)与l.v(62X产率)的程序获得，为无色泡沫物。化合 物是以非对映异构体的3-2混合物回收。
MS(ESI，m/z) :443. 0 [M+H+]。 3. iv. [3-(E)-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基]-化-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-l-羟 基-乙基]-四氢-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中间物3.iii(1.75克，3.95毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内，添加 TEA(l. 05毫升，7. 9毫摩尔)与二碳酸二 -叔丁酯(1. 1克，4. 8毫摩尔)。反应进行过夜。 使反应混合物浓縮至干涸，且使残留物层析(DCM-MeOH :19-1)，获得标题化合物，为无色泡 沫物(1.4克，65%产率)。
MS (ESI ， m/z) :543. 1 [M+H+]。 3. v. [ (E) 3- (2 ， 5_ 二氟苯基)-烯丙基]-{(3R， 6S) _6_ [2- (6-氟-喹啉+基)-乙
酰基]_四氢_吡喃_3-基} _氨基甲酸叔丁酯 向中间物3. iv(1.4克，2. 58毫摩尔)在DCM(10毫升)中的经冰急冷溶液内，添 加DIPEA(1.4毫升，3当量)与吡啶.S03(1.08克，1.2当量)在DSM0(3.5毫升)中的溶 液。将混合物在相同温度下搅拌l小时，然后慢慢温热至室温。反应进行2小时。以饱和 NaHC03 (100毫升)与DCM (100毫升)稀释反应混合物。倾析两层，并使有机层以Na2S04干燥， 过滤，及浓縮至干涸。使残留物层析(庚烷-EA:3-2)，而得标题酮，为微黄色泡沫物(0.65 克，46%产率)。 MS(ESI， m/z) :541. 3[M+H+]。 3.vi. {(3尺，65)-6_[(11 )-1-氨基-2-(6-氟-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺 向中间物3. v(O. 65克，1.2毫摩尔)在MeOH(7毫升)中的溶液内，添加醋酸铵 (2. 31克，25当量)与氰基硼氢化钠(0. 1克，1. 25当量)。反应进行16小时。使反应物浓 縮至干涸，并使残留物溶于DCM-MeOH(9-l，100毫升)与NaHC03水溶液(100毫升)中。倾 析两层，且以相同混合物萃取水层一次。将合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤， 及浓縮至干涸。使残留物溶于TFA(5毫升)中。将溶液在室温下搅拌15分钟，及浓縮至干
40涸。使残留物于2丽a0H水溶液(20毫升)与DCM-MeOH(9-l， 200毫升)之间分配。以相同混合物萃取水层一次，并使合并的有机层浓縮至干涸。使残留物于Si(^上层析(DCM-MeOH:9_1，含有1%朋4011水溶液)，而得标题胺，为无色油(0.3克，56%产率)。化合物是以差向立体异构体的1-1混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :442. 3 [M+H+]。 实施例4 :6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1RS) +氨基_2_ (6-甲氧基_喹啉4基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮
4. i {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基-四氢-吡喃_2_基)_2_ (6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 标题化合物(0.268克，0.66毫摩尔)是自{(3R， 6S) _6_[ (E) _2_ (6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙烯基]_四氢_妣喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W02006/032466中所述制成，3. 55克，9. 2毫摩尔)开始，且相继使用实施例2步骤2. i(不对称二羟化作用，定量产率)、2. ii(碳酸酯形成，93X产率)、2. iii(氢解作用，54X产率)及2. iv(Boc去除保护与Cbz形成，71%产率)、实施例l步骤l. 1(氧化作用，57%产率)、1. ii(还原胺化作用，63X产率)及实施例2步骤2.vii(Boc形成，55X产率)与2. viii (氢解作用，97%产率)的程序制成，为白色固体。在各步骤后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物质通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的3-2混合物获得。 力NMR(d6-DMS0) S :8.58(m，lH) ;7.88(m，lH) ;7.52(d， J = 2.4Hz，0.4H);7. 46(d， J = 2.4Hz，0.6H) ;7. 38-7. 35 (m， 1H) ;7.27(d， J = 4. 2Hz，0. 4H) ;7.23(d， J =4.2Hz，0.6H) ;6.86(d， J = 9.3Hz，0.6H) ;6.75(d， J = 9. 3Hz，0. 4H) ;3. 91 (s， 3x0. 4H);3. 90(s，3x0. 6H) ;3. 86 (m， 0. 6H) ;3. 79 (m， 0. 4H) ;3. 63-3. 45 (m， 1. 4H) ;3. 26 (m， 0. 6H);3. 16(m，lH) ;3. 01-2. 82(m，2H) ;2.60(m，lH) ;1.87(m，lH) ;1.70(m，2H) ; 1. 55—1. 13 (m， 3H);1. 23(s，9x0. 4H) ;1. 18(s，9x0. 6H)。 4. ii. {(lRS)-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)_1_ {(2S， 5R) _5_[ (3-氧代_3， 4_ 二氢-2H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃-2-基}-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 向中间物4. i(O. 133克，O. 33毫摩尔)在1，2-DCE(6毫升)与MeOH(2毫升)中的溶液内，添加3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-羧甲醛(0. 071克，0.37毫摩尔)与3A分子筛(1.33克)。将混合物在5(TC下加热过夜。使混合物冷却至(TC，并以一份添加NaBH4(98%，0. 106克，2. 75毫摩尔)。将反应物于Ot:下搅拌40分钟。在以DCM-MeOH(9-l，20毫升)稀释后，过滤混合物，并将固体以DCM-MeOH(9-l， 50毫升)与DCM(30毫升)洗涤。以饱和NaHC03(30毫升)洗涤滤液。使有机层以Na2S04干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物层析(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0. 5 % NH40H水溶液)，而得标题化合物，为无色固体(0. 176克，91%产率)。化合物是以差向立体异构体的3-2混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :580. 2 [M+H+]。 4. 111.6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮
自中间物5. ii(O. 170克，0.29毫摩尔)开始，使用实施例2步骤2.x的程序，获得标题化合物，为灰白色固体(0.103克，73%产率)。在醚中研制后，化合物是以差向立体异构体的3-2混合物获得。<formula>formula see original document page 42</formula> 实施例5 : {(3R， 6S) _6_ [ (IRS) _1_氨基_2_ (6_甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四 氢_吡喃_3-基} - [3- (E) - (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺: 自中间物4. i (0.133克，O. 33毫摩尔)与(E)_3_(2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 061克，1当量)开始，且使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程序，获得标题化合物，为 深色胶质(0. 070克，O. 15毫摩尔)。在还原胺化步骤后，使用含有0. 5%朋4011水溶液的 DCM-MeOH(19-l)作为洗脱剂使粗制物通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的3_2混 合物获得。 丄H画R(d6-DMS0) S :8.59(m，lH) ;7.88(app.d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 45-7. 09 (m， 6H) ;5. 59 (d， J = 16. 2Hz， 1H) ;6. 47 (m， 1H) ;4. 03 (m， 1H) ;3. 88 (s， 3x0. 4H) ;3. 86 (s， 3x0. 6H) ;3. 47-3. 28(m，3H) ;3. 07-2. 77 (m， 4H) ;2. 66 (m， 0. 4H) ;2.51(重叠的m，0.6H); 2.04(m，lH) ;1. 85(m，0. 6H) ;1. 65—1. 11 (m， 5. 4H)。
MS (ESI ， m/z) :454. 5 [M+H+]。 实施例6 :6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
6. i. [l-((2S， R)_5-氨基_四氢_吡喃_2_基)-2_(6_甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 标题化合物是自{(3R， 6S) -6- [2- (E) - (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙烯 基]-四氢-吡喃-3_基}氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制成，9. 45克，22. 3 毫摩尔)开始，且相继使用实施例2步骤2. i (不对称二羟化作用，67%产率)、2. ii (碳酸 酯形成，92%产率)、2. iii(氢解作用，47X产率)及2. iv(Boc去除保护与Cbz形成，71% 产率)、实施例1步骤1. i (氧化作用，60%产率)与1. ii (还原胺化作用，61%产率)及实 施例2步骤2.vii(Boc形成，80X产率)与2.viii(氢解作用，86X产率)的程序获得，为 白色泡沫物(0.491克，1.22毫摩尔)。在各步骤后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物 质通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的3 : 2混合物获得。使分析试样于Chiral PAKAD(4. 6x250毫米，5微米)管柱上分离，以己烷EtOH : 二异丙基胺(90 : 10 : 0.1) 以0. 8毫升/分钟的流率下洗脱。滞留时间分别为22. 0与37. 3分钟。
MS (ESI ， m/z) :403. 3 [M+H+]。 6. 11.6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中间物6. i (0.1克，0.248毫摩尔)开始，使用实施例4步骤4. ii与步骤4. iii
中所述的程序，获得标题化合物，为米黄色固体(O.OSO克，O. 166毫摩尔)。在还原胺化作
用步骤后，使化合物通过CC纯化(dCM-MeOH :93-7，含有O. 7%朋4011水溶液)。化合物是以
差向立体异构体的等摩尔混合物获得。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 65 (两个重叠的d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 9. OHz， 1H); 7. 71(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 54(d， J = 4. 5Hz，0. 5H) ;7. 52(d， J = 4. 5Hz，0. 5H) ;7. 22(d， J =9.0Hz，lH) ;7. 06(d， J = 7. 8Hz，0. 5H) ;7. 05 (d， J = 7. 8Hz， 0. 5H) ;3.99(s，3H) ;3.96(重 叠的m，lH) ;3. 71(br. s，2H) ;3. 53-3. 48 (m， 2. 5H) ;3. 38 (m， 0. 5H) ;3.27(m，lH) ;3.19(m，1H) ;3. 08(m，0. 5H) ;2. 98—2. 91 (m， 2H) ;2.83(dd， J = 8. 7， 12. 9Hz， 0. 5H) ;2. 43 (m， 0. 5H); 2.02(m，lH) ;1. 81(m，0. 5H) ;1. 68 (m， 0. 5H) ;1.45(m，lH) ; 1. 23—1. 13 (m， 2H)。
MS(ESI，m/z) :481. 4[M+H+]。 实施例7 :6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中间物6. i(O. 1克，O. 248毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡啶并[3，2_b]噁嗪-6-羧甲醛(0.048克，1. 1当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程
序，获得标题化合物，为米黄色固体(0.057克，0. 122毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使
化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。化合物是以差向立体异
构体的等摩尔混合物获得。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 64(d， J = 4. 2Hz， 1H) ;8. 23(d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 52(d， J =4. 2Hz，0. 5H) ;7. 50(d， J = 4. 2Hz，0. 5H) ;7. 27(d， J = 8. 1Hz， 1H) ;7. 21(d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 99(d， J = 8. lHz， 1H) ;4. 52(s，2H) ;3. 99(s，3H) ;3. 96(重叠的m， 1H) ;3. 68 (br. s， 2H) ;3. 47(m，0. 5H) ;3. 36 (m， 0. 5H) ;3. 09-3. 03 (m， 2H) ;2. 95—2. 85 (m， 2H) ;2. 98—2. 91 (m， 1.5H) ;2. 83-2. 76(m， 1H) ;2. 2—1. 6 (br. s， 3H) ;2.02(m，lH) ; 1. 82 (m， 0. 5H) ;1. 67 (m， 0. 5H); 1. 45 0n， 1H) ;1. 19 0n， 1H)
MS (ESI ， m/z) :465. 3 [M+H+]。 实施例8 :6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中间物2. viii (0.402克，l毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡啶并[3，2_b] [1，4]噻嗪-6-羧甲醛(0.213克，1. 1当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程 序，获得标题化合物，为米黄色固体(0.360克，0.75毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使 化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.65(d， J = 4.5Hz，lH) ;8.23(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.71(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 52 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 22 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 06 (d， J = 7. 8Hz， 0. 5H) ;3. 99 (s， 3H) ;3. 96 (重叠的m， 1H) ;3. 71 (br. s， 2H) ;3. 51 (s， 2H) ;3. 36 (dd， J = 3. 6， 12Hz，lH) ;3.05(m，2H) ;2. 98—2. 91 (m， 2H) ;2. 83 (dd， J = 8. 7， 12. 9Hz， 0. 5H) ;2.43(m，lH); 2.02(m，lH) ;1.68(m，lH) ;1.45(m，lH) ; 1. 23—1. 13 (m， 2H)。
MS(ESI， m/z) :481. 3[M+H+]。 实施例9 :8- [ (2RS) _2_氨基_2_ {5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氢_吡喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
9. i. 8-苄氧基-5-溴基-2-甲氧基-喹啉 向8-节氧基-2_甲氧基-喹啉(按WO 2004/002992中所述制成，71. 09克，268 毫摩尔)在DCM(l. 6升)中的经冰急冷的溶液内，添加NBS (53. 0克，1. 11当量)。将混合 物搅拌5小时，使温度逐渐达到室温。将溶液以饱和NaHC03(6x500毫升)、盐水(4x500毫 升)洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物在HV下干燥，获得标题溴化物，为 淡褐色固体(89. 37克，97%产率)。 力NMR(CDC13) S :8. 34 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 57-7. 53 (m， 2H) ;7. 50 (d， J = 8. 2Hz， 1H) ;7. 42-7. 29(m，3H) ;7.02(d， J = 9. OHz， 1H) ;6.98(d， J = 8.2Hz，lH) ;5.34(s，2H);
434. 13(s，3H)。 9. ii.8-苄氧基-2-甲氧基-5-(E)-苯乙烯基-喹啉 向中间物9. i. (59. 76克，173. 6毫摩尔)、反式-2-苯基乙烯基硼酸(boronic acid) (25. 69克，1当量)在二噁烷(320毫升)与水(80毫升)中的溶液内，添加K2C03 (31. 2 克，225. 7毫摩尔)与Pd[P(Ph)3]4(5克，2. 5摩尔％ )。将所形成的混合物加热至IO(TC过 夜。在冷却至室温后，添加EA(800毫升)、水(500毫升)及10% NaHS04(300毫升)。倾析 两层，并以DCM(2x300毫升)萃取水层两次。使合并的有机层以化2504干燥，过滤，及浓縮 至干涸。将残留物在醚中研制，过滤，及在HV下干燥，而得标题化合物，为白色固体(62克， 97%产率)。 4 NMR(CDC13) S :8. 39 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 66 (d， J = 16. 1Hz， 1H); 7. 60-7. 53(m，5H) ;7. 43-7. 27(m，6H) ;7. 14(d， J = 8. 2Hz， 1H) ;7. 05(d， J = 16. 1Hz， 1H);
6. 99(d， J = 9. OHz， 1H) ;5. 39(s，2H) ;4. 14(s，3H)。
9. iii.8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧甲醛 向中间物9. ii(24. 1克，65.6毫摩尔)在DCM(300毫升)与水(50毫升)中的溶 液内，添加NM0(15. 84克，2当量)与锇酸钾二水合物(0. 725克，3摩尔％)。将所形成的混 合物在室温下搅拌过夜。以10% NaHS03(2x250毫升)与10% NaHS04(250毫升)处理后， 使有机层以MgS04干燥，过滤，及浓縮至干涸，而得标题二醇，为褐色泡沫物(25. 7克)。使后 者溶于丙酮(400毫升)中，以水浴在接近4(TC温度下温热，并以Na104(34. 23克，160.0毫 摩尔)在水(50毫升)中的溶液处理。将混合物于相同温度下搅拌30分钟。添加水(700 毫升)，及在真空中移除挥发性物质。以DCM(500毫升)萃取水层。使有机层以MgS04干燥， 过滤，及浓縮至干涸。将所形成的残留物倒入水中，过滤，以水冲洗数次，及在HV下干燥，而 得标题醛，为暗色固体(18. 93克，64. 5毫摩尔)。 力NMR(CDC13) S :10.1(s，lH) ;9. 48 (d， J = 9. 08Hz， 1H) ;7. 75 (d， J = 8. 2Hz， 1H);
7. 60-7. 55 (m， 2H) ;7. 44-7. 31 (m， 3H) ;7. 16(d， J = 8.2Hz，lH) ;7. ll(d， J = 9.08Hz，lH);
5. 42(s，2H) ;4. 12(s，3H)。 9. iv. 8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸 向中间物9. iii(20克，68. 2毫摩尔)在2_甲基-2-丙醇(500毫升)与DCM(IOO 毫升)中的溶液内，添加2-甲基-2-丁烯(200毫升)及亚氯酸钠(77克，10当量，80%纯 度)与磷酸二氢钠(75. 27克，8当量)在水(300毫升)中的溶液。将反应物在室温下搅拌 过夜。以水(200毫升)与EA(200毫升)稀释反应混合物。倾析两层，并以EA(200毫升) 萃取水层一次。将合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸，而得标题 酸，为白色固体(16. 0克，75%产率)。丄H NMR(CDC13) S :9. 37 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8.27(d， J = 8. 50Hz， 1H) ;7. 60-7. 56 (m， 2H) ;7. 44-7. 30 (m， 3H) ;7. 10 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;7. 08 (d， J =9.4Hz，lH) ;5.42(s，2H) ;4. 14(s，3H)。
替代方式 向中间物9. i(70克，203. 3毫摩尔)在THF(500毫升)中的溶液内，在_78°〇下 逐滴添加n-BuLi (2. 3N，在己烷中，100毫升，230毫摩尔)。于相同温度下搅拌20分钟后， 立即添加氯甲酸乙酯(30毫升，313.7毫摩尔)在THF(70毫升)中的溶液。15分钟后，添 加10% NaHS04水溶液(100毫升)，并使混合物迅速温热至室温。将水层以饱和NaHC03稀释，且以EA(2x500毫升)萃取。使有机层以Na2S04干燥，过滤，及浓縮至干涸。使后者溶于 THF(500毫升)中，并添加2丽aOH(200毫升)。在2天期间，将溶液于7(TC下搅拌，且在真 空中移除溶剂。使用2M HC1将水层的pH值调整至4。以DCM-MeOH(9-l， 1升)萃取固体。 使有机层以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸，而得标题酸，为白色固体(43. 68克，141. 21毫
摩尔)。 4 NMR(CDC13) S :9.37(d，J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 27 (d， J = 8. 50Hz，lH); 7. 60-7. 56 (m， 2H) ;7. 44-7. 30 (m， 3H) ;7.10(d， J = 8.5Hz，lH) ;7.08(d， J = 9. 4Hz，lH); 5. 42(s，2H) ;4. 14(s，3H)。 9. v. 8-苄氧基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中间物9. iv(15.8克，51. l毫摩尔)在苯(450毫升)与MeOH(80毫升)中的溶
液内，逐滴添加TMSCHN2溶液(2M，在醚中，30毫升，60毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌45
分钟，并添加AcOH(足够分解过量试剂)。以饱和NaHC03(300毫升)稀释反应混合物。分离
水层，且以EA(2x200毫升)萃取两次。将合并的有机层以盐水(200毫升)洗涤，以Na2S04
干燥，过滤，及浓縮至干涸，而得标题化合物，为白色固体(15. 8克，95%产率)。 4 NMR(d6-DMSO) S :9. 15(d， J = 9.4Hz，lH) ;8.06(d， J = 8. 5Hz，lH);
7. 59-7. 53 (m， 2H) ;7. 44-7. 36 (m， 2H) ;7. 35-7. 29 (m， 2H) ;7. 18 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;5. 40 (s，
2H) ;4. 01(s，3H) ;3. 87(s，3H)。MS (ESI ， m/z) :324. 2 [M+H+]。 9. vi. 8-羟基-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中间物9. v(15.8克，48.9毫摩尔)在EA(380毫升)中的溶液内，添加10% Pd/ C(3.03克)。将反应物在氢大气下搅拌2小时。通过过滤移除催化剂，并使滤液浓縮至干 涸。通过过滤移除催化剂，且使滤液在减压下蒸发。于HV下干燥后，获得标题化合物，为白 色固体(10. 84克，95%产率)。 ^ NMR(d6-DMS0) S :9. 96 (br. s， 1H) ;9. 18 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 03 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;7. 16 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;7. 10 (d， J = 8. 5Hz， 1H) ;4. 06 (s， 3H) ;3. 85 (s， 3H)。
MS (ESI ， m/z) :234. 3 [M+H+]。 9.vii.2-甲氧基-8-三氟甲烷磺酰氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
向中间物9.vi. (10.84克，46.5毫摩尔)在DMF(110毫升)中的溶液内，添加 TEA(7. 76毫升，55.8毫摩尔)与N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺(18. 27克，51. 1毫摩 尔)。将反应混合物在4(TC下加热过夜。在冷却后，在真空中移除溶剂，并使残留物在饱和 NaHC03(100毫升)与DCM(150毫升)之间分配。将有机层以Na2S04干燥，过滤，及浓縮至干 涸。使残留物经过SiOjDCM)过滤，而得三氟甲烷磺酸酯(被副产物污染)，为灰白色固体 (21.89克)。 MS (ESI ， m/z) :366. 1 [M+H+]。 9.viii.2-甲氧基-8-(E)-苯乙烯基-喹啉-5-羧酸甲酯: 自中间物9. vii (理论上46. 5毫摩尔)开始，且使用本文步骤9. ii中所述的程 序，获得标题(E)-烯烃(15.4克)，为微黄色固体。使用庚烷-EA(4-l)作为洗脱剂使粗制 物质通过CC纯化。 MS (ESI ， m/z) :320. 3 [M+H+]。
9.辻.8-(1，2-二羟基-2苯基_乙基)-2_甲氧基_喹啉_5_羧酸甲酯
自中间物9. viii(15.4克，86X纯度)开始，使用实施例2步骤2. i的方案，但在 8(TC下进行反应，获得标题二醇，为微黄色固体(10.3克，70%产率)。使粗制物质通过CC 纯化(EA-庚烷2-l)。 力NMR(CDC13) S :9. 30 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;7. 83 (d， J = 7. 5Hz， 1H) ;7. 20-7. 18 (m， 3H) ;7.09(d， J = 9. 4Hz，lH) ;7. 04-7. 01 (m， 2H) ;6.89(d， J = 7.5Hz，lH) ;6.61(d， J = 9.3Hz，lH) ;5. ll(d， J = 7. 5Hz，lH) ;5.02(m，lH) ;4. 74 (brs) ， 4. 03 (s， 3H) ;3.97(s，3H)。
9. x. 8-甲酰基-2-甲氧基-喹啉_5_羧酸甲酯 向中间物9. ix(10. 3克，29. l毫摩尔)在丙酮(170毫升)中的已温热至45。C溶 液内，添加Nal04(15克，2.5当量)在水(60毫升)中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌 40分钟。在真空中移除挥发性物质，并使残留物溶于水(300毫升)中，过滤，且将固体以水 洗涤，在HV下干燥，获得标题醛(7. 0克，97%产率)，为黄色固体。NMR(CDC13) S :11.41(s，lH) ;9. 16 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;8. 23 (d， J = 7. 5Hz， 1H);
8. 13(d， J = 7. 5Hz， 1H) ;7. 11 (d， J = 9. 4Hz， 1H) ;4. 14(s，3H) ;4. 04(s，3H)。 9.xi. (E)-8-[(2S， R) _2_ (5-叔丁氧羰基氨基-四氢-吡喃_2_基)-乙烯
基]_2-甲氧基_喹啉-5-羧酸甲酯 自中间物9. x (8. 43克，34. 3毫摩尔)开始，使用实施例3步骤3. i的程序，获得标 题(E)-烯烃，为微黄色固体(14.26克，93%产率)。使粗制物质通过CC纯化(庚烷-EA : 3-1)。 MS(ESI，m/z) :443. 0 [M+H+]。 9. xii. 8- {(2RS) _2_ [ (2R， 5S) _5_氨基-四氢-吡喃_2_基]_2_叔丁氧羰基氨
基-乙基} -2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 自中间物9. xi (14. 25克，32. 2毫摩尔)开始，相继使用实施例2步骤2. i (不对 称二羟化作用，定量产率)、2. i i (碳酸酯形成，74 %产率)、2. i i i (氢解作用，38 %产率)及 2. iv(Boc去除保护与Cbz形成，63%产率)、实施例1步骤1. i(氧化作用，68X产率)与 1. ii(还原胺化作用，59X产率)及实施例2步骤2. vii(Boc形成，89X产率)与2. viii(氢 解作用，定量产率)的程序，获得化合物，为灰色泡沫物(0.48克，1.04毫摩尔)。在各步骤 后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物质通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的1-1 混合物获得。 MS (ESI ， m/z) :460. 2 [M+H+]。 9. xiii. 8- [ (2RS) _2_叔丁氧羰基氨基_2_ {(2R， 5S) _5_ [ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯 基)_烯丙基氨基]_四氢_吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
自中间物9.xii(0.480克，1.04毫摩尔)与(E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-丙烯醛 (0. 193克，1. 1当量)开始，使用实施例1步骤1. v的程序，获得标题化合物，为白色泡沫 物(0. 391克，61%产率)。使化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :19-1，含有0. 5%朋4011水溶 液)。 MS(ESI， m/z) :612. 2[M+H+]。 9. xiv. 8-[ (2RS) _2_氨基_2_ {5_[ (E) _3_ (2， 5_ 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四 氢_吡喃-2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
自中间物9.xiii(0.040克，0.066毫摩尔)开始，使用实施例2步骤2. x的程序， 获得标题化合物(0. 022克，64%产率)，为灰白色固体。使化合物通过CC纯化(DCM-MeOH : 19-1 ，含有0.5% NH4OH水溶液)。
MS(ESI，m/z) :512. 4[M+H+]。 实施例10 :8-((S)2-氨基-2-K2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨 基]_四氢_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 10. i. 8-[(2S)-2-叔丁氧羰基氨基_2_ ((2S， 5R) _5_ {叔丁氧羰基-[3_(2，5_ 二
氟-苯基)-烯丙基]-氨基}-四氢-吡喃-2-基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯
与8- [ (2R) -2-叔丁氧羰基氨基-2- ((2S， 5R) -5- {叔丁氧羰基_ [3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯
丙基]_氨基} _四氢_吡喃_2-基)-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯 向中间物10. xiii (0.340克，0.55毫摩尔)在DCM(3.5毫升)中的溶液内，添加
TEA(O. 155毫升，1. ll毫摩尔)与Boc20(0. 135克，0. 61毫摩尔)。反应进行过夜。添加
饱和NaHC03(10毫升)，并分离相。以DCM-MeOH(9-l，20毫升)萃取水层一次。将合并的
有机层以盐水(20毫升)洗涤，以MgS04干燥，过滤，及在减压下蒸发。使残留物层析(庚
烷-EA :4-1)，而得第一种异构体(0. 093克，23%产率)，为灰白色固体，接着为第二种异构
体(0. 092克，23%产率)，为灰白色固体。 第一个洗脱的异构体(后文称为中间物10. i. a): Rf = 0. 42(EA-庚烷1-2) ;MS(ESI，m/z) :712. 4[M+H+]。 第二个洗脱的异构体(后文称为中间物10. i. b): Rf = 0. 35(EA-庚烷1-2) ;MS(ESI，m/z) :712. 4[M+H+]。 10. ii. {6-[1-叔丁氧羰基氨基-2-(5-羟甲基-2_甲氧基-喹啉-8_基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基} -[3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯 [O550] 向中间物10. i. a(O. 090克，O. 12毫摩尔)在醚(1. 5毫升)中的经冰急冷的溶液 内，添加DIBAH(IM，在己烷中，O. 42毫升，O. 42毫摩尔)。在此温度下45分钟后，并使反应 物达到室温，且反应再进行20分钟。添加水(0. 1毫升)。将反应物搅拌40分钟。然后， 将混合物以醚(15毫升)稀释，并滤出固体。使滤液浓縮至干涸。使残留物通过CC纯化 (EA-庚烷1-1)，获得标题醇，为无色泡沫物(0. 06克)。
MS (ESI ， m/z) :684. 2 [M+H+]。 10. iii. 8-((S)-2-氨基_2-{(2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5- 二氟苯基)_烯丙基氨 基]_四氢_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇 自中间物10. ii(O. 056克，O. 08毫摩尔)开始，使用实施例2步骤2. x的程序，获 得标题化合物，为微黄色泡沫物(0.012克，30%产率)。将化合物在醚中研制。
丄H NMR(d6-DMSO) S :8.38(d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7. 49—7. 41 (m， 2H) ;7. 31 (d， J = 7.0Hz，lH) ;7.21(m，lH) ;7.08(m，lH) ;7.0(d， J = 9.1Hz，lH) ;6.59(d， J = 16.2Hz，lH); 6. 48(td， J = 4. 8， 16. 2Hz， 1H) ;5. 24(t， J = 5. 6Hz， 1H) ;4. 84(d， J = 5. 6Hz，2H) ;4. 02 (m， 1H) ;3.96(s，3H) ;3. 40-3. 33(m，4H) ;3.29(s，2H) ;2.91(t， J = 10.3Hz，lH) ;2.81(m，lH); 2.01(m，lH) ;1. 72-1. 40(m，5H) ;1. 15(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :484. 3 [M+H+]。 实施例11 :[8-((R)-2-氨基-2-((2S，5R)-5-[(E)-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氢_吡喃_2-基}_乙基)_2-甲氧基_喹啉-5-基]_甲醇 自中间物10. i.b (0.089克，O. 126毫摩尔)开始，使用实施例10步骤10. ii与
10. iii的程序，获得标题化合物，为微黄色泡沫物(0. 043克)。在还原步骤后，使化合物通
过CC纯化(EA-庚烷1-1)。 MS (ESI ， m/z) :484. 3 [M+H+]。 实施例12 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基_2_(3-氟基_6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
12. i. {(3尺，65)-6-[(￡/2)-2-(3-氟基-6_甲氧基-喹啉-4_基)-乙烯基]-四 氢_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 自制备B的化合物(8.25克，19.5毫摩尔)与制备D的化合物(4.3克，1当量) 开始，使用实施例4步骤4. i的程序，获得标题烯烃，为无色泡沫物(6. 2克，79%产率)。化 合物是以E与Z异构体的接近等摩尔混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :403. 2 [M+H+]。 12. ii. {(3R，6S)-6-[(lRS，2RS)-2_(3-氟-6-甲氧基_喹啉_4_基)_1， 2_ 二羟
基_乙基]_四氢_吡喃_3-基}_氨基甲酸叔丁酯 向中间物12. i (6.2克，15.4毫摩尔)在DCM(120毫升)与水(15毫升)中的溶液 内，添加NM0(4. 5克)与锇酸钾二水合物(0. 17克)。将混合物在室温下搅拌24小时。添 加锇酸钾二水合物(0. 1克)，并将反应物于室温下再搅拌3天。倾析两层，且以DCM(IOO毫 升)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留 物层析(庚烷-EA:2-l至EA，使用梯度液)，而得标题二醇(3.9克，58%产率)，为褐色泡 沫物。化合物是以异构体的复合混合物回收。
MS (ESI ， m/z) :437. 3 [M+H+]。 12. iii. {(3R，6S)-6-[(4RS，5RS)-5-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)_2_氧
代-[l， 3] 二氧戊烷-4-基]-四氢-吡喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯 标题化合物是自中间物12. ii. (3. 9克，8. 93毫摩尔)开始，且使用实施例2步骤
2. ii的程序获得，为无色泡沫物(4. 0克，97%产率)。使粗制物质通过CC纯化(庚烷-EA : l-l，然后为1-2)。化合物是以异构体的复合混合物获得。 MS (ESI ， m/z) :463. 3 [M+H+]。 12. iv. {6- [2- (3-氟_6_甲氧基_喹琳_4_基)-乙酰基]_四氢_吡喃_3_基}-氨 基甲酸苄酯 自中间物12. iii. (4.0克，8.6毫摩尔)开始，相继使用实施例2步骤2. iii (氢 解作用，44%产率)与2. iv (Boc去除保护与Cbz形成，41 %产率)及实施例1步骤1. i (氧 化作用，75%产率)的程序，获得标题酮，为无色泡沫物(0.502克，1. l毫摩尔)。在各步骤 后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物质通过CC纯化。 力NMR(CDC13) S :8.63(s，lH) ;8.00(d， J = 9.1Hz，lH) ;7. 39-7. 29 (m， 6H); 6. 98(d， J = 2. 9Hz， 1H) ;5.12(s，2H) ;4.55(m，lH) ;4.34(s，2H) ;4.30(m，lH) ;3.91(s，3H);
3. 89 (重叠的m， 1H) ;3. 78 (br. s， 1H) ;3. 17 (t， J = 10. 5Hz， 1H) ;2. 20 (m， 1H) ;2. 08 (m， 1H); 1. 68(m， 1H) ;1. 42(m， 1H)。 MS (ESI ， m/z) :453. 1 [M+H+]。
12. v. {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基_四氢_吡喃_2_基]_2_ (3_氟_6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 自中间物12. iv(O. 502克，1. 1毫摩尔)开始，相继使用实施例1步骤1. ii (还原 胺化作用，88%产率)及实施例2步骤2.vii(Boc形成，89%产率)与2. viii (氢解作用， 98%产率)的程序，获得标题胺，为微黄色泡沫物(0.37克，0.88毫摩尔)。在各步骤后，若 必要，则使用适当洗脱剂使粗制物质通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的4-3混合 物回收。 MS (ESI ， m/z) :420. 3 [M+H+]。 12. vi. 6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1RS) +氨基_2_ (3-氟_6_甲氧基_喹啉_4_基)_乙 基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中间物12. v (0. 150克，0. 36毫摩尔)开始，使用实施例8的程序，获得标题化合 物，为白色固体(0. 08克，O. 16毫摩尔)。化合物是以差向立体异构体的4-3混合物获得。
MS(ESI，m/z) :498. 4 [M+H+]。 实施例13 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基_喹 啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮
自中间物12. v (0. 22克，0. 52毫摩尔)开始，使用实施例7的程序，获得标题化合 物，为白色固体(0. 09克，O. 18毫摩尔)。化合物是以差向立体异构体的4-3混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :482. 1 [M+H+]。 实施例14 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
14. i. {(IRS) -1- [ (2S， 5R) _5_氨基-四氢-吡喃_2_基]_2_ (3-氟基_6_甲氧 基_ [ 1 ， 5]萘啶-4_基)_乙基} _氨基甲酸叔丁酯 自制备B的化合物(6.0克，14. l毫摩尔)与3_氟_6_甲氧基_[1，5]萘啶_4-羧 甲醛(按WO 2006/032466中所述制成，2. 92克，l当量)开始，相继使用实施例12步骤12. i 至步骤12.v的程序，获得标题化合物，为泡沫物(0.22克，0.52毫摩尔)。化合物是以差向 立体异构体的等摩尔混合物获得。
MS(ESI，m/z) :499. 4 [M+H+]。 14. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lRS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
自中间物14. i (0. 1克，0. 36毫摩尔)开始，使用实施例8的程序，获得标题化合 物，为米黄色固体(0.065克，0. 13毫摩尔)。化合物系以差向立体异构体的l-l混合物获得。 MS(ESI，m/z) :499. 4 [M+H+]。 实施例15 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)+氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中间物14. i (0. 12克，0. 285毫摩尔)开始，使用实施例7的程序，获得标题化合 物，为白色固体(0. 073克，O. 15毫摩尔)。化合物是以差向立体异构体的1-1混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :483. 5 [M+H+]。 实施例16 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基}-(4-乙基-节基)-胺 自中间物2. viii(O. l克，O. 248毫摩尔)与4-乙基苯甲醛(0. 0366克，1. 1当量) 开始，相继使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程序，获得标题化合物，为白色固体(0. 072 克，O. 17毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :19_1，含有 0.5%朋4011水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 64 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;8. 21 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7.51(d，J = 4.7Hz，lH) ;7. 22-7. 19(m，3H) ;7. 12-7. 09 (m， 2H) ;3.98(s，3H) ;3.95(m，lH) ;3.65(m，2H); 3. 35 (dd， J = 3. 5， 12. 0Hz， 1H) ;3. 07-3. 02 (m， 2H) ;2. 94-2. 85 (m， 2H) ;2. 55 (q， J = 7. 6Hz， 2H) ;2. 47(重叠的m， 1H) ;2. 00 (m， 1H) ;1. 68-1. 63(m，4H) ;1. 45 (m， 1H) ;1. 17(重叠的m， 1H) ;1. 15(t， J = 7. 6Hz，3H)。
MS(ESI， m/z) :421. 5[M+H+]。 实施例17 : {(3R， 6S) _6_ [ (1S) _1_氨基_2_ (6-甲氧基_喹啉_4_基)-乙基]-四 氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 17. i. K1S)-1-[2S， R)_5-氨基-四氢-吡喃_2_基]-2_(6_甲氧基-喹 啉-4-基)-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 标题化合物是自{(3R， 6S) _6_[ (E) _2_ (6-甲氧基-喹啉_4_基)-乙烯基]-四 氢_吡喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按W0 2006/032466中所述制成；8. 5克，22. 1毫摩 尔)开始，且相继使用实施例2步骤2. i (不对称二羟化作用，78%产率)、2. ii (碳酸酯形 成，84%产率)、2. iii (氢解作用，42%产率)、2. iv(Boc去除保护与Cbz形成，46%产率)、
2. v与2. vi (叠氮化物引进与还原作用，33%产率，历经两个步骤)、2. vii (Boc形成，87%产 率)及2.viii(氢解作用，97X产率)的程序获得，为白色固体(0.310克，0.77毫摩尔)。 在各步骤后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物质通过CC纯化。 力NMR(CDC13) S :8. 66(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 99(d， J = 9. 3Hz， 1H) ;7. 73(d， J =
3. OHz， 1H) ;7. 36(dd， J = 3. 0，9. 3Hz， 1H) ;7. 20(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;5. 07(d， J = 9. OHz， 1H) ;4. 02 (s， 3H) ;4. 00-3. 86 (m， 2H) ;3. 36 (dd， J = 4. 2， 12. 9Hz， 1H) ;3. 21 (dd， J = 10. 5， 12.9Hz，lH) ;3. 06(d， J = 10. 8Hz， 1H) ;2. 91 (t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2.78(m，lH) ;1.95(m，lH); 1.62(m，lH) ;1.45(s，9H) ;1. 41—1. 21 (m， 3H) ;1.07(m，lH)。 MS(ESI，m/z) :402. 4 [M+H+]。 17. ii. K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中间物17.i(0.31克，0.772毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_苯并[1，4]
噁嗪-6-羧甲醛(0. 150克，1. 1当量)开始，相继使用实施例4步骤4. ii与4. iii 的程序，获得标题化合物，为白色固体(0.098克，0.21毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后， 使化合物通过CC纯化(DCM-MeOH : 19_1 ，含有0.5% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :10.58(s，lH) ;8. 59 (d， J = 4. 4Hz， 1H) ;7. 89 (d， J = 9. 1Hz， 1H) ;7.41(d， J = 3.0Hz，lH) ;7.36(dd， J = 3.0， 9. 1Hz，lH) ;7.29(d， J = 4. 4Hz，lH); 4.51(s，2H) ;4. OO(m，lH) ;3.88(s，3H) ;3.62(m，lH) ;3.26(重叠的m， 1H) ;3.02(m，lH); 2. 96-2. 87(m，2H) ;2.78(m，lH) ;2. 01 (m， 1H) ; 1. 82 (br. s， 1H) ; 1. 66-1. 41 (m， 4H) ;1.12(m，
1H)。
MS (ESI ， m/z) :463. 3 [M+H+]。 实施例18 :6-(K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中间物2.viii(0.2克，0.497毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡啶并[3， 2-b][l，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 098克，1.1当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii 的程序，获得标题化合物，为白色固体(0. 12克，0. 26毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使 化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.64(d， J = 4.2Hz，lH) ;8.21(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.50(d， J = 4. 5Hz， 1H) ;7. 71 (d， J = 8. lHz， 1H) ;7. 21 (d， J = 9. OHz， 1H) ;6. 98 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ;4. 58(s，2H) ;3. 99(s，3H) ;3. 96(重叠的m， 1H) ;3. 68(dd， AB系统，J = 14. 7Hz，2H); 3. 35(dd， J = 4. 5， 11. lHz， 1H) ;3. 08-3. 03 (m， 2H) ;2. 96-2. 85 (m， 2H) ;2. 44 (重叠的m， 1H);
2. 11-1. 51(br. s，3H) ;2.02(m，lH) ;1.68(m，lH) ;1.45(m，lH) ;1.20(m，lH)。 实施例19 :6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[l，]萘啶-4-基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_节基)_胺 自中间物2. viii(O. 1克，0.248毫摩尔)与3_氟_4_甲基-苯甲醛(0. 033毫升， 1. 1当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程序，获得标题化合物，为白色固体 (0. 07克，O. 16毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :19-1， 含有0.5%朋4011水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S :8. 67 (d， J = 4. 5Hz， 1H) ;8. 19 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7.42(d，J =4. 5Hz，lH) ;7.71(d，J = 8. 1Hz，lH) ;7.12(m，lH) ;7. 11 (d， J = 9. OHz， 1H) ;7. 04—6. 95 (m， 3H) ;4.11(m，lH) ;4.05(s，3H) ;3.77(dd， AB系统，J = 13.5Hz，2H) ;3.48(m，lH) ;3.32(m， 1H) ;3.14(m，lH) ;3.07(t， J = 10.8Hz，1) ;3.01(dd， J = 9. 0， 12. 6Hz， 1H) ;2.68(m，lH); 2.24(s，lH) ;2. 14(m，lH) ;1. 82—1. 53 (m， 5H) ;1.32(m，lH)。
MS (ESI ， m/z) :425. 3 [M+H+]。 实施例20 :{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中间物2. viii(O. 1克，O. 248毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-羧甲醛(0. 049克，1. 1当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程序，获得 标题化合物，为灰白色固体(0. 05克，O. 10毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使化合物通 过CC纯化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 力NMR(d6-DMS0) S : 10. 50 (br. s， 1H) ;8.65(d， J = 4.5Hz，lH) ;8.20(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.51(d， J = 4.5Hz，lH) ;7.20(d， J = 9.0Hz，lH) ;6. 87—6. 84 (m， 3H) ;4.50(s， 2H) ;3.98(s，3H) ;3. 96 (重叠的m， 1H) ;3.61(dd， AB系统，J = 14. 1Hz，2H) ;3.35(m，lH);
3. 05-3. 01(m，2H) ;2. 94-2. 84 (m， 2H) ;2. 44 (重叠的m， 1H) ; 1. 84-1. 14 (br. s， 3H) ;1.99(m， 1H) ;1.66(m，lH) ;1.48(m，lH) ;1.17(m，lH)。 MS (ESI ， m/z) :464. 5 [M+H+]。 实施例21 :6-({(3S，6R)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(6_甲氧基-[l，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮
21. i. [(1RS)-l-((2R，5S)-5-氨基-四氢-吡喃-2-基)-2-(6-甲氧基-[1，5]萘
51啶-4_基)_乙基]_氨基甲酸叔丁酯 标题化合物是自{(3S，6R)-6-[(lS)_l-羟基_2_(6-甲氧基_[1，5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基}-氨基甲酸叔丁酯(按WO 2006/032466中所述制 成，O. 87克，2. 15毫摩尔)开始，且相继使用实施例2步骤2. iv(Boc去除保护与Cbz形成， 72%产率)、实施例1步骤1. i(氧化作用，36X产率)与1. ii(还原胺化作用，48X产率) 及实施例2步骤2. vii (Boc形成，80%产率)与2. viii (氢解作用，78%产率)的程序获得， 为白色泡沫物(0. 07克，O. 17毫摩尔)。在各步骤后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物 质通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的等摩尔混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :403. 3 [M+H+]。 21. ii. 6-(((3S，6R)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(6_甲氧基_[1，5]萘啶+基)-乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮 自中间物6. i(0.07克，0. 174毫摩尔)开始，使用实施例4步骤4. ii与步骤4. iii
中所述的程序，获得标题化合物，为米黄色固体(o.oeo克，o. 12毫摩尔)。在还原胺化作用
步骤后，使中间物NHBoc保护化合物通过CC纯化(DCM-MeOH :93-7，含有0. 7 % NH40H水溶 液)，且分析试样是使用实施例6步骤6. i所述的条件作特征鉴定；两种差向立体异构体的 滞留时间分别为19. 7与29. 5分钟。标题化合物是以差向立体异构体的等摩尔混合物获得。
MS(ESI，m/z) :481. 4[M+H+]。 实施例22 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(7_氟_2_甲氧基_喹 啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮
22. i. (7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_基)-甲醇 将8-溴甲基-7-氟-2_甲氧基-喹啉(25克，92. 56毫摩尔)在丙酮(360毫升) 与水(460毫升)中的悬浮液以NaHC03(12. 74克，151. 64毫摩尔，1. 6当量)处理。将混合 物加热至回流过夜。在冷却后，在真空中移除挥发性物质，并使残留物在EA(300毫升)与 水(IOO毫升)之间分配。以EA(250毫升)萃取水层一次，且将合并的有机层以盐水洗涤， 以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物通过CC纯化(庚烷-EA:3 : l)，而得标题 醇，为微黄色固体(14. 04克)。 力NMR(d6-DMS0) S :8.24(d， J = 8. 0Hz， 1H) ;7.88(dd， J = 6. 4， 9. 1Hz， 1H); 7.31(t，J = 9. 1Hz，1H) ;6. 98(d， J = 8. 8Hz， 1H) ;5. 01 (dd， J = 2. 1， 5. 9Hz， 2H) ;4.86(t，J =5. 9Hz， 1H) ;4. 02(s，3H)。 22. ii. 7-氟-2-甲氧基-喹啉_8_羧甲醛 向氯化草酰(17. 2毫升，203. 28毫摩尔)在DCM(360毫升)中的已冷却至_78°C 溶液内，逐滴添加匿S0(17. 3毫升)在DCM(150毫升)中的溶液，历经45分钟。将混合物 搅拌15分钟，然后逐滴添加中间物22. i (14. 04克，67. 76毫摩尔)在DCM(400毫升)中的 溶液，历经2小时。将混合物在此温度下再搅拌1小时。逐滴添加TEA (70. 83毫升，508. 2 毫摩尔，7.5当量)在DCM(150毫升)中的溶液，历经l小时。将混合物搅拌30分钟，接着 逐渐温热至室温。通过添加饱和NaHC03溶液(500毫升)使反应淬灭。分离两层，并将有机 层以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物溶于EA中，及通过CC纯化(EA)，获得醛， 为微黄色固体(13.9克，定量)。 丄H NMR(d6-DMS0) S :11.12(dd， J = 0. 6， 1. 5Hz， 1H) ;8.35(d， J = 8.8Hz，lH);8.25(dd， J = 5. 9，9. 1Hz，lH) ;7.42(ddd， J = 0.6，9. 1，10.8Hz，lH) ;7. ll(d， J = 8. 8Hz，1H) ;4. 03(s，3H)。 MS (ESI ， m/z) :206. 1 [M+H+]。 22. iii. K3R，6S)-6-[(E)-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙烯基]-四氢-卩比喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 将LiHMDS溶液(1M/THF， 62. 8毫升，1. 7当量)，在40分钟内且在-78。C下，逐滴添加至制备B (15. 64克，36. 94毫摩尔)在1， 2-DME (201毫升)中的溶液内。将混合物在-78°C下搅拌20分钟，并以一份添加中间物22. ii (7. 58克，36. 94毫摩尔)。在相同温度下保持1小时后，使溶液慢慢温热至室温。此时，添加水(220毫升)与EA(100毫升)。倾析两层，并以EA(2x100毫升)萃取水层两次，将合并的有机层以盐水(100毫升)洗涤，以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。将残留物在E^O-庚烷(1 : 4)混合物中研制，获得标题(E)-烯烃(12. 33克，83%产率)。
MS (ESI ， m/z) :403. 2 [M+H+]。 22. iv. [ (1RS) _1_ ((2S， R) _5_氨基_四氢_吡喃_2_基)_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自中间物22. iii(12. 32克，30.6毫摩尔)开始，相继使用实施例2步骤2. i (不对称二羟化作用，使用AD-混合物a ，47%产率)、2. ii (碳酸酯形成，99%产率)、2. iii(氢解作用，45%产率)及2. iv(Boc去除保护与Cbz形成，96%产率)、实施例1步骤1. ii(还原胺化作用，75%产率)及实施例2步骤2. vii (Boc形成，96%产率)与2. viii (氢解作用，95%产率)中所述的程序，获得标题胺(1.73克，4. 12毫摩尔)，为白色泡沫物。在各步骤后，若必要，则使用适当洗脱剂使粗制物质通过CC纯化。化合物是以差向立体异构体的3 : 2混合物回收。
MS (ESI ， m/z) :420. 2 [M+H+]。 22. v.6-(K3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8_基)-乙
基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮 自中间物22. iv (0. 15克，0. 358毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡啶并[3，
2-b][l，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 063克，1.0当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii的
程序，获得标题化合物，为灰白色固体(0. 137克，0.26毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，
使化合物通过CC纯化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。 MS (ESI ， m/z) :482. 2 [M+H+]。 实施例23 :6-({(3R，6S)-6-[(lRS)-l-氨基-2_(7_氟_2_甲氧基_喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基卜甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪-3-酮
自中间物22. iv (0. 15克，0. 358毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-6-羧甲醛(0. 070克，1.0当量)开始，使用实施例4步骤4. ii与4. iii的程序，获得标题化合物，为灰白色固体(0. 140克，O. 26毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后，使化合物于Si02上通过层析纯化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。
MS (ESI ， m/z) :498. 3 [M+H+]。 实施例24 :6- ({(3R， 6S) _6_ [ (1S) +氨基_2_ (7-氟_2_甲氧基-喹啉_8_基)-乙基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]]噁嗪-3-酮
24. i. [ (IS) -1- ((2S， 5R) _5_氨基_四氢_吡喃_2_基)_2_ (7_氟_2_甲氧基-喹 啉-8-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自中间物22. iv(O. 38克；0. 906毫摩尔)开始，使两种非对映异构体于ChiralPak
AD-H管柱上，以己烷EtOH : 二异丙基胺(90 : 10 : o. i)的溶离通过半制备的手性
HPLC分离，分别获得O. 125克与0. 185克的非对映异构体。使分析试样在ChiralPack AD-H(4. 6x250毫米，5微米)管柱上，使用前述洗脱剂以0. 8毫升/分钟的流速进行洗脱。 滞留时间分别为11. 2与13. 1分钟。标题对异构体被确认为第二个洗脱的化合物(非对映 异构体2)。对于主要旋转异构体(非对映异构体2)的111 NMR(d6-DMS0) S :8. 22(d， J = 9.3Hz，lH) ;7. 78(dd， J = 6. 3，8. 7Hz， 1H) ;7. 27 (即p. t， J = 9. OHz， 1H) ;6. 98 (d， J = 8. 7Hz， 1H) ;6. 07(d， J = 9. 6Hz， 1H) ;4.03(s，3H) ;3.91(m，lH) ;3.81(m，lH) ;3. 35 (重叠的m， 1H); 3. 10-3. 25(m，2H) ;2. 82(t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2. 49 (重叠的m， 1H) ;1. 86 (m， 1H) ;1. 54(m， 1H) ;1. 18-1. 43(m，3H) ;1.14(s，9H) ; 1. 12 (重叠的m， 1H)。
MS (ESI ， m/z) :420. 2 [M+H+]。 24. ii.6-(K3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8_基)-乙 基]_四氢_吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮 [OS49] 自中间物24. i(O. 180克，0.44毫摩尔)与3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3， 2-b][1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0.079克，1.0当量)开始，使用实施例4步骤4. ii.与4. iii 的程序，获得标题化合物，为灰白色固体(0. 137克，0. 26毫摩尔)。在还原胺化作用步骤后， 使化合物通过CC纯化(DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)。
力NMR(d6-DMS0) S :8.23(d， J = 9. OHz， 1H) ;7.79(dd， J = 6. 0， 9. OHz， 1H); 7. 30 (d， J = 8. lHz， 1H) ;7. 28 (即p. t， J = 8. 4Hz， 1H) ;7. 01 (d， J = 8. 1Hz， 1H) ;6. 97 (d， J =9. OHz， 1H) ;4. 60 (s， 2H) ;4. 01 (重叠的m， 1H) ;3. 99 (s， 3H) ;3. 69 (AB系统，J = 13. 8Hz， A = 0. 046ppm，2H) ;3. 28 (重叠的m， 1H) ;3. 00-3. 10(m，3H) ;2. 94(t， J = 10. 2Hz， 1H); 2. 49(重叠的m， 1H) ;2.02(m，lH) ;1.66(m，lH) ;1.51(m，lH) ;1.19(m，lH).无明显的NHs。
MS (ESI ， m/z) :482. 3 [M+H+]。 实施例25 :6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基_[1，5]萘啶4 基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮
25. i. [ (1RS) _1_ ((2S， 5R) _5_氨基_四氢_吡喃_2_基)_2_ (3-氟_6_甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯 自制备B (8. 13克，19. 2毫摩尔)与3_氟_6_甲氧基_[1， 5]萘啶_4_羧甲醛开 始，相继使用实施例22步骤22. i. (Julia偶合，56%产率)、实施例2步骤2. i (不对称二羟 化作用，使用AD-混合物a ，91%产率)、2. ii (碳酸酯形成，99%产率)、2. iii (氢解作用， 44%产率)及2. iv(Boc去除保护与Cbz形成，94X产率)、实施例l步骤l. ii(还原胺化作 用，84%产率)及实施例2步骤2. vii(Boc形成，96%产率)与2. viii (氢解作用，65%产 率)中所述的程序，获得标题胺(3.94克，19.2毫摩尔)，为白色泡沫物。在各步骤后，若必 要，则使用适当洗脱剂使粗制物质在Si02上通过层析纯化。化合物是以差向立体异构体的 3 : 2混合物回收。此物质是与中间物14. i相同。
MS(ESI，m/z) :421. 4[M+H+]。 25. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lRS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-[l，5]萘
54啶-4-基)_乙基]_四氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮
自中间物25. i(O. 204克，O. 486毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-羧甲醛(0. 094克，1. 1当量)开始，使用实施例7的程序，获得标题化合物，为白色 固体(0. 117克，O. 243毫摩尔)。化合物是以差向立体异构体的1-1混合物获得。
MS (ESI ， m/z) :482. 3 [M+H+]。 实施例26 :6-({(3R，6S)-6-[(lS)+氨基_2_(3-氟_6_甲氧基-[l， 5]萘 啶-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮
26i. (2- (3-氟_6_甲氧基_ [ 1 ， 5]萘啶_4_基)_1_ {5_ [ (3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡 啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-6-基甲基)-氨基]-四氢-吡喃_2-基}-乙基)-氨基甲酸叔 丁酯 将中间物25. i (1.54克，3.67毫摩尔)与3_氧代_3， 4_ 二氢_2H_吡啶并[3，2_b] [1，4]噁嗪-6-羧甲醛(0. 674克，1.03当量)在1， 2-DCE (70毫升)与Me0H(23毫升)中 的溶液于5(TC下加热过夜。在冷却至0t:后，添加NaBH4(1.2克)。反应在相同温度下进行 45分钟。过滤反应混合物，并以DCM-MeOH(9 : 1， 400毫升)洗涤固体。以饱和NaHC03 (150 毫升)洗涤滤液。使有机层以化2504干燥，过滤，及浓縮至干涸。使残留物通过CC纯化 (DCM : MeOH :93 : 7，含有0. 7% NH4OH水溶液)，而得1. 59克3 : 2混合物或差向立体异 构体。在环境温度下，于ChiralcelOD管柱上的半制备HPLC分离，以己烷EtOH : 二异丙 基胺为80 : 20 : O.l的体脱剂洗脱后，标题对映异构体(0.640克)是以对映异构纯获得。 使分析试样在ChiralPack 0D(4. 6x250毫米，5微米)管柱上，使用前述洗脱剂以0. 8毫升 /分钟的流速洗脱。差向立体异构体的滞留时间分别为11. 0与15. 5分钟。标题对映异构 体为第一个洗脱的化合物。
MS(ESI，m/z) :583. 6 [M+H+]。 26. ii. 6-({(3R，6S)-6-[(lS)_l-氨基-2_(3_氟_6_甲氧基-(l，5)萘 啶-4-基)-乙基}-四氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪_3_酮
自中间物26. i (0.640克，1.09毫摩尔)开始，使用实施例4步骤4. iii的程序，获 得标题化合物，为白色固体(0. 465克，88%产率)。 'H NMR(d6-DMS0) S :8.74(s，lH) ;8.26(d， J = 9.0Hz，lH) ;7.30(d， J = 7. 8Hz， 1H) ;7. 21 (d， J = 9. 0Hz， 1H) ;7. 01 (d， J = 7. 8Hz， 1H) ;4. 60 (s， 2H) ;4. 02 (s， 3H) ;3. 99 (重 叠的m，lH) ;3.69(AB系统，J = 13. 8Hz， A = 0. 046ppm， 2H) ;3.29(重叠的m， 1H); 3. 04-3. 13(m，3H) ;2. 94(t， J = 10. 2Hz， 1H) ;2. 49 (重叠的m， 1H) ;2. 02 (m， 1H) ;1. 68 (m， 1H) ;1.52(m，lH) ;1.22(m，lH).无明显的NHs。
MS (ESI ， m/z) :483. 5 [M+H+]。
本发明化合物的药理学性质
活体外检测
实验方法 此等检测已按照示于〃 关于以需气方式生长的细菌的稀释抗微生物易感染性试 验的方法，第4版；公认标准NCCLS文件M7-A4 ;临床实验室标准国家委员会Villanova， PA， USA，1997 〃 ("Methods fordilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically,4th ed. ;Approved standard :NCCLS DocumentM7—A4 ;National Committee for Clinical Laboratory Standards :Villanova， PA， USA，1997，，) 中的描述进行。最低抑制浓度(MIC ;毫克/升)是在经阳离子调整的Mueller-Hinton培 养基(BBL)中，通过由微稀释方法，按照NCCLS指引(临床实验室标准国家委员会。关于稀 释抗微生物易感染性的方法(National Committee forClinical Laboratory Standards. Methods for Dilution AntimicrobialSusc印tibility))测得。试验培养基的pH值为 7. 2-7. 3。
结果 所有实施例化合物是针对数种革兰阳性与革兰阴性细菌进行测试。 当对菌种金黄色葡萄球菌A798测试时，实施例的化合物显示MIC范围为低于
0. 016毫克/升至4毫克/升，具有平均值为约0. 21毫克/升。当对菌种绿脓假单胞菌
1124测试时，实施例的化合物显示MIC范围为0. 063毫克/升至16毫克/升，具有平均值
为约1. 24毫克/升。当对菌种鲍曼不动杆菌T6474测试时，实施例的化合物显示MIC范围
为低于0. 016毫克/升至16毫克/升，具有平均值为约1. 46毫克/升。 典型抗细菌试验结果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。
实施例编号金黄色葡萄 球菌A798绿脓假单胞菌 A1124鲍曼不动菌 T6474
30. 250. 50. 5
15《0. 0310. 125《0. 031
19《0. 03120. 5 其它典型抗细菌试验结果示于后文表中(MIC，以毫克/升表示)。
经测试的化合物绿脓假单胞菌 A1124
本专利申请案的实施例4化合物8
W02006/032466的实施例188化合物> 16
本专利申请案的实施例8化合物2
W02006/032466的实施例197化合物16
5权利要求
一种式I化合物，其中，R1表示卤素或烷氧基；U与W各表示N，V表示CH，且R2表示H或F，或U与V各表示CH，W表示N，且R2表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，当W表示CH时，可表示F；Ra表示CH2OH或烷氧羰基；A表示基团CH＝CH-B，双核杂环系统D，在位置4上被(C1-C4)烷基单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中两个取代基的每一个独立选自(C1-C4)烷基与卤素；B表示单-或二取代的苯基，其中各取代基为卤原子；D表示以下基团其中，Z表示CH或N，且Q表示O或S；或此种化合物的盐。F2008800187896C00011.tif,F2008800187896C00012.tif
2. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，则W表示CRa，且R2表示H ;或此种化合物的盐。
3. 根据权利要求1所述的式I化合物，该化合物还为式Ie E化合物，<formula>formula see original document page 2</formula><formula>formula see original document page 3</formula>其中，R1表示卤素或(C「C》烷氧基；U与W各表示N， V表示CH，且R2表示H或F，或U与V各表示CH， W表示N，且R2表示H或F，或U表示N， V表示CH， W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，当W表示CH时，可表示F ;Ra表示CH20H或[(Q-Q)烷氧基]羰基；A表示基团CH二CH-B，双核杂环系统D，在位置4上被(C「C》烷基单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中两个取代基的每一个独立选自(Q-Q)烷基与卤素；B表示二 -取代的苯基，其中各取代基为卤原子；D表示以下基团，其中，Z表示CH或N，且Q表示0或S ;或此种化合物的盐。
4. 根据权利要求3所述的式I化合物，其中若U表示N，且V表示CH，则W表示CRa，且R2表示H ;或此种化合物的盐。
5. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1为(Q-Q)烷氧基；或此种化合物的盐。
6. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中A表示基团CH = CH-B ;或此种化合物的盐。
7. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中A表示双核杂环系统D ;或此种化合物的盐。
8. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中A表示在位置4上被(Q-Q)烷基单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中两个取代基的每一个独立选自(Q-Q)烷基与卤素；或此种化合物的盐。
9.根据权利要求1所述的式I化合物，该化合物选自下列化合物-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基_2-(6-氟-喃-3_基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基_{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基_2-(6-氟-喃-3_基} _ [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基-{(3R，6S)-6-[(lS)+氨基-2-(6-甲氧基喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基乙基]--胺；[1，5]萘啶-4-基)-胺；喹啉-4-基)_乙基]_四胺；喹啉-4-基)_乙基]_四胺；喹啉-4-基)3-酮；喹啉-4-基)3-酮；-喹啉-4-基)-胺；-喹啉-4-基)-乙基]胺；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶_4_基)-乙基]喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧;喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]噁嗪_3-酮；妣妣妣乙基]-四氢-吡乙基]-四氢-吡乙基]-四氢-吡四氢_吡.3_酮；[1，5]萘啶-4-基)-.3_酮；乙基]-妣妣吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-8-[(2R)-2-氨基-2-{5-(E)-3-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- [ (2S) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氢_吡喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-(0 )-2-氨基-2-{(25，51 )-5-[旧-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-({(3R，6S) -6-[氢-吡喃_3-基氨基}_-6-({(3R，6S) -6-[喃_3-基氨基}_甲基)-6-({(3R，6S) -6-[氢-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氢-吡喃_3-基氨基}_-6-({(3R，6S) -6-[氢-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氢-吡喃_3-基氨基}--{(3R，6S) -6_[(1S喃_3-基}-(4-乙基-节基)-胺；K3R，6S) -6-[(lS卜甲基)-4H-苯并-6-({(3R，6S) -6喃-3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基}-(3-氟基H-{(3R，6S) -6_[(1S喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3S，6R) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3S，6R) -6喃_3-基氨基}_甲a-6-({(3R，6S) -6喃-3-基氨基}-甲a-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6喃_3-基氨基卜甲l-6-({(3R，6S) -6氢-吡喃_3-基氨基}--6-({(3R，6S) -6-[氢-吡喃_3-基氨基}-1R) -1-氨基_2- (3-氟基-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；1S) +氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；-1-氨基_2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-妣-1-氨基-2- (6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基[1，4]噁嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡-甲基-节基)-胺；-1-氨基_2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1R)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1S)-l-氨基-2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噁嗪-3-酮；1R) -1-氨基_2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮;IS) -1-氨基-2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基]-四氢-吡-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；1R) -I-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；及1S) +氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四甲基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；或此种化合物的盐。
10.根据权利要求9的化合物，该化合物选自下列化合物-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;_{(3R，6S)-6-[(lR)-l-氨基-2-(6-氟-喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；_{(3R，6S)-6-[(lS)-l-氨基-2-(6-氟-喹啉_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基} _ [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-6-({(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-l吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-喹啉-4_基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-{(3尺，65)-6-[(11 )-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉_4-基)-乙基]-四氢-妣 喃-3-基}_[3-(E)-(2，5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺;-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氢-妣 喃_3-基} - [3- (E) - (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基]-胺；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) +氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6-({(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4_基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-8- [ (2R) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- [ (2S) -2-氨基-2- {5- [ (E) -3- (2 ， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四氢-吡 喃_2-基}-乙基]-2-甲氧基-喹啉-5-羧酸甲酯；-8- ((S) -2-氨基-2- {(2S， 5R) -5- [ (E) -3- (2， 5- 二氟-苯基)-烯丙基氨基]_四氢_吡 喃_2-基}_乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-[8-(0 )-2-氨基-2-{(25，51 )-5-[旧-3-(2，5-二氟-苯基)-烯丙基氨基]-四 氢_妣喃-2-基}-乙基)-2-甲氧基-喹啉-5-基]-甲醇；-6- ({(3R， 6S) -6-[ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基}_甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b] [1，4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃_3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟_6_甲氧基-喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氢-吡喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (3-氟-6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4 氢_吡喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基}-(4-乙基-节基)-胺；-{(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基_喹啉-4-基)-乙基]-四氢-吡喃-3-基 氨基}-甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3R， 6S) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基}_(3-氟-4-甲基_节基)_胺；-{(3尺，65)-6-[(化)-1-氨基-2-(6-甲氧基-[1，5]萘啶_4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基} _甲基)-4H-苯并[1 ， 4]噁嗪-3-酮；-6- ({(3S， 6R) -6- [ (1R) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃_3-基氨基}-甲基)-4H-吡啶并[3，2-b][l，4]噻嗪-3-酮；及-6- ({(3S， 6R) -6- [ (IS) -1-氨基-2- (6-甲氧基-[1 ， 5]萘啶-4-基)-乙基]-四氢-吡 喃-3-基氨基} _甲基)-4H-吡啶并[3， 2-b] [1 ， 4]噻嗪-3-酮；或此种化合物的盐。
11. 根据权利要求1至10中一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用作药剂。
12. —种医药组合物，该组合物含有根据权利要求1至10中一项所述的式I化合物或 其药学上可接受的盐作为活性成份，及至少一种治疗上惰性赋形剂。
13. —种根据权利要求1至10中一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备 用于预防或治疗细菌感染的药剂中的用途。
14. 根据权利要求1至10中一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐用于预防或 治疗细菌感染。-基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四 -基)-乙基]-四
全文摘要
本发明是关于式I抗细菌化合物，其中，R1表示卤素或烷氧基；U与W各表示N，V表示CH，且R2表示H或F，或U与V各表示CH，W表示N，且R2表示H或F，或U表示N，V表示CH，W表示CH或CRa，且R2表示H，或者，当W表示CH时，可表示F；Ra表示CH2OH或烷氧羰基；A表示基团CH＝CH-B，双核杂环系统D，在位置4上被烷基单取代的苯基，或在位置3与4上被二取代的苯基，其中各取代基独立选自烷基与卤素，B表示单-或二取代的苯基，其中各取代基为卤原子，且D表示式II基团，其中Z表示CH或N，且Q表示O或S；及关于这种化合物的盐。
文档编号A61K31/4375GK101711243SQ200880018789
公开日2010年5月19日 申请日期2008年6月13日 优先权日2007年6月15日
发明者乔治·如埃迪, 克里斯汀·哈巴斯赫沃尔兰, 卡尼拉·阻姆布赖恩·艾科琳, 简-飞利皮·苏瑞瓦特 申请人:埃科特莱茵药品有限公司