抗炎的被取代的环丁烯二酮化合物的制作方法

专利名称：抗炎的被取代的环丁烯二酮化合物的制作方法
专利说明抗炎的被取代的环丁烯二酮化合物 本发明涉及有机化合物、例如式(I)的化合物以及其用途。
一方面，本发明提供了式(I)的化合物
其中 R1是氢或(C1-8)烷基，且 R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系；或者 R1和R2与它们所连接的-CH基团一起形成未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系， R3是氢、卤素、氰基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、氨基、(C1-8)烷基氨基、二(C1-8)烷基氨基、(C1-8)烷基氨基羰基、二(C1-8)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、二(C1-8)烷基氨基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，其中杂环基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4个选自N、O、S的杂原子的5或6元环系， R4是氢、卤素或氰基。
另一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其中 R1是氢、甲基或乙基，且 R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系；或 R1和R2与它们所连接的-CH基团一起形成未被取代的或被取代一次的具有1个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系，其中取代基是甲基或氧代基， R3是氢、二(C1-2)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基、(C1-2)烷基磺酰基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，其中杂环基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至2个选自N、O的杂原子的5或6元环系， R4是氢或氯。
另一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其选自 - 3-{3，4-二氧代-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺， - 4-{6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-苯磺酰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-(四氢-噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-四氢-噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-(4-氯-2-羟基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-{3，4-二氧代-2-[((R)-5-氧代-四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 3-{3，4-二氧代-2-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺， - 2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2S，5S)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺， - 4-(6-氯-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-N-乙基-2-羟基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-N-乙基-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-N，N-二乙基-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 6-氯-3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺， - N，N-二乙基-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺， - 3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-6-(四氢噻吩-3-基氨基)-苯酚， - 6-氯-N-乙基-2-羟基-N-异丙基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺， - 2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-3-(4-环丙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羟基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(4-异丙基-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-磺酰基)-4-氯-2-羟基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-2-羟基-3-(4-丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[4-氯-3-(4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羟基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 3-[3-(5-苄基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-4-氯-2-羟基-苯基-氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮， - 6-氯-2-羟基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，和 - 2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5S)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺。
另一方面，本发明提供了式(I)的化合物，其是式(IEx)的化合物
或式(IIEx)的化合物，
如果在本文中没有另外定义，则 -烷基包括直链或支链(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基或(C1-4)烷基，例如(C1-2)烷基，包括未被取代的或被取代的烷基，例如被有机化学中的常规基团例如卤素、OH、NH2或卤代(C1-6)烷基取代的烷基， -卤素包括氟、氯、溴、碘，例如氟、氯、溴，优选氯， -杂环基包括具有5或6个环成员和1至4个选自N、O、S、优选N、O的杂原子的杂环基，如脂环族和芳族杂环基，例如具有6个环成员和1至2个选自N、O、S的杂原子的杂环基； 例如R1和R2与它们所连接的-CH基团一起形成四氢呋喃基，如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、5-甲基四氢呋喃-2-基，或四氢噻吩，如四氢噻吩-3-基。
R3可以是杂环基磺酰基，例如 -哌嗪磺酰基，如未被取代的哌嗪-1-磺酰基、4-甲基-哌嗪-1-磺酰基、4-丙基-哌嗪-1-磺酰基、4-环丙基-哌嗪-1-磺酰基、3-甲基-4-乙基-哌嗪-1-磺酰基、4-(异-丙基)-哌嗪-1-磺酰基、4-(叔-丁基羰基)-哌嗪-1-磺酰基， -吡咯烷磺酰基，如吡咯烷-1-磺酰基， -桥连杂环基，例如2，5-二氮杂二环[2.2.1]-庚烷-2-磺酰基。
在式(I)的化合物中，每个单个的所定义的取代基可以是优选的取代基，例如所定义的取代基彼此独立，例如 R3是氢且R1、R2和R4如上文所定义，或者 R3是二烷基氨基磺酰基且R1、R2和R4如上文所定义，或者 R3是二烷基氨基羰基且R1、R2和R4如上文所定义，或者 R3是杂环基磺酰基且R1、R2和R4如上文所定义，或者 R3是烷基磺酰基且R1、R2和R4如上文所定义，或者 R2是具有1个选自O、S的杂原子的非芳族的5-元杂环基且R1、R3和R4如上文所定义。
游离的或可药用盐形式的式(I)化合物在下文中也被称为本发明的化合物。
本发明的化合物可以以异构体及其混合物的形式存在；例如旋光异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体。本发明的化合物可以例如含有不对称碳原子，并且因此可以以对映体或非对映异构体以及其混合物例如外消旋物的形式存在。位于任何不对称碳原子上的取代基可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。例如，在本发明的化合物中存在脂族双键的情况中，可以存在顺式/反式异构体。可以酌情对异构体混合物进行分离，例如按照常规方法、例如类似于常规方法来进行分离，从而得到纯异构体。本发明包括任何异构体形式或任何异构体混合物形式的本发明的化合物。
可以酌情制备本文所述的任何化合物，例如本发明的化合物，例如按照、例如类似于常规方法、例如或者如本文所具体说明的那样来进行制备。原料是已知的或者可以按照、例如类似于常规方法或本文所述的方法来制备。
可以将由此获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，例如可以将获得的游离形式的式I化合物转化成式I化合物的盐，反之亦然。
可以酌情制备本文所述的任何化合物，例如本发明的化合物，例如按照、例如类似于常规方法、例如或者如本文所具体说明的那样来进行制备。原料是已知的或者可以按照、例如类似于常规方法或本文所述的方法来制备。
另一方面，本发明提供了制备本发明的化合物的方法，其包括 将其中R3和R4如上文所定义的式IA的化合物
与其中R1和R2如上文所定义的式IB的化合物
在适宜的条件下、例如在三乙胺、乙腈、甲醇的存在下在适宜的温度例如室温下反应适宜的时间例如2至24小时，从而得到本发明的式(I)的化合物。
可以将由此获得的式I化合物转化成另一种式I化合物，例如或者可以将获得的游离形式的式I化合物转化成式I化合物的盐，反之亦然。
本发明的化合物可用作药物。
因此，本发明还提供了用作药物的游离或可药用盐形式的式I化合物。
另一方面，本发明提供了其中取代基如上文所定义的式(I)化合物作为药物的用途。
本发明的化合物作为CXCR2受体拮抗剂起作用，从而抑制炎性细胞、特别是嗜中性粒细胞、单核细胞和CD8+T细胞以及在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中所涉及的介质的浸润和活化。因此，本发明的化合物提供症状缓解作用并减少疾病进展。
患有COPD的个体的气道表现出主要是嗜中性的炎性响应。当气道暴露于香烟烟雾时，巨噬细胞、CD8+T细胞和上皮细胞被活化并释放促炎介质、氧化剂、细胞因子和嗜中性趋化因子、IL-8、GROα、ENA-78和白三烯类物质。IL-8、GROα和ENA-78是嗜中性粒细胞的选择性化学引诱物。在人中，嗜中性粒细胞IL-8以相似的亲和性与两种不同的受体CXCR1和CXCR2结合。密切相关的趋化因子(包括GROα、β、γ、NAP-2和ENA-78)仅与CXCR2结合。因此，对于多种肺疾病的治疗而言，抑制嗜中性粒细胞募集是一种公认的治疗策略。阻断IL-8、GROα和ENA-78与趋化因子受体CXCR2的结合能通过抑制关键炎性细胞的浸润和活化、从而降低随后的组织损害、粘液分泌、气流阻塞和疾病进展而为COPD患者提供有益作用。
能在下面的测定法中证明本发明的化合物的IL-8和GROα趋化因子抑制性质 受体结合测定法 [125I]IL-8(人重组的)得自Amersham Pharmacia Biotech，具有2000Ci/mmol的比活度。所有其它化学物质均是分析级的。在中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)中表达的人重组CXCR2受体购自Euroscreen。中国仓鼠卵巢细胞膜是根据Euroscreen提供的方案制得的。用Bio-Rad蛋白测定法测定膜蛋白浓度。根据White等人，J Biol Chem.，1998，273，10095)以96-孔微量滴定板的格式进行所述测定法。各反应混合物含有0.05mg/ml在含有1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaCl和0.03％CHAPS的20mMBis-Tris-丙烷，pH 8.0中的CXCR2膜蛋白。此外，加入预先溶解于二甲基亚砜(DMSO)中的感兴趣的化合物，使得其终浓度为10μM至0.0005μM(DMSO的终浓度为2％(v/v))。通过加入0.02nM125I-IL-8开始结合。在室温下2小时后，用BrandellTM 96-孔收获器将板收获到用1％聚乙烯亚胺+0.5％BSA阻断的玻璃纤维滤板(GF/c)上，并用25mM NaCl、10mMTrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH 7.4洗涤3次。将滤器在50℃下干燥过夜。向板应用Backseal并加入50μl液体闪烁液。在Packard TopcountTM闪烁计数器上测量计数。
用SPA技术进行的人CXCR2受体的[35S]-GTPγS结合测定法 [35S]-GTPγS(具有1082Ci/mmol的比活度)和小麦胚凝集素聚乙烯甲苯闪烁亲近小珠购自Amersham Pharmacia Biotech。表达人CXCR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)膜购自Biosignal Packard Inc。所有其它化学物质均是分析级的。白色非结合表面96孔OptiplateTM微量培养板得自Packard。如之前所述(Lindley I等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23)9199)在大肠杆菌(Escherichia coli)中合成、克隆和表达重组人IL-8。
在96孔OptiplateTM微量培养板中以每孔250μl的终体积一式两份地进行该测定法。将化合物用DMSO(终浓度为0.5％)稀释，在含有10mMMgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA的20mM HEPES缓冲液(pH 7.4)加100nM IL-8、50μM GDP和500pM[35S]GTPγS/孔中进行孵育。将SPA小珠(1mg/孔的终浓度)与细胞膜(10μg/孔的终浓度)在测定缓冲液含有10mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EDTA的20mM HEPES缓冲液(pH7.4)中预混合。将小珠细胞膜混合物加入到各孔中，将板密封并在室温下孵育60分钟。将板离心，在Packard TopCountTM闪烁计数器上用程序[35Sdpm]读数1min/孔。将数据表示为对100nM IL-8的％响应减去基底。
趋化性测定法 在嗜中性粒细胞趋化性测定法中测定了这些化合物的体外抑制性质。根据之前公开的方法(Frevert C W等人，J Immunolog.Methods，1998，213，41)以96-孔板格式进行该测定法。96-孔趋化性室5μm得自Neuro Probe，所有细胞缓冲液均从Invitrogen Paisley，UK获得，dextran-T500和Ficoll-Paque PlusTM密度梯度离心介质购自Pharmacia BiotechBuckinghamshire，UK。钙黄绿素-AM染料得自Molecular Probes。如之前所述的那样(Haslett，C.等人，Am J Path.，1985，119101)对嗜中性粒细胞进行分离。将含柠檬酸盐的全血与4％(w/v)葡聚糖-T500混合并将其在冰上静置30分钟以除去红细胞。通过使15ml细胞混悬液在15mlFicoll-Paque PLUS密度梯度上分层和在250×g下离心25分钟来从外周血单核细胞中分离出粒细胞(PMN)。在离心后，通过用10ml冰冷的不含内毒素的无菌水低渗震荡裂解(hypotonic shock lysis)50秒和用10ml冷的2×磷酸盐缓冲的盐水中和来除去PMN沉淀的任何红细胞污染。将分离的嗜中性粒细胞(1×107)用荧光染料钙黄绿素-AM(5μg)以1ml的总体积标记，在37℃下孵育30分钟。将标记的细胞用不含酚红的RPMI+0.1％牛血清白蛋白洗涤，在使用前将细胞计数，调至5×106个细胞/ml的终浓度。然后将标记的嗜中性粒细胞与用DMSO(其终浓度为0.1％)稀释的供试化合物(0.001-1000nM)混合并在室温下孵育10分钟。将化学引诱物(29μl)以(0.1-5nM)的浓度放到96-孔趋化性室的底部室中。将聚碳酸酯滤器(5μm)覆盖到板上，将细胞(25μl)负载到顶部滤器上。使细胞在37℃下在具有5％CO2的加湿孵育箱中迁移90分钟。在孵育期结束时，用多孔荧光板读数器(Fluroskan IITM，Labsystems)在485nm的激发波长和538nm的发射波长下对迁移的细胞进行定量。用4个不同的供体对各化合物一式四份地进行测试。向底部孔中加入阳性对照细胞，即未用化合物处理的细胞。这些细胞表示细胞的最大趋化响应。向底部室中加入阴性对照细胞，即没有用化学引诱物刺激的细胞。阳性对照和阴性对照之间的差异表示细胞的趋化活性。
下文实施例的化合物在该[35S]-GPTγS结合测定法中一般具有低于10μM的IC50值。例如，实施例7和17的化合物分别具有22nM和58nM的IC50值。
鉴于它们对CXCR2结合的抑制作用，本发明的化合物可用于治疗由CXCR2介导的病症或疾病，例如炎性或变应性病症或疾病，特别是慢性阻塞性肺气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难、肺气肿、闭塞性支气管炎综合征和严重的哮喘。本发明的化合物还可用于治疗多种疾病，如癌症，例如卵巢癌、前列腺癌、黑素瘤(包括转移性黑素瘤)、肺癌例如非小细胞肺癌、肾细胞癌；肿瘤血管生成、缺血/再灌注损伤、移植物功能延迟恢复(delayed graft function)、骨关节炎、伴有骨髓纤维化的骨髓外化生、子宫内膜异位、接触性超敏反应(皮肤)，并且可用在伤口愈合中。本发明的治疗可以是对症治疗或预防性治疗。
在慢性支气管炎或COPD治疗中的预防功效将通过频率或严重程度的降低来证明，将提供症状缓解和减少疾病进展、改善肺功能。其可进一步通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所述其它对症治疗即当症状发作时用于或旨在用于限制或中断症状发作的治疗，例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管扩张治疗。
本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维化、纤维化肺、气道高反应性、呼吸困难、肺纤维化、变应性气道炎症、小气道疾病、肺癌、患有镰状红细胞病和肺动脉高压的患者的急性胸部综合征以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗引起的气道高反应性恶化。本发明还适用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、克鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明适用的另一些炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的尘肺(一种常常伴有气道阻塞(无论是慢性的还是急性的)和由重复吸入粉尘引起的肺的炎性疾病，常常是职业病)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鸵鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明的化合物还可用于治疗呼吸系统病毒感染，该感染恶化基础慢性病症如哮喘、慢性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎。所治疗的呼吸系统病毒感染可以是与继发性细菌感染如中耳炎、鼻窦炎或肺炎有关的。
本发明的化合物还可用于治疗皮肤的炎性病症，例如银屑病、特应性皮炎、红斑狼疮和皮肤的其它炎性或变应性病症。
本发明的化合物还可用于治疗其它疾病或病症、特别是具有炎性组分的疾病或病症，例如，侵袭鼻的疾病，包括变应性鼻炎，例如萎缩性、慢性或季节性鼻炎，胃肠道的炎性病症，例如炎性肠病如溃疡性结肠炎和克隆病，骨和关节的疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎，和其它疾病如动脉粥样硬化、多发性硬化以及急性和慢性同种异体移植物排斥，例如心、肾、肝、肺或骨髓移植后的同种异体移植物排斥。
本发明的化合物还可用于治疗内毒素性休克、肾小球肾炎、脑缺血和心肌缺血、阿尔茨海默病、囊性纤维化、病毒感染以及与它们相关的恶化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、多发性硬化(MS)、与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)有关的胃炎以及癌症，特别是卵巢癌的生长。
本发明的化合物还可用于治疗人的由病毒感染引起的症状，所述病毒感染由人鼻病毒、其它肠道病毒、冠状病毒、疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒引起的。
本发明的化合物还可用于治疗胰腺炎。
可以在气道炎症或其它炎性病症的动物模型例如小鼠、大鼠或兔模型中证明本发明的化合物在抑制炎性病症、例如在炎性气道疾病中的有效性，例如如Wada等人，J.Exp.Med(1994)1801135-40；Sekido等人，Nature(1993)365654-57；Modelska等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med(1999)1601450-56；和Laffon等人(1999)Am.J.Respir.Crit.Care Med.1601443-49所述。
本发明的化合物还可用作与其它药物如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药组合使用的共同治疗化合物，特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病例如上文所述的那些中，例如用作该类药物的治疗活性的增强剂或用作减少该类药物所需剂量或可能副作用的手段。可以将本发明的化合物与其它药物一起混合在固定药物组合物中或者可以将其在其它药物施用之前、同时或之后独立施用。因此，本发明包括上文所述的本发明的化合物与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合，所述本发明的化合物和所述药物在相同或不同的药物组合物中。
合适的抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、beclamethasone dipropionate、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是在实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在DE 10261874、WO00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的那些；LTD4拮抗剂如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和在WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中公开的那些；A2A激动剂如在EP1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408中所述的那些；和A2B拮抗剂如在WO 02/42298中所述的那些。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托盐和CHF 4226(Chiesi)以及格隆溴铵，以及在EP424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285、WO2004096800、WO2006048225和WO2008025541中所述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂如沙丁胺醇(舒喘灵)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)以及其可药用的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)(该文献被引入本文作为参考)，优选其实施例的化合物，尤其是下式的化合物
及其可药用的盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，还有EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964的化合物。
该类抗组胺药包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定。
还可以使用本发明的化合物与抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物、甾族化合物、β-2激动剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂、LTD4拮抗剂或LTB4拮抗剂的组合。本发明的化合物与抗炎药的其它有用的组合包括与其它趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特别是CCR-5拮抗剂如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂如氯化N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]-四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)、US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 0066558(特别是权利要求8)和WO 0066559(特别是权利要求9)中所述的CCR-5拮抗剂的组合。
根据前述内容，本发明还提供了一种治疗由CXCR2介导的病症或疾病例如炎性或变应性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，其包括给需要其的个体、特别是人类个体施用有效量的上文所述的游离或可药用盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供了上文所述的游离或可药用盐形式的式I化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗由CXCR2介导的病症或疾病，例如炎性或变应性病症或疾病，特别是炎性或阻塞性气道疾病。
本发明的化合物可以通过任何适宜的途径施用，例如口服施用，例如以片剂或胶囊的形式口服施用；胃肠外施用，例如静脉内施用；吸入施用，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内施用，例如在变应性鼻炎的治疗中；局部施用于皮肤，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠施用，例如在炎性肠病的治疗中。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含作为活性成分的游离或可药用盐形式的式I化合物，还任选包含可药用的稀释剂或载体。该组合物可以含有共同治疗化合物，如上文所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。该类组合物可以用常规稀释剂或赋形剂和制剂领域中已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮递送系统例如贴剂的形式。用于吸入的组合物可以包括气雾剂或其它可雾化制剂或干粉制剂。
当组合物包含气雾配制物时，其优选含有例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂如HFA134a或HFA227或这些物质的混合物，并且可以含有一种或多种本领域中已知的助溶剂如乙醇(至多20％重量)和/或一种或多种表面活性剂如油酸或失水山梨醇三油酸酯和/或一种或多种增量剂如乳糖。当组合物包含干粉配制物时，其优选含有例如粒径至多10微米的式I化合物，并任选含有所需粒度分布的稀释剂或载体如乳糖和帮助防止水分引起的产品性能变坏的化合物例如硬脂酸镁。当组合物包含雾化配制物时，其优选含有例如溶解或混悬于含有水、助溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂(其可以是表面活性剂)的介质中的式I化合物。
本发明包括(A)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物形式或可吸入微粒形式例如微粉化形式的本发明的化合物，(B)包含可吸入形式的本发明的化合物的可吸入药剂；(C)包含可吸入形式的本发明的化合物以及吸入装置的药学产品；和(D)含有可吸入形式的本发明的化合物的吸入装置。
在实施本发明时所用的本发明的化合物的剂量当然将根据例如所治疗的特定病症、所需的作用和施用方式而变化。一般而言，用于吸入施用的合适日剂量处于每天0.01至1mg/kg总体重的级别，而对于口服给药而言，合适的日剂量处于0.005至100mg/kg总体重的级别。胃肠外日剂量方案是约0.001至约80mg/kg总体重。局部日剂量方案优选是0.1mg至150mg，每天施用一至四次，优选二或三次。
在下面的实施例中，所有温度均以摄氏度(°)为单位给出。
使用了下面的缩写 Et3N三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 Et2O乙醚 EtOH乙醇 HMDS六甲基二硅胺烷 MeOH甲醇 MeCN乙腈 Na2SO4 硫酸钠 TBME叔丁基甲基醚 THF 四氢呋喃 rt 室温 实施例 实施例13-{3，4-二氧代-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 将100mg 3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(中间体A)在氩气惰性气氛下加入到66mg 2-(氨基甲基)四氢呋喃在1ml无水MeOH中的溶液中。将所得反应混合物在rt下搅拌2小时，蒸发掉溶剂并将所得残余物用硅胶闪柱色谱法纯化，用EtOAc∶MeOH(95∶5)洗脱，然后用Et2O研磨。获得标题化合物。MH+360。

实施例22-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺 在氩气惰性气氛下，向676mg 3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺(中间体A)和1.4g(R)-1-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐(中间体B)在10ml无水MeCN中的溶液中加入0.62ml Et3N。将所得反应混合物在rt下搅拌过夜，蒸发掉溶剂并将所得残余物用硅胶闪柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，然后用Et2O研磨。获得标题化合物。MH+402
实施例36-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺 a.)2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺 在氮气惰性气氛下，向冰冷的3.0g 2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(US 2007/0249672第9页)在8ml无水THF中的溶液中加入1.19ml Et3N，然后加入1.85ml 40％二甲胺的H2O溶液。使所得混合物加温至rt并将其加入到100ml H2O中。将所得混合物用150ml EtOAc萃取并将所得有机部分用100ml H2O洗涤。用少量MeOH对两层进行分配，将所得有机萃取物干燥并蒸发掉溶剂。获得标题化合物。MH+317。
b.)3-氨基-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺 在rt下，在氮气惰性气氛下，将进行着搅拌的1.12g 2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺在5ml二噁烷中的混悬液用1.3ml浓H2SO4处理，然后用1.3ml H2O处理。将所得反应混合物在回流下加热4小时并在rt下搅拌过夜。蒸发掉溶剂并将所得残余物溶解于100ml EtOAc中。用2M NaOH将所得溶液碱化至pH 14，加入250ml H2O和150ml EtOAc。将所得有机部分分离出来并将所得含水部分用2×EtOAc萃取。将所得的有机萃取物干燥并蒸发掉溶剂。获得标题化合物。MH+251。
c.)6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺 在rt下，在氮气惰性气氛下，向进行着搅拌的393mg 3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮在10ml无水EtOH中的溶液中加入579mg 3-氨基-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，然后加入188μl Et3N。在rt下搅拌3天后，蒸发掉溶剂并将所得残余物用硅胶闪柱色谱法纯化，用20-50％EtOAc的异己烷溶液洗脱。获得标题化合物。MH+375。
d.)6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺 在rt下，在氮气惰性气氛下，向进行着搅拌的253mg 6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺在5ml无水MeCN中的溶液中加入362mg(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐，然后加入94μl Et3N。将所得反应混合物在回流下加热45分钟并蒸发掉溶剂。将所得残余物用硅胶闪柱色谱法纯化，用30-40％EtOAc的异己烷溶液洗脱。获得标题化合物。MH+472。

实施例4至8是以与实施例1类似的方式用被适宜取代的苯甲酰胺或苯磺酰胺和胺制备的。所述苯磺酰胺是与6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例3步骤3)类似地、在实施例3步骤1中使用适宜的胺来制备的。


实施例93-(4-氯-2-羟基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮 将170mg 3，4-二乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮在10ml EtOH中的溶液用0.17ml TEA处理，然后用144mg 2-氨基-5-氯苯酚处理并在rt下振摇过夜。向所得混合物中加入103mg 2-氨基-四氢噻吩并在rt下继续振摇另外4小时。将所得混悬液过滤并将所得固体干燥。获得标题化合物。MH+327
实施例103-{3，4-二氧代-2-[((R)-5-氧代-四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
该化合物是以与实施例1类似的方式用被适宜取代的苯甲酰胺和胺制备的。
实施例11至13是以与实施例2类似的方式通过用适宜的胺代替(R)-1-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐(中间体B)来制备的。

实施例14至23是以与实施例3类似的方式用被适宜取代的苯磺酰胺和胺制备的。所述苯磺酰胺是与6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例3步骤3)类似地在实施例3步骤1中使用适宜的胺制备的。




实施例243-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮 a.)2-叔丁基-6-氯-7-甲磺酰基-苯并噁唑 将204mg Na2SO3和409mg NaHCO3在4ml H2O中的溶液加热至75°并用0.5g 2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酰氯(US 2007/0249672，第9页)分批处理。将所得混合物在75°下加热2小时，加入4ml EtOH，然后加入0.11ml碘甲烷。将所得混合物在90°下加热过夜并使其冷却至rt。将所得混合物用3×30ml EtOAc萃取并将所得的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发掉溶剂。获得标题化合物。
b.)3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮 标题化合物是与6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例3步骤2)类似地通过用2-叔丁基-6-氯-7-甲磺酰基-苯并噁唑代替2-叔丁基-6-氯-苯并噁唑-7-磺酸二甲基酰胺(实施例3步骤2)来制备的。
c.)3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮 标题化合物是与6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺(实施例3)类似地通过用四氢噻吩-3-基胺代替(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐由3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-乙氧基-环丁-3-烯-1，2-二酮来制备的。该反应是在EtOH中进行的。获得标题化合物。MH+403。

实施例253-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮 标题化合物是与实施例26类似地通过用(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐代替四氢噻吩-3-基胺来制备的。MH+443
实施例263-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮 在氮气惰性气氛下，将0.4ml TFA滴加到冰冷的54mg 4-(6-氯-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例17)在1ml无水DCM中的溶液中。在rt下搅拌4小时后，将所得反应混合物用25ml DCM稀释并加入25ml NaHCO3(水溶液)。将有机部分分离出来，用3×NaHCO3(水溶液)洗涤，用MgSO4干燥并蒸发掉溶剂。获得标题化合物。MH+513。

实施例273-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-6-(四氢噻吩-3-基氨基)-苯酚 标题化合物是与实施例30类似地由4-{6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-苯磺酰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例8)制备的。MH+473。

实施例28至37是以与实施例3类似的方式用被适宜取代的苯磺酰胺和胺制备的。所述苯磺酰胺是与6-氯-3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(实施例3步骤3)类似地在实施例3步骤1中使用适宜的胺来制备的。




实施例382-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5S)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺 该化合物是使用反相质量指向的HPLC柱HICHROM HIRPB250×20mm，10μm，洗脱剂5-20％MeCN/H2O-0.1％二乙胺由2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺(实施例1)的非对映体混合物分离出来的。
中间体的制备 中间体A3-(2-乙氧基-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 a.)2-羟基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺 将65g 2-硝基水杨酸溶解于650ml MeCN中并加入39ml亚硫酰氯。将所得反应混合物在70°下搅拌3小时。将所得反应混合物冷却至5°并滴加700ml二甲胺的THF溶液。将所得反应混合物缓慢加热至35°并搅拌30分钟。用1M硫酸将所得反应混合物酸化至pH 2并用500ml EtOAc萃取2次。将所得有机层用300ml H2O洗涤，干燥，过滤，蒸发掉溶剂，得到标题化合物。
b.)3-(2-乙氧基-3，4-二氧代环丁-1-烯基氨基)-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺 将67.5g 2-羟基-N，N-二甲基-3-硝基-苯甲酰胺溶解于1000mlEtOH/AcOH 9/1中并通过排空空气和用氩气净化脱气4次。加入7.5gRu/C，通过排空空气和用氩气净化将所得混合物脱气4次。将所得反应混合物加热至回流并缓慢加入25ml水合肼。以1小时的时间间隔加入另外3份25ml水合肼。将所得反应混合物冷却至rt，过滤，用EtOH洗涤。从所得滤液中蒸发掉溶剂。向所得残余物中加入4×甲苯并蒸发掉溶剂。将所得残余物吸收于1 l H2O和1 l EtOAc中。将所得水层用EtOAc萃取3次。将所得有机层用盐水洗涤2次，干燥，过滤并蒸发掉溶剂。将所得残余物用500g硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc/庚烷1/1作为洗脱剂，得到3-氨基-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺。
将44g 3-氨基-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺溶解于880ml EtOH中。加入46g 3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮和4.4g K2CO3并将所得反应混合物在rt下搅拌过夜。蒸发掉溶剂。将所得残余物用500g硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH 98/2作为洗脱剂。将包含产物的级分合并并蒸发掉溶剂。将所得残余物混悬于1 l MeOH中过滤。将该过程再重复3次。得到标题化合物。
中间体B(R)-1-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐 a.)(R)-2-{[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-氨基}-2-苯基-乙醇 将73.8ml 5-甲基呋喃-2-甲醛加入到100g被溶解于溶解于800mlTHF中的(R)-2-氨基-2-苯基-乙醇中。将所得反应混合物在回流下加热5.5小时，在冷却至rt后，蒸发掉溶剂。得到标题化合物。
b.)[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺 向179.08g位于1790ml THF中的(R)-2-{[1-(5-甲基-呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-氨基}-2-苯基-乙醇中加入9.9g(NH4)2SO4，然后滴加70mlHMDS，将所得反应混合物在回流下加热过夜。在冷却至rt后，蒸发掉溶剂并通过过滤除去催化剂。得到标题化合物。
c.)[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺 在22-35°下，历经30分钟将580ml乙基溴化镁以位于Et2O中的溶液的形式滴加到218g[1-(5-甲基呋喃-2-基)-甲-(E)-叉基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺在100ml Et2O中的溶液中。将所得反应混合物冷却至rt并缓慢加入500ml饱和NH4Cl溶液。将所得反应混合物用1 l H2O稀释，用Et2O萃取(3×200ml)，将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。得到标题化合物。
d.)(R)-2-[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙醇 将700ml 5M H2SO4冷却至5°，在5-10°下，历经30分钟滴加232g溶解于1 l TBME中的[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-((R)-1-苯基-2-三甲基硅烷氧基-乙基)-胺。加入345ml仲-BuOH和345ml H2O，将所得反应混合物缓慢加温至rt。将所得水层分离出来。用2.5M NH4OH将所得有机部分调至pH 11，分离出水层，将所得有机相用盐水洗涤2次。将所得水层用1 l EtOAc反萃取，将所得有机部分合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。将所得残余物溶解于500ml TBME和500ml H2O中，用2.5MNaOH将pH调至pH 11，用2×6l TBME萃取。将所得有机部分干燥，过滤并蒸发掉溶剂。得到标题化合物。
e.)(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐 将80g(R)-2-[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基氨基]-2-苯基-乙醇溶解于160ml EtOH中，将所得反应混合物冷却至5°。加入40％位于23.5ml H2O中的甲胺，在5°下，历经1.5小时滴加70g溶解于400ml H2O中的过氧化钠。将所得反应混合物在rt下搅拌1.5小时，过滤，将所得滤液用TBME、H2O和盐水洗涤，将有机部分用Na2SO4干燥，过滤并蒸发掉溶剂。将所得残余物溶解于80ml THF中，将其在0°下滴加到对-甲苯磺酸在150mlTHF中的溶液中。将所得反应混合物在rt下搅拌1小时，加入200mlTBME并继续搅拌过夜。得到固体，通过过滤对其进行收集，用TBME洗涤并干燥。得到标题化合物。
f.)(R)-1-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐 将进行着搅拌的1.5g(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙胺对-甲苯磺酸盐和10％在300mg碳上的Pd在100ml MeOH中的混合物在高于大气压0.35巴下在rt下氢化过夜。将所得反应混合物用

(过滤材料)过滤以除去催化剂，蒸发掉溶剂。得到标题化合物。
中间体C((R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对甲苯磺酸盐 a.)[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 在rt下，在氮气惰性气氛下，将冰冷的591mg(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙胺PTSA盐(根据US 2004/0209946，第19页所述的操作制备)和0.264ml Et3N在4ml无水MeCN中的溶液用456mg BOC酐处理。将所得反应混合物在0°下搅拌30分钟并使其加温至rt。蒸发掉溶剂，将所得残余物溶解于20ml EtOAc中并用10ml 1M HCl、10ml Na2SO4、10ml盐水洗涤，干燥并蒸发掉溶剂。将所得固体溶解于最小体积的EtOH中，用EtOAc/乙醚研磨。得到标题化合物。MH+332。
b.)[(R)-1-(2R，5R)-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯 在rt下，在氮气惰性气氛下，将55mg 10％Pd/C加入到453mg[(R)-1-(2R，5R)-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在20ml无水MeOH中的溶液中。将所得混合物放置在正氢气压下并剧烈搅拌。通过过滤除去催化剂并由所得滤液中蒸发掉溶剂。以两种非对映体的混合物的形式得到标题化合物。
c.)((R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙胺对甲苯磺酸盐 在氮气惰性气氛下，向冰冷的416mg[(R)-1-(2R，5R)-(5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯在4ml无水DCM中的溶液中加入200μlTFA。搅拌3小时后，将所得混合物用15ml EtOAc稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机部分干燥并加入147mg对-甲苯磺酸。在搅拌后，蒸发掉溶剂。得到标题化合物。
中间体D(R)-5-氨基甲基-二氢-呋喃-2-酮(用于实施例10) 将1.0g(R)-5-羟基-哌啶-2-酮在20ml浓HCl中的溶液在回流下加热5小时。蒸发掉溶剂，将所得残余物用EtOH研磨。得到标题化合物。MH+116。
中间体E3-氨基-N，N-二乙基-2-羟基-苯甲酰胺 a.)N，N-二乙基-2-羟基-3-硝基-苯甲酰胺 在rt下，在氮气惰性气氛下，将1.19ml DIPEA加入到进行着搅拌的0.5g 3-硝基水杨酸和1.14g HATU在4ml DMF中的分散物中。在rt下搅拌1分钟后，加入0.31ml位于1ml无水DMF中的二乙胺。在rt下搅拌1小时后，将所得反应混合物加入到50ml1M HCl中并用50ml EtOAc萃取。蒸发掉溶剂，将所得残余物用硅胶色谱法纯化，用2∶1异-己烷/EtOAc洗脱。得到标题化合物。MH+239。
b.)3-氨基-N，N-二乙基-2-羟基-苯甲酰胺 在rt下，在氮气惰性气氛下，将20mg 10％Pd/C加入到127mg N，N-二乙基-2-羟基-3-硝基-苯甲酰胺在10ml EtOH中的溶液中。将所得混合物放置在正氢气压下并剧烈搅拌过夜。通过过滤除去催化剂并从所得滤液中蒸发掉溶剂。将所得粗品残余物用硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱。得到标题化合物。MH+209。
权利要求
1.式(I)的化合物，
其中
R1是氢或(C1-8)烷基，且
R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系；或者
R1和R2与它们所连接的-CH基团一起形成未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系，
R3是氢、卤素、氰基、(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、氨基、(C1-8)烷基氨基、二(C1-8)烷基氨基、(C1-8)烷基氨基羰基、二(C1-8)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、(C1-8)烷基氨基磺酰基、二(C1-8)烷基氨基磺酰基、(C1-8)烷基磺酰基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，其中杂环基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至4个选自N、O、S的杂原子的5或6元环系，
R4是氢、卤素或氰基。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中
R1是氢、甲基或乙基，且
R2是未被取代的或被取代一次或多次的具有1个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系；或
R1和R2与它们所连接的-CH基团一起形成未被取代的或被取代一次的具有1个选自O、S的杂原子的非芳族5-元杂环环系，其中取代基是甲基或氧代基，
R3是氢、二(C1-2)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基磺酰基、(C1-2)烷基磺酰基、杂环基羰基或杂环基磺酰基，其中杂环基是未被取代的或被取代一次或多次的具有1至2个选自N、O的杂原子的5或6元环系，
R4是氢或氯。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其选自
-3-{3，4-二氧代-2-[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-6-氯-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
-4-{6-氯-3-[3，4-二氧代-2-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-1-烯基氨基]-2-羟基-苯磺酰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-(四氢-噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-四氢-噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-(4-氯-2-羟基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-{3，4-二氧代-2-[((R)-5-氧代-四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-3-{3，4-二氧代-2-[(R)-(四氢呋喃-3-基)氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯甲酰胺，
-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2S，5S)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺，
-4-(6-氯-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-N-乙基-2-羟基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-N-乙基-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-N，N-二乙基-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-6-氯-3-{3，4-二氧代-2-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氨基]-环丁-1-烯基氨基}-2-羟基-N，N-二甲基-苯磺酰胺，
-N，N-二乙基-2-羟基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺，
-3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-(四氢噻吩-3-基氨基)-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-(4-氯-2-羟基-3-甲磺酰基-苯基氨基)-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-氯-2-(哌嗪-1-磺酰基)-6-(四氢噻吩-3-基氨基)-苯酚，
-6-氯-N-乙基-2-羟基-N-异丙基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，
-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-3-(4-环丙基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羟基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-异丙基-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-磺酰基)-4-氯-2-羟基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-2-羟基-3-(4-丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[4-氯-3-(4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-2-羟基-苯基氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-3-[3-(5-苄基-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-4-氯-2-羟基-苯基-氨基]-4-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-环丁-3-烯-1，2-二酮，
-6-氯-2-羟基-N-甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5R)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基-氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯磺酰胺，和
-2-羟基-N，N-二甲基-3-{2-[(R)-1-((2R，5S)-5-甲基-四氢呋喃-2-基)-丙基氨基]-3，4-二氧代-环丁-1-烯基氨基}-苯甲酰胺。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其是式(IEx)的化合物
或式(IIEx)的化合物
5.用作药物的权利要求1至4中任意一项的化合物。
6.权利要求1至4中任意一项所定义的式(I)的化合物，其用于制备治疗CXCR2受体介导的病症或疾病的药剂。
7.权利要求1至4中任意一项所定义的式(I)的化合物，其用于制备治疗炎性或变应性病症或疾病、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药剂。
8.与至少一种第二种药物组合的权利要求1至7中任意一项的化合物。
9.预防或治疗CXCR2受体介导的病症或疾病的方法，其包括给需要该治疗的个体施用有效量的至少一种权利要求1至4中任意一项的化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述病症或疾病是炎性或变应性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病。
全文摘要
本发明涉及取代基如本文所定义的式(I)的化合物以及其用途。
文档编号A61K31/341GK101772485SQ200880101912
公开日2010年7月7日 申请日期2008年6月4日 优先权日2007年6月6日
发明者N·J·普雷斯, S·J·沃森 申请人:诺瓦提斯公司