具有5-HT₆受体亲和力的3’取代的化合物的制作方法

专利名称：具有5-HT₆受体亲和力的3’取代的化合物的制作方法
本申请要求于2007年8月15日递交的美国临时申请US 60/956,102和于2008年1月8日递交的美国临时申请US 61/019,789的优先权，将两者全部引入本文作为参考。
发明领域 本发明涉及血清素5-HT6亲和力的领域。更具体地讲，本发明涉及对5-HT6受体具有亲和力的新化合物，特别是具有选择性5-HT6亲和力的化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。

背景技术：
人5-羟色胺-6(5-HT6)受体——最近克隆的血清素能受体之一，是一种440个氨基酸的多肽，它具有G蛋白偶联受体典型的7个跨膜结构域。它是介导神经递质5-羟色胺(5-HT，血清素)的作用的14种受体之一(Hoyer等人，Neuropharmacology，1997，36419)。在跨膜区域内，人5-HT6受体显示与其它人5-HT受体约30-40％的同源性，且发现它与腺苷酸环化酶正偶联。
5-HT6受体mRNA主要定位于脑的伏核、纹状体、嗅结节、黑质和海马中(Ward等人，Neuroscience，1995，641105)及其对一些治疗重要性的抗精神病药和抗抑郁药具有高亲和力的事实表明，这种受体在治疗精神分裂症和抑郁中可能起作用。事实上，原型非典型抗精神病药氯氮平对5-HT6受体比对任何其它受体亚型显示更大的亲和力(Monsma等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，2681403)。
尽管5-HT6受体具有独特的药理特征，但是选择性激动剂和拮抗剂的缺乏妨碍了对受体功能的体内研究。最近的实验表明，用定向于5-HT6受体mRNA的反义寡核苷酸进行的长期脑室内治疗诱发了大鼠的行为综合征，包括打呵欠、伸展和咀嚼。接受反义治疗的大鼠中的这种综合征被阿托品(一种毒蕈碱拮抗剂)剂量依赖性地拮抗，暗示5-HT6受体参与控制胆碱能神经传递。因此，5-HT6受体拮抗剂可用于治疗记忆功能障碍(Bourson等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1995，274173)和用于治疗其它中枢神经系统(CNS)障碍。
除其在纹状体、嗅结节和伏核中的mRNA定位之外，许多抗精神病药对5-HT6受体具有的高亲和力表明这些化合物的一些临床作用可能是通过这种受体来介导的。与5-HT6受体相互作用、刺激或抑制5-HT6受体的化合物被统称为5-HT6配体。特别是5-HT6选择性配体已被认定为有可能用于治疗某些CNS障碍，如帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁症、精神病、癫痫、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮

类的戒断症状、精神分裂症、双相障碍以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。预期这些化合物还可用于治疗某些胃肠道(GI)病症如功能性肠病和肠易激综合征(参见例如B.L.Roth等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，第1403-14120页，D.R.Sibley等人，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等人，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等人，Serotonin ID Research A lert，1997，2(3)，115-8)。此外，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸在大鼠中具有减少食物摄取的作用(Br.J.Pharmac.，1999 Suppl.126，第66页和J.PsychopharmacolSuppl.A64，1997，第255页)。
因此，本发明的目的是提供在治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的多种中枢神经系统障碍中可用作治疗剂的化合物。
本发明的另一目的是提供可用于治疗与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统障碍的治疗方法和药物组合物。
下列专利和专利公开也提供了本发明的相关背景。下面所引用的所有参考文献都被全部引入作为参考，其引用程度如同每一个参考文献被单独引入作为参考一样。美国专利6,100,291、6,133,287、6,191,141、6,251,893、6,686,374、6,767,912、6,897,215、6,903,112、6,916,818和7,268,127；公开的美国申请2008/0039462和2008/0004307。
其它相关的专利和文献包括U.S.专利7,297,705、7,022,701、6,800,640、6,770,642、6,727,246、6,613,781和6,100,291；WO 2005/013974；和Cole，J.Med.Chem.2005。上面所引用的所有专利文献都被全部引入作为参考，其引用程度如同每一个参考文献被单独引入作为参考一样。
发明概述 本发明涉及对血清素5-HT6受体具有亲和力，在一些实施方案中具有选择性亲和力的新化合物、其使用方法及其合成。
此外，本发明提供了用于合成具有这种活性和选择性的化合物的方法，以及用于治疗患者的病症(例如情绪障碍、认知障碍、记忆障碍、行为障碍、精神障碍和/或神经变性病症)的方法和相应药物组合物，其中所述病症与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响。
发明详述 本发明包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)、或其药学上可接受的盐的溶剂化物
其中 -----表示单键或双键； 当---是双键时Q是C，且当---是单键时Q是CH或N； R1是氢；任选被卤素、C1-8-烷基、C1-C4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次的C1-C8烷基， R4在各种情况中是H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-8-烷基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)、卤代的C1-4-烷基(例如CF3)、卤代的C1-4-烷氧基(例如OCHF2、OCF3)、二烷基氨基(例如二甲基氨基)、任选被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的哌啶-1-基或任选被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的吡咯烷-1-基； m是0、1、2或3； Ar选自式(a)-(h)
R2在各种情况中独立地是H、卤素(例如F、Cl或Br)、烷基、烷氧基(例如甲氧基)、卤代的烷基(例如CF3)、卤代的烷氧基(例如OCHF2、OCF3)、N-酰基氨基(例如-NHC(＝O)烷基)、N-酰基-N-烷基氨基(例如-N(烷基)[C(＝O)烷基])、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基或氧代吡咯烷基， 其中吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羟基、烷基或烷氧基取代，并且其中每个烷基和烷氧基独立地具有1-4个碳原子且其是支链或直链的；并且其中当R2连接至芳香环时，可以存在两个或多个独立的R2(即3，4-二甲氧基、2，5-二氟或3-甲基-4-氟)； R3在各种情况中独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基，其是支链或直链的并且其是未取代的或者被卤素取代一次或多次(例如CH3、CH2CH3、CHF2或CF3)或被酰基取代一次或多次； A是O、S或NR3； ----表示单键或双键； D是O或CH，其中当D是O或CH2时---是单键，且当D是CH时---是双键； E是H2(即形成-CH2-)或E是O； G是CH或N； J在各种情况中独立地是CH或N； K1是CR2，K2是N，且K3是O或S，或 K1是CR2，K2是CR2，且K3是NR3，或 K1是N，K2是CR2，且K3是O或S，或 K1是O，K2是C(＝O)，且K3是NR3，或 K1是CR2，K2是N，且K3是NR3，或 K1是N，K2是N，且K3是NR3； 其中当K1或K2是N或CR2时---是双键，且当K1或K2是O或 C(＝O)时---是单键； n是0、1或2； 并且其中式(a)-(h)基团与式(I)化合物的连接位点用悬挂的-表示，或当可能存在多个连接位点时(即在任何含有可替换的H原子的位置)，用一个悬挂的

表示， 其中当Ar是(b)时，至少一个R2选自烷氧基、卤代的烷基、卤代的烷氧基、N-酰基氨基、N-酰基-N-烷基氨基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基和氧代吡咯烷基，其中所述吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羟基、烷基或烷氧基取代，并且其中每个烷基和烷氧基独立地具有1-4个碳原子且是支链或直链的。
在一个实施方案中，Ar是(a)、(b)、(c)或(d)。
在一个实施方案中，Ar是(a)。在另一个实施方案中，Ar是(a)且R2是H。
在一个实施方案中，Ar是(b)。在另一个实施方案中，Ar是(b)且至少一个R2是-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷或吡咯烷酮，其中吡咯烷或吡咯烷酮可以被羟基、烷基或烷氧基取代，并且其中每个烷基和烷氧基独立地具有1-4个碳原子且其是支链或直链的。
在另一个优选的实施方案中，Ar是(c)。在另一个实施方案中，Ar是(c)且R2是H。
在另一个实施方案中，Ar是(c)，A是O，且R2是H。
在另一个实施方案中，Ar是(c)，A是O或S，且R2是H，且(c)含有双键。
在另一个实施方案中，Ar是(d)。在另一个实施方案中，Ar是(d)，D是氧，E是氧，R3是H，且---是单键。在另外一个实施方案中，Ar是(d)，D是氧，E是H2，R3是H或烷基，且---是单键。在另外一个实施方案中，Ar是(d)，D是CH，E是氧，R3是H，且---是双键。
在另一个实施方案中，Ar是(h)，且K1是CH，K2是N，且K3是O或S；或者K1是CR2，K2是CH，且K3是NR3；或者K1是N，K2是CR2，且K3是O或S；或者K1是O，K2是C(＝O)，且K3是NR3；或者K1是CH，K2是N，且K3是NR3；或者K1是N，K2是N，且K3是NR3。
在另外一个实施方案中，R3是H或甲基。
在另一个实施方案中，n是1或2。
在一个实施方案中，m是0。
在另一个实施方案中，m是0或m是1，且R4是卤素、烷基或烷氧基。
在另一个实施方案中，两个R2连接至苯基环。在一个实施方案中，该两个R2是不同的。在另一个实施方案中，该两个R2是相同的。
在另一个优选的实施方案(其可以与上面所述的任何其它实施方案组合)中，所述化合物是甲酸盐或磷酸盐。
本发明包括式(II)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)、或其药学上可接受的盐的溶剂化物
其中 -----表示单键或双键； 当---是双键时Q是C，且当---是单键时，Q是CH或N； R1是氢、任选被卤素、C1-4-烷基、C1-C4烷氧基或其任何组合取代一次或多次的C1-C4烷基； R2在各种情况中独立地是H、卤素(例如F、Cl或Br)、烷基、烷氧基(例如甲氧基)、卤代的烷基(例如CF3)、卤代的烷氧基(例如OCHF2、OCF3)、N-酰基氨基(例如-NHC(＝O)烷基)、N-酰基-N-烷基氨基(例如-N(烷基)[C(＝O)烷基]、C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基或氧代吡咯烷基， 其中所述吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羟基、烷基或烷氧基取代，并且其中每个烷基和烷氧基独立地具有1-4个碳原子且其是支链或直链的；且其中当R2连接至芳香环时，可以存在两个或多个独立的R2(即3，4-二甲氧基、2，5-二氟或3-甲基-4-氟)； R4在各种情况中是H、卤素(例如F、Cl或Br)、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基(例如甲氧基)、卤代的C1-4-烷基(例如CF3)或卤代的C1-4-烷氧基(例如OCHF2、OCF3)二烷基氨基(例如二甲基氨基)、任选被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的哌啶-1-基或任选被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的吡咯烷-1-基；m是0、1、2或3。
在一个实施方案中，式(II)化合物具有m＝0。
在另一个实施方案中，式(II)化合物具有5-HT6受体结合活性，其Ki值小于100nM。在另一个实施方案中，结合活性小于50nM或活性小于10nM。在另一个实施方案中，活性小于2.0nM。在另外一个实施方案中，式(II)化合物还对其它5-HT受体具有低的结合亲和力。在一个优选的实施方案中，5-HT6受体结合活性，即采用由表达人5-HT6受体的HeLa细胞制备的膜匀浆和浓度为1.29nM的放射性配体3H-麦角酸二乙基酰胺(3H-LSD)测定的Ki小于2.0nM。在另一个优选的实施方案中，Ki(3H-LSD)小于1.0nM。在一个实施方案中，本发明化合物对5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和/或5HT7受体具有显著的更低的活性。
在本文中，卤素是指F、Cl、Br和I。特别有用的卤素为F、Cl和Br。
烷基表示直链或支链脂肪族烃基。适宜的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。适宜的烷基的其它实例包括但不限于1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
这些烷基基团可任选地有一个或多个-CH2CH2-基团被-CH＝CH-或-C≡C-基团代替。适宜的链烯基或炔基包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、1-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基。
烷基包括环烷基，例如具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基。适宜的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片基。其它适宜的环烷基包括但不限于螺戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。
烷基还包括环烷基烷基，其中环烷基部分优选具有3至8个碳原子、优选4至6个碳原子，且烷基部分优选具有1至8个碳原子，优选1至4个碳原子。适宜的实例包括但不限于环戊基乙基和环丙基甲基。
优选地，非环状的烷基基团含有1-12个碳原子。在一个实施方案中，它含有1-8个碳原子，并且在另一个实施方案中，它含有1-4个碳原子。在一个实施方案中，非环状的烷基基团含有4-10个碳原子。
在芳基烷基和杂烷基中，“烷基”是指优选具有1至4个碳原子的二价亚烷基。
在其中烷基为取代基(例如芳基和杂芳基上的烷基取代基)或为取代基的一部分(例如在烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基中)的情况中，烷基部分优选具有1至12个碳原子，尤其是1至8个碳原子，特别是1至4个碳原子。
作为基团或取代基本身或者作为基团或取代基的一部分的芳基是指包含6至14个碳原子、优选6至12个碳原子、尤其是6至10个碳原子的芳香族碳环基。适宜的芳基包括但不限于苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括上述的芳基，其被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧基羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)取代一次或多次。
芳烷基是指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基部分如前所述。适宜的实例包括但不限于苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘甲基。
杂芳基是指具有一个或两个环和总共5至10个环原子的不饱和杂环基，其中至少一个环原子优选为N、O或S原子。在一个实施方案中，杂芳基包含1至3个、尤其是1或2个选自N、O或S的杂环原子。适宜的杂芳基包括例如呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、喹啉基、氮杂吲哚基、萘啶基、噻唑基等。例示的杂芳基包括但不限于呋喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、异噁唑基和噻唑基。
取代的杂芳基是指在一个或多个位置被例如卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基取代的上述杂芳基。
杂环为非芳香族的、饱和或部分不饱和的、包含至少一个例如选自N、O和S的杂环原子的环状基团，并包括例如以下基团1，2，3，4-四氢喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并二氧杂

基、二氢苯并二噁英基、吲哚啉基、苯并间二氧杂环戊烯基、3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷基和吲哚啉基。
杂芳基烷基是指其中杂芳基和烷基部分如前所讨论的杂芳基-烷基基团。适宜的实例包括但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
碳环结构为包含5至14个碳原子、例如6至10个碳原子的非芳香族单环或二环结构，其中环结构任选地包含至少一个C＝C键。
酰基是指具有2至4个碳原子的烷酰基。适宜的酰基包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。
文中所述的取代的基团优选具有1至3个取代基，尤其是1或2个取代基。
除了中间体外，化学不稳定的化合物在本发明中是较不优选的。此处的化学不稳定意指包括当施用至有其需要的患者时化合物所接触的条件，例如胃肠道的酸性或碱性条件。例如，化学不稳定的化合物是其中两个氮或两个氧取代基、或者一个氧取代基和一个氮取代基结合至单个脂肪族碳原子上的化合物。化学不稳定的化合物的另一个实例是其中烷氧基基团结合至烯的不饱和碳上而形成烯醇醚的化合物。此外，与氧连接的脂肪族碳原子还不可以带有氯、溴或碘取代基，并且当任何烷基基团与O、S或N连接且带有羟基取代基时，则所述羟基取代基与所述烷基基团连接的O、S或N被至少两个碳原子分隔。
依据本发明的化合物和/或方法，所述化合物选自表1化合物，其中上面所列的游离碱形式也可以为药学上可接受的盐的形式， 其中上面所列的化合物也可以为溶剂化物(如水合物)的形式并且进一步可为游离碱形式或药学上可接受的盐的形式， 其中上面所列的化合物还可以为多晶型物形式，并且进一步可以为游离碱形式或药学上可接受的盐的形式，并且 其中如果该化合物表现出手性，则其可以为对映体混合物形式如外消旋物或非对映体的混合物，或者可以是单一对映体或单一非对映体的形式。在一个实施方案中，所述化合物是甲酸盐、二甲酸盐或磷酸盐。在另一个实施方案中，所述化合物是甲酸盐。
在另一个实施方案(其可以与上面所述的任何其它实施方案组合)中，所述化合物是甲酸盐、磷酸盐、二氢碘酸盐、二盐酸盐单水合物或乙酸盐。
本发明包括下列化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)或其药学上可接受的盐的水合物。对于为盐的化合物，本发明包括其游离碱以及它的其它药学上可接受的盐或溶剂化物(例如水合物)或它的其它药学上可接受的盐的溶剂化物 (1)3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (2)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (3)4-甲基-7-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (4)1-[(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (5)1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (6)1-(4-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-酮甲酸盐 (7)3-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮甲酸盐 (8)5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (9)6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (10)1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

-7-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (11)4-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (12)3-(1-甲基哌啶-4-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (13)1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (14)3-哌啶-4-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (15)1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二甲酸盐 (16)4-甲基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (17)4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (18)4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (19)1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (20)1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-酮甲酸盐 (21)1-[(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (22)1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (23)1-(1-苯并噻吩-5-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (24)5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2-苯并异噁唑甲酸盐 (25)1-(吡啶-3-磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (26)2-甲基-8-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉甲酸盐 (27)4-甲基-7-(3-哌啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪二氢碘酸盐 (28)1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-3-醇甲酸盐 (29)1-{[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (30)1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (31)1-{[5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (32)1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶氢碘酸盐 (33)1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (34)1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (35)1-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (36)1-(吡啶-2-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (37)7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (38)7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮甲酸盐 (39)4-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (40)1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (41)6-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (42)1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (43)4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪 (44)2-甲基-8-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉甲酸盐 (45)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (46)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (47)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (48)7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}喹啉-2(1H)-酮甲酸盐 (49)3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (50)3-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}喹啉甲酸盐 (51)7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮甲酸盐 (52)3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉甲酸盐 (53)6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮甲酸盐 (54)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (55)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (56)2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉 (57)2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉甲酸盐 (58)1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (59)4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪甲酸盐 (60)2-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，3-苯并噻唑甲酸盐 (61)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (62)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (63)N，N-二甲基-3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯胺甲酸盐 (64)3-哌嗪-1-基-1-[(3-吡咯烷-1-基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (65)1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (66)1-(吡啶-3-磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶磷酸盐 (67)1-({3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (68)(3S)-1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}吡咯烷-3-醇甲酸盐 (69)1-({4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (70)4-甲基-6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (71)8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮甲酸盐 (72)5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮甲酸盐 (73)1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (74)6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (75)8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (76)5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (77)1-{[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (78)4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪甲酸盐 (79)3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈甲酸盐 (80)1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}乙酮甲酸盐 (81){3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}(吡啶-2-基)甲酮甲酸盐 (82)1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (83)1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (84)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (85)1-(1-萘基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (86)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (87)1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (88)3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (89)1-甲基-5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1H-吲唑甲酸盐 (90)1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (91)8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (92)7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮甲酸盐 (93)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (94)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (95)1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (96)2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈甲酸盐 (97)3-氯-4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈甲酸盐 (98)1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (99)2-氟-5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈甲酸盐 (100)4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈甲酸盐 (101)4-甲基-2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈甲酸盐 (102)1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (103)1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (104)3-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (105)3-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苄腈甲酸盐 (106)1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (107)3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (108)3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (109)1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (110)1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (111)1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (112)3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (113)1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (114)1-(苯基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (115)1-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (116)1-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (117)1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (118)1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (119)1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (120)1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (121)1-(苯基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (122)1-(苯基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶 (123)1-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (124)1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (125)1-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (126)1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (127)1-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (128)1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (129)1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (130)1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (131)1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (132)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (133)1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (134)1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (135)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (136)1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (137)1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (138)4-甲基-2-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苄腈甲酸盐 (139)3-哌嗪-1-基-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (140)1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二盐酸盐单水合物 (141)3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚甲酸盐 (142)4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪甲酸盐 (143)1-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (144)1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (145)7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (146)5-氯-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (147)7-氯-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 (148)1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶乙酸盐 (149)1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶磷酸盐 (150)3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶甲酸盐 下表提供了选自本发明化合物的结构 表1




































表1注释 a除非另外说明，LC-MS采用如实验实施例部分所述的分析HPLC方法A、B或C进行。
b分析HPLC在(i)4.0mm×50mm WATERS YMC ODS-A Cartridge120A S3u 4柱上，采用0/100至100/0乙腈(0.05％TFA)/水(0.05％TFA)(经4min)的梯度进行。
c1H NMR(CDCl3-300MHz)δ2.87(s，3H)；3.1(m，2H)；3.4(m，2H)；3.8(m，2H)；4.6(s，2H)；6.92(d，1H)7.2(d，1H)7.4(m，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(s，1H)；8.2(d，1H)；8.36(s，1H)；8.55(d，1H) d1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.15(m，2H)；2.85(s，3H)；2.90(m，2H)；3.35(m，2H)；3.8(br s，2H)；4.15-4.3(m，5H)；7.0(d，1H)；7.35(br s，1H)；7.4(m，1H)；8.0(s，1H)；9.35(d，，1H)；8.5(s，1H)；8.55(d，1H) e1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.5(m，2H)；3.1(t，2H)；3.5(d，2H)；7.3(m，1H)；7.4(dd，1H)；7.6(dd，1H)；7.9(s，1H)；8.4(m，2H)；8.55(dd，1H)；8.8(dd，1H)；9.15(d，1H) f1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.85(m，2H)；3.5(t，2H)；3.80(m，2H)；7.4(m，2H)；7.8(t，1H)；8.0(t，1H)；8.1-8.2(m，3H)；8.6(m，3H)；9.2(s，1H)；9.3(s，1H) g1H NMR(MeOD-300MHz)δ2.0(t，4H)；3.2(t，4H)；3.3(m，4H)；3.5(m，4H)；6.7(d，1H)；6.9(s，1H)；7.0(d，1H)；7.2(t，1H)；7.4(m，1H)；7.4(s，1H)；8.4(d，1H)；8.5(d，1H)；8.6(br s，1H). h1H NMR(MeOD-300MHz)δ3.3-3.4(m，5H)；3.5-3.6(m，4H)；7.3-7.45(m，3H)；7.5-7.6(m，1H)；7.7-7.8(m，2H)；8.4(d，1H)；8.5(d，1H)；8.55(br s，1H) 对于表1中的各游离碱而言，还涉及其药学上可接受的盐。对于表1中所列的各种盐而言，本发明还涉及所述盐的游离碱以及其不同的药学上可接受的盐。
一个实施方案包括化合物3、4、11、13、15、19-23、47、48、52、55、58、61、62、63、64、70、76、77、81和85或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物20-23、62、63、64、76、77和85或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物3、4、11、15、19、21-39、49、55、56、58、61-65、67、70、76、77、81、83、85、87、93-96、98、101-118、120-137或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物21-23、62-65、70、76、77、83、85、93-96、101、103、104、106-108、110-118、121-128、130、131、133-137或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物22、62、65、77、83、85、93、94、103、104、108、110、112、114、115、117、118、128、130、134、135、36、137或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物1、8、13、49、51、53、55、61、62、68、78、79和84或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物55、61、78、79和84或者其药学上可接受的盐或游离碱。
一个实施方案包括化合物13、22、23、55、62和83或者其药学上可接受的盐或游离碱。
在一个实施方案中，所述化合物不是化合物65、73、82、83、87、101、105、109、112、113或114。在一个实施方案中，所述化合物不是116-141化合物之一。
另一方面，本发明包括包含本发明化合物和药学上可接受的载体以及任选的一种或多种如下所述的另外的活性剂的药物组合物。此外，本发明还包括治疗患者如哺乳动物如人的与5-HT6受体相关或受5-HT6受体调控的疾病状态(例如本文所述的那些疾病状态)的方法。
在一个实施方案中，所述化合物是5-HT6受体的选择性拮抗剂或部分拮抗剂。这些化合物特别可用于治疗与CNS障碍、运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神障碍、认知障碍和神经变性病症、与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症、记忆/认知损害和胃肠道(GI)病症相关的状态。
在一些实施方案中，本发明化合物作为5-HT6受体的激动剂而起作用。这些化合物具有活性，特别是其中此类活性影响与抑郁有关的状态以及与由缺血诱导物质引起的降低的胞外GABA浓度或增加的谷氨酸盐释放相关的任何疾病或损害。
所有方法包括对需要这种治疗的患者施用有效量的一种或多种本发明的化合物。
其中治疗性化合物的施用是疾病或病症的有效治疗方案的个体或患者优选为人，但是也可以为任何动物，包括用于临床试验或筛选或活性实验的实验用动物。因此，如本领域普通技术人员可容易理解的，本发明的方法、化合物和组合物特别适合给药于任何动物，特别是哺乳动物，且包括但决不限于人、家养动物如猫科或犬科动物、农场动物，例如但不限于牛类动物、马科动物、山羊、绵羊和猪、野生动物(不论在野外或在动物园中)、研究用动物，如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类，如鸡、火鸡、鸣鸟等，即用于兽医学用途。
本发明化合物可使用与现有技术中确定的那些方法类似的常规合成方法和如果需要的话，标准分离或分离技术来制备。可用来制备本发明化合物的适宜的合成方法描述于例如美国专利6,133,217、6,191,141和6,903,112。所有起始材料可商业获得或者无需过多实验即可由已知的起始材料常规制备。
本领域普通技术人员将认识到，一些式I化合物可以以不同几何异构形式存在。此外，一些本发明化合物具有一个或多个不对称原子，并且因此能够以旋光异构体的形式以及其外消旋或非外消旋混合物的形式、并且特别是以非对映体和非对映体混合物的形式存在。所有这些化合物(包括顺式异构体、反式异构体、非对映体混合物、外消旋物、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯对映体)都在本发明的范围内。在一个实施方案中，基本上纯的对映体包含不超过5％w/w、优选不超过2％、最优选不超过1％的对应的相反对映体。
旋光异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱生成非对映体盐或者生成共价非对映体来获得。
适合酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可根据它们的物理和/或化学差异，用本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶来将非对映体的混合物分离成它们的单个非对映体。然后，将光学活性的碱或酸从分离的非对映体盐释放出来。
用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC或SFC柱)，进行或不进行常规衍生化，进行优化选择以使对映体的分离达到最大。适宜的手性HPLC柱尤其是由Diacel所生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，所有均可常规选择。也可以采用进行或不进行衍生化的酶分离。式I-II的光学活性化合物同样可通过在手性合成方法中、在不引起外消旋化的反应条件下利用光学活性起始材料而获得。
此外，本领域普通技术人员将认识到，这些化合物可以以不同的富集同位素形式、例如以2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集的形式使用。在一个具体的实施方案中，化合物被氘化。这些氘化形式可通过美国专利5,846,514和6,334,997中所述的方法来制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述，氘化可提高效能并增加药物作用的持续时间。
氘取代的化合物可使用如下文献中描述的各种方法合成Dean，Dennis C.编辑，“用于药物发现和开发的放射性标记化合物的合成和应用的最新进展”[Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110页，CAN13368895 AN 2000473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.“通过有机金属中间体合成放射性标记的化合物”，Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21，CODENTETRAB ISSN0040-4020.CAN 11220527 AN 199020527CAPLUS；和Evans，E.Anthony“放射性标记化合物的合成”，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODENJRACBN ISSN0022-4081，CAN 9576229AN 1981476229 CAPLUS。
本发明还涉及本文所公开化合物的有用形式，包括游离碱形式以及所有可制备成盐或前体药物的本发明化合物的药学上可接受的盐或前体药物。药学上可接受的盐包括通过将作为碱的主化合物与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐和柠檬酸盐。药学上可接受的盐还包括其中主化合物起酸的作用并与适宜的碱反应所形成的那些盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过许多已知方法中的任何一种，将该化合物与适宜的无机或有机酸反应来制备。或者，碱和碱土金属盐是通过用各种已知方法使本发明化合物与适宜的碱反应来制备的。
下列是酸盐的另一些非限制性实例，它们可通过与无机或有机酸反应而获得乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
例如，药学上可接受的盐可以是盐酸盐、甲酸盐、氢溴酸盐或马来酸盐。
所形成的盐优选对哺乳动物的给药而言是药学上可接受的。然而，化合物的药学上不可接受的盐适用于作为中间体，例如用于分离盐形式的化合物，然后通过用碱性试剂处理将该盐转化成游离碱化合物。如果需要，然后可将游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。
本领域普通技术人员还将认识到，一些式I化合物可以以不同的多晶型形式存在。如现有技术中已知的那样，多晶现象是化合物结晶成多于一种的不同的结晶或“多晶型”种类的能力。多晶型物是具有至少两种不同排列的化合物的固态结晶相或化合物分子在固态中的多晶型形式。任何给定化合物的多晶型形式由相同的化学式或组成定义，且如两种不同化合物的结晶结构一样具有不同的化学结构。
本领域普通技术人员将进一步认识到，式I化合物可以以不同的溶剂化物形式存在。当溶剂分子在结晶过程中混入到所述化合物分子的晶格结构中时，也可形成本发明化合物的溶剂化物。例如，适宜的溶剂化物包括水合物，例如单水合物、二水合物、倍半水合物和半水合物。
本发明化合物可被单独给药或作为制剂的活性成分被给药。因此，本发明还包括一种或多种式I化合物的药物组合物，其包含例如一种或多种药学上可接受的载体。
有许多标准参考书描述了适于本发明化合物给药的各种制剂的制备方法。可能的制剂和制备物的实例包含于如下书籍中例如“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，美国药学协会(现行版)；“药物剂型片剂(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)”(Lieberman，Lachman和Schwartz编辑)现行版，Marcel Dekker，Inc.出版；和“雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)”(Arthur Osol编辑)，1553-1593(现行版)。
由于本发明化合物高度的选择性5-HT6受体活性，它们被给药于需要调控5-HT6受体的任何人。可根据患者需要来完成给药，例如口服、鼻、胃肠外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输注)给药、通过吸入、直肠、阴道、局部和通过眼部给药完成给药。
可以用各种固体口服剂型来进行本发明化合物的给药，所述固体剂型包括例如片剂、软胶囊(gelcap)、胶囊、囊形片、颗粒剂、锭剂和散装粉末(bulk powders)等。本发明化合物可单独或与各种药学上可接受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和本领域已知的赋形剂联合给药，所述赋形剂包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、矫味剂、润滑剂等。在将本发明化合物进行给药时，延时释放胶囊、片剂和凝胶剂也是有利的。
也可以用各种液体口服剂型来进行本发明化合物的给药，包括水性和非水性溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可包含本领域已知的适宜的惰性稀释剂如水，和本领域已知的适宜的赋形剂如防腐剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明化合物的物质。本发明化合物可例如以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明化合物直肠给药的栓剂可通过将该化合物与适宜的赋形剂如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备。用于阴道给药的制剂可以是除活性成分之外还包含现有技术已知的适合载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药而言，药物组合物可以是适合给药于皮肤、眼、耳或鼻的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬液、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可包括经由诸如透皮贴剂之类的手段进行的经皮给药。
还可制备适用于经由吸入进行给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症的治疗而言，本发明的化合物可以以粉末(例如微粉化的)形式或雾化的溶液或悬浮液的形式通过吸入被给药。可将气雾剂制剂置于加压的可接受抛射剂中。
用于确定5-HT6受体活性和5-HT6受体活性的选择性的测定法在本领域中是已知的。参见例如美国专利6,133,287、6,686,374和6,903,112，以及下述实施例8。本发明化合物显示5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于1-100nM。在一个实施方案中，其结合活性将小于1-50nM，且在另一个实施方案中，其活性将小于1-10nM。本发明化合物显示5-HT6功能活性，其pA2值大于6(IC50小于1μM)。在一个实施方案中，其pA2值将大于7(IC50小于500nM)，且在另一个实施方案中，其pA2值将大于8(IC50小于100nM)。
可用确定hERG和Cyp3A4抑制的测量法进一步证实这些化合物的药动学特征。hERG抑制可如Dubin，A.(2004).“用PatchXpress Planar PatchClamp测定HERG钾通道活性”，Inaugural PatchXpress用户会议，2月12日，2004(Baltimore，MD)所述来测量。Cyp抑制可如Miller VP，StresserDM，Blanchard AP，Turner S，Crespi CL“细胞色素P450抑制剂的荧光高通量筛选(Fluorometric high-throughput screening for inhibitors ofcytochrome P450)”，Ann N Y Acad Sci 200；91926-32所述来测量。在一个实施方案中，这些化合物显示hERG抑制作用，IC50大于1μM；在另一个实施方案中，hERG抑制作用大于3μM；且在另外一个实施方案中，它大于10μM。在另一个实施方案中，这些化合物显示Cyp3A4抑制，IC50大于1μM，其可以大于3μM，且在另一个实施方案中，它大于10μM。
高hERG抑制和Cyp3A4抑制可能分别与不利的心脏动作电位和药物代谢有关。
根据本发明的方法，本发明包括治疗有其需要的患者的与5-HT6受体相关或者受5-HT6受体影响的中枢神经系统(CNS)障碍的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的选自上文所述的式I化合物。所述化合物可以作为唯一的活性剂给药或与其它药物物质联合给药。
本发明化合物可有效抑制或调控动物如哺乳动物、尤其是人的5-HT6受体活性。所述化合物可以是拮抗剂、部分拮抗剂、激动剂或部分激动剂。这些化合物显示活性，尤其其中这种活性影响与CNS障碍相关的状态，CNS障碍包括运动障碍、情绪障碍、人格障碍、行为障碍、精神障碍、认知障碍和神经变性病症，例如但不限于阿尔茨海默病(增强认知记忆)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁、躁狂抑郁、癫痫、强迫症、偏头痛、睡眠障碍、进食障碍如厌食症和贪食症、恐慌发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷障碍(ADD)、肌萎缩侧索硬化、AIDS痴呆、视网膜疾病、药物滥用如可卡因、酒精、尼古丁和苯并二氮

类的戒断、精神病如精神分裂症、双相障碍。
本发明化合物还可有效治疗精神病。所述精神病包括精神分裂症、晚发性精神分裂症、分裂情感性障碍、前驱精神分裂症(prodromalschizophrenia)、双相障碍、由药物滥用引起的精神病、创伤后应激障碍(PTSD)和分裂性人格。
精神病是影响个体对现实感知的障碍。精神病具有妄想和幻觉的特征。本发明包括用于治疗患有所有精神病形式的患者的方法，所述精神病形式包括但不限于精神分裂症、晚发性精神分裂症、分裂情感性障碍、前驱期精神分裂症和双相障碍。治疗可以是针对精神分裂症的阳性症状以及认知缺陷和阴性症状。5-HT6配体的其它适应症包括由药物滥用(包括苯丙胺和PCP)引起的精神病、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆或低血糖症。其它精神障碍如创伤后应激障碍(PTSD)和分裂性人格也可用5-HT6配体治疗。
所述化合物还可有效治疗与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。此类急性神经变性病症还包括中风例如急性血栓栓塞性中风、局部和全面(global)缺血、短暂性脑缺血发作或伴随脑缺血的其它脑血管问题、胎儿缺氧、低血糖症、低血压、关节复位(embole)操作、高灌注(hyperfusion)或缺氧和窒息导致的损伤。
所述化合物还可有效治疗经历例如手术或更特别是心脏手术的操作的患者，所述患者伴发颅出血、处于围产期窒息、心跳骤停、癫痫持续状态、术后手术(CABG)或其它事件，特别是其中流至脑的血流被阻滞一段时间的事件。
本发明化合物可用于治疗痴呆。可以被治疗的痴呆包括由神经变性疾病或病症(即，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病)、血管性疾病或病症(即梗塞、出血、心脏疾病)、创伤性损伤(即，硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性疾病或病症(即HIV)、遗传性疾病或病症(即唐氏综合征)、中毒性(即与重金属、酒精、药物接触)、代谢性疾病或病症(即B12或叶酸盐缺乏症)、精神疾病或障碍(即抑郁精神分裂症)引起的那些痴呆或由其它原因(即混合型血管性和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅氏(Creutzfeld-Jakob)病、多发性硬化、CNS缺氧、库欣病和脑积水)引起的痴呆。
痴呆为包括记忆丧失和不同于记忆的其它智力损害的疾病。本发明包括用于治疗患有所有痴呆形式的记忆损害的患者的方法。痴呆依照其病因分类并包括神经变性性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血、心脏疾病)、混合型血管性和阿尔茨海默病痴呆、细菌性脑膜炎痴呆、克-雅氏病痴呆、多发性硬化痴呆、创伤性痴呆(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性痴呆(例如HIV)、遗传性痴呆(唐氏综合征)、中毒性痴呆(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性痴呆(例如维生素B12或叶酸盐缺乏症)、CNS缺氧痴呆、库欣病痴呆、精神病性痴呆(例如抑郁和精神分裂症)和脑积水痴呆。
所述化合物还可用于治疗与下述疾病相关的记忆/认知损害阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病、头部创伤以及年龄相关的认知下降、抑郁、衰老、全身麻醉剂的使用、年龄相关的认知下降、头部创伤、中风、精神分裂症、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老(cerebral senility)、糖尿病相关的认知损害、早期接触麻醉剂的记忆缺陷、多发性梗死性痴呆、其它神经学病症包括急性神经元病、HIV、心血管疾病、与双相障碍相关的记忆障碍和化疗引起的记忆丧失。
记忆损害的情况表现为学习新信息的能力损害和/或无法回忆以前所学信息。本发明包括解决不同于痴呆的记忆丧失(包括轻微认知损害(MCI)和年龄相关的认知下降)的方法。本发明包括治疗疾病所致记忆损害的方法。记忆损害为痴呆的首发症状并还可以是与下述疾病相关的症状阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及年龄相关的认知下降。在另一种应用中，本发明包括解决因使用全身麻醉剂、化学疗法、放射治疗、术后创伤和治疗性干预引起的记忆丧失的方法。因此，依照一个实施方案，本发明包括治疗患有记忆损害的患者的方法，所述记忆损害例如由如下疾病引起阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、皮克病、克-雅氏病、抑郁、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老、糖尿病相关的认知损害、早期接触麻醉剂的记忆缺陷、多发性梗死性痴呆和包括急性神经元病的其它神经学病症，以及HIV与心血管疾病。本发明还涉及刺激“正常”个体(即记忆功能不显示异常或病理性下降的个体)如正在衰老的中年个体的记忆形成的活性剂和/或方法。
本发明化合物可用于治疗多聚谷氨酰胺(polyglutamine-repeat)疾病例如亨廷顿舞蹈病、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白(ataxin)-2)、脊髓小脑性共济失调3型(共济失调蛋白-3)马查多-约瑟夫(Machado-Joseph)病、(MJD)、脊髓小脑性共济失调6型(共济失调蛋白-6)、脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7)及脊髓和延髓肌肉萎缩(SMBA)，也称作肯尼迪(Kennedy’s)病(雄激素受体)。
本发明还适用于治疗一类称为多聚谷氨酰胺疾病的病症。这些疾病具有共同的致病性突变。编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复在基因组中的扩展导致产生具有扩展的聚谷氨酰胺区域的突变蛋白。例如，已将亨廷顿舞蹈病与亨廷顿蛋白(huntingtin)的突变相关联。在未患亨廷顿舞蹈病的个体中，亨廷顿蛋白具有含有约8至31个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。对于患有亨廷顿舞蹈病的个体，亨廷顿蛋白具有超过37个谷氨酰胺残基的聚谷氨酰胺区域。除亨廷顿舞蹈病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺疾病和相关蛋白为齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩，DRPLA(萎缩蛋白(atrophin)-1)；脊髓小脑性共济失调1型(共济失调蛋白-1)；脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白-2)；脊髓小脑性共济失调3型，也称为马查多-约瑟夫病，MJD(共济失调蛋白-3)；脊髓小脑性共济失调6型(α1a-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7)；及脊髓和延髓肌肉萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。因此，依照本发明的另一方面，提供了治疗多聚谷氨酰胺疾病或CAG重复扩展疾病的方法，其包括给患者如哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的化合物。依照进一步的实施方案，提供了治疗亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调2型、脊髓小脑性共济失调3型(马查多-约瑟夫病)、脊髓小脑性共济失调6型、脊髓小脑性共济失调7型或脊髓和延髓肌肉萎缩的方法，其包括给患者如哺乳动物、尤其是人施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明化合物可用于治疗与基底神经节、额前皮质和海马的功能障碍相关的运动障碍，所述功能障碍包括精神病(tpsychoses)、帕金森病、进行性核上性麻痹、脑性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、Wilson病、张力失调、抽搐、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、情绪障碍、冲动性(impulsivity)、药物成瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病症状的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症和伴有苍白球疾病的强迫症。
这些化合物还被预期可用于治疗某些胃肠道(GI)病症，例如但不限于功能性肠病、便秘(包括慢性便秘)、胃食管反流病(GERD)、夜间GERD和肠易激综合征(IBS)，包括腹泻主导型IBS(IBS-c)、便秘主导型IBS(IBS-c)和腹泻/便秘交替型IBS。
所述化合物还可用于有效治疗炎性疾病例如溃疡性结肠炎、纤维肌痛和自身免疫疾病。
可用单独或与其它药物组合的5-HT6配体治疗的适应症包括但不限于被认为由基底神经节、额前皮质和海马部分介导的那些疾病。这些适应症包括精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁、情绪障碍、冲动性、药物成瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病症状的抑郁、伴有尾状或壳核疾病的人格变化、伴有尾状和苍白球疾病的痴呆和躁狂症和伴有苍白球疾病的强迫症。
基底神经节对调节运动神经元的功能是重要的；基底神经节的病症导致运动障碍。涉及基底神经节功能的运动障碍中最突出的是帕金森病(Obeso JA等人，Neurology.，2004年1月，13；62(1Suppl 1)S17-30)。涉及基底神经节功能障碍的其它运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上性麻痹和脑性麻痹、皮质基底节变性、多系统萎缩、Wilson病和张力失调、抽搐和舞蹈病。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗与基底神经节神经元功能障碍相关的运动障碍。
本发明的另一方面包括治疗注意力缺陷多动症(ADHD)和/或注意力缺陷障碍(ADD)的方法，该方法包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗ADHD和/或ADD的其它活性剂，所述其它活性剂例如但不限于苯丙胺/右苯丙胺(Adderall)；托莫西汀(Strattera)；安非他酮(Wellbutrin，Budeprion)；右哌甲酯(dexmethylphenidate)(Focalin)；右苯丙胺(Dexedrine，Spansules，Dextrostat)；利右苯丙胺(lisdexamfetamine)(Vyvanse)；去氧麻黄碱(Desoxyn)；哌甲酯(Concerta，Ritalin，Daytrana，Metadate，Methylin)；和匹莫林(Cylert)。在采用同时施用的方法中，所述活性剂可以存在于组合的组合物中或可以被分别施用。因此，本发明还包括组合物，所述组合物包含式I化合物以及一种或多种用于治疗ADHD和/或ADD的其它药用物质，所述其它药用物质例如但不限于苯丙胺/右苯丙胺(Adderall)；托莫西汀(Strattera)；安非他酮(Wellbutrin，Budeprion)；右哌甲酯(Focalin)；右苯丙胺(Dexedrine，Spansules，Dextrostat)；利右苯丙胺(Vyvanse)；去氧麻黄碱(Desoxyn)；哌甲酯(Concerta，Ritalin，Daytrana，Metadate，Methylin)；和匹莫林(Cylert)。类似地，本发明还包括药盒(kits)，所述药盒含有包含式I化合物的组合物和用于治疗ADHD和/或ADD的另一组合物。
本发明的另一方面包括治疗肥胖的方法。肥胖和摄食调节(即体重控制)可以被本发明化合物调节或治疗，因为5-HT6在餐内满足和餐后满足过程以及体重调节的其它过程中起重要作用。因此，减少食物摄入的式(I)化合物(当急性地或长期地给予时)可以有效地用于调节体重。这种体重的减少还可能伴随多种心肌代谢风险因素的改善。所述化合物可以与用于治疗肥胖或用于调节食物摄入的其它药用物质联合施用，所述其它药用物质例如安非拉酮(Tenuate)；奥利司他(Xenical，Alli)；苯甲曲秦(Bontril，Adipost，Anorex，Appecon，Melfiat，Obezine，Phendiet，Plegine，Prelu-2，Statobex)；西布曲明(Meridia)；苄非他明(Didrex)；去氧麻黄碱(Desoxyn)；二甲双胍；Byetta；Symlin；右芬氟拉明；氟西汀；氯苯哌嗪；和利莫那班。因此，本发明还包括用于治疗或影响肥胖的方法，该方法包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗肥胖的其它活性剂，所述其它活性剂例如但不限于安非拉酮(Tenuate)；奥利司他(Xenical，Alli)；苯甲曲秦(Bontril，Adipost，Anorex，Appecon，Melfiat，Obezine，Phendiet，Plegine，Prelu-2，Statobex)；西布曲明(Meridia)；苄非他明(Didrex)；去氧麻黄碱(Desoxyn)；二甲双胍；Byetta；Symlin；右芬氟拉明；氟西汀；氯苯哌嗪；和利莫那班。
此外，所述化合物预期可用于治疗脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆、低血糖症和肾透析。
可以用文中所述化合物治疗的其它疾病和疾患包括在NIMH列表或在DMS5列表中所列的疾病和疾患。
在一个实施方案中，本发明化合物可与烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体配体(α-7受体配体)联合给药。烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体配体通过改变所述受体的活性来调控烟碱型乙酰胆碱亚型α-7受体的功能。适宜的化合物还可以是部分阻断或部分激活α-7受体的部分激动剂或激活该受体的激动剂。正性变构调控剂是加强受体对乙酰胆碱的响应而本身不触发受体激活或受体脱敏的化合物。可与本发明的5-HT6配体联合的烟碱型乙酰胆碱亚型α7受体配体可包括完全激动剂、部分激动剂或正性变构调控剂。
当通过[3H]-MLA测定法测试时，α-7受体配体通常显示约1nM至约10μM的Ki值。很多配体具有低于1μM的结合值(“Ki MLA”)。根据一个实施方案，α-7受体配体的[3H]-金雀花碱结合值(“Ki Cyt”)范围为约50nM至大于100μM。根据另一个实施方案，α-7受体配体具有至少50的Ki MLA值(由MLA测定法测量，Ki Cyt值通过[3H]-金雀花碱结合测量，如在式D＝Ki Cyt/Ki MLA中)。例如，所述化合物相较于α4β2受体通常对α-7受体显示出更高的效力。MLA和[3H]-金雀花碱结合测定法是众所周知的，并且在国际公布WO 2005/028477；WO 2005/066168；US 20050137184；US20050137204；US20050245531；WO 2005/066166；WO 2005/066167和WO 2005/077899中提供了用于进行测定的更多细节。
浓度范围为1nM至10μM的正性变构调控剂增强乙酰胆碱在α-7烟碱受体的响应，该受体在神经元或细胞系中内源性表达、或经由重组蛋白在爪蟾卵母细胞或细胞系中表达。α-7受体配体可用来提高5-HT6配体的效力，而不扩大这些活性剂的副作用特性。
因此，可与5-HT6配体联合的α-7受体配体可以是各种化学种类的化合物。特别地，适于本发明的α-7受体配体的一些实例包括但不限于二氮杂二环烷烃衍生物，例如国际公布WO 2005/028477中所述；螺环奎宁环(quinuclidinic)醚衍生物，例如如国际公布WO 2005/066168中所述；稠合的二环杂环取代的奎宁环衍生物，例如如美国公布US20050137184；US20050137204；和US20050245531中所述；3-奎宁环基氨基取代的联芳基衍生物，例如如国际公布WO 2005/066166中所述；3-奎宁环基杂原子桥接的联芳基衍生物，例如如国际公布WO 2005/066167中所述；和氨基取代的三环衍生物，例如如国际公布WO 2005/077899中所述，所有这些文献都被全部引入本文作为参考。
被报道为α-7激动剂或部分激动剂的化合物的实例有奎宁环衍生物，例如如WO 2004/016608和WO 2004/022556中所述；和替洛隆(tilorone)衍生物，例如也在WO 2004/016608中被描述。
被报道为正性变构调控剂的化合物的实例有5-羟基吲哚类似物，例如如WO 01/32619、WO 01/32620和WO 01/32622中所述；四氢喹啉衍生物，例如如WO 04/098600中所述；氨基-噻唑衍生物；和二芳基脲衍生物，例如如WO 04/085433中所述。
作为神经元烟碱亚型α-7受体配体的适宜化合物的特定实例包括例如5-(6-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基氧基]哒嗪-3-基)-1H-吲哚；2-(6-苯基哒嗪-3-基)八氢吡咯并[3，4-c]吡咯；5-[5-{(1R，5R)-6-甲基-3，6-二氮杂-二环[3.2.0]庚-3-基}-吡啶-2-基]-1H-吲哚；和5-[6-(顺式-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-哒嗪-3-基-1H-吲哚。其它适宜的α-7配体在WO2006/101745中有描述，其被引入参考。
不管它们影响受体的方式如何，调控烟碱型乙酰胆碱受体α-7亚型活性的化合物都适于本发明。据报道显示出α-7活性的其它化合物包括但不限于奎宁环酰胺衍生物，例如PNU-282987、N-[(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺TC-5619、伐仑克林(varanicline)和如WO 04/052894中描述的其它化合物，以及MEM-3454。另外的化合物包括但不限于ARR17779、AZD0328、WB-56203、SSR-180711A、GTS21和OH-GTS-21，这些化合物均记载于公众可得的文献中。
本发明化合物可以与用于治疗上文所述的疾病或疾患的其它活性剂联合使用。所述其它活性剂例如用于治疗CNS障碍，如精神病、尤其是精神分裂症和双相障碍、强迫症、帕金森病、认知损害和/或记忆丧失，例如烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、PDE10抑制剂、其它5-HT6受体配体、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2调控剂、腺苷受体调控剂、安帕金(ampakine)、NMDA-R调控剂、mGluR调控剂、多巴胺调控剂、血清素调控剂、大麻素(cannabinoid)调控剂、胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利斯的明(rivastigimine)和加兰他敏(glanthanamine))、γ分泌酶调控剂、β分泌酶调控剂、MAO-B调控剂、激酶抑制剂、5-HT6受体配体、α4β2、组胺H3、5-HT4、ADHD药物、双相障碍药物(bipolar drugs)、情绪稳定剂、抗精神病药(包括PDE10)、α7调控剂、抗抑郁剂、抗炎剂(参见CriticalThereapeutics目录)和GABA能药物。在这些组合中，每一种活性成分可根据其常用的剂量范围或根据低于其常用剂量范围的剂量来给药。
这些化合物可与用于治疗精神分裂症的其它药学活性剂如氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮和思瑞康(Seroquel)联合给药。因此，本发明还包括治疗精神分裂症、包括与精神分裂症相关的记忆损害的方法，该方法包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外的活性剂，例如但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别给药。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗精神分裂症的另外的药学活性剂如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗精神分裂症的另外的药学活性剂例如氯氮平、奥氮平、利培酮和思瑞康的另一种组合物的药盒。
此外，这些化合物还可与用于治疗双相障碍的其它药学活性剂如锂、奥氮平、双丙戊酸钠(Depakote)和奥氮平联合给药。因此，本发明还包括用于治疗双相障碍、包括治疗与此疾病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗双相障碍的另外的活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I的化合物和一种或多种用于治疗双相障碍的另外的药学活性剂，例如但不限于锂、奥氮平和双丙戊酸钠。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗双相障碍的另外的药学活性剂例如锂、奥氮平和双丙戊酸钠的另一种组合物的药盒。
本发明还包括用于治疗帕金森病、包括治疗与帕金森病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外的活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、普拉克索(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、Contan、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I化合物和一种或多种用于治疗帕金森病的另外的药学活性剂，例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和苯扎托品。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗帕金森病的另外的药学活性剂例如但不限于左旋多巴、甲磺酸溴隐亭、培高利特、普拉克索、托卡朋、Contan、开马君、安坦和苯扎托品的另一种组合物的药盒。
此外，本发明包括用于治疗与阿尔茨海默病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外的活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏(Reminyl)、盐酸他克林(Cognex)、多奈哌齐(Aricept)、重酒石酸卡巴拉汀(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、盐酸司来吉兰(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羟喹(Cliquinol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I化合物和一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外的药学活性剂，例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的另外的药学活性剂例如但不限于氢溴酸加兰他敏、盐酸他克林、多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、美金刚、新托平、盐酸司来吉兰、雌激素和氯碘羟喹的另一种组合物的药盒。
本发明的另一个方面包括用于治疗与痴呆相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外的活性剂，例如但不限于硫利达嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I化合物和一种或多种用于治疗痴呆的另外的药学活性剂，例如但不限于硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗痴呆的另外的药学活性剂例如但不限于硫利达嗪、氟哌啶醇、利培酮、他克林、多奈哌齐和重酒石酸卡巴拉汀的另一种组合物的药盒。
本发明的进一步方面包括用于治疗与癫痫相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外的活性剂，例如但不限于苯妥英钠(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠(Depakote)、丙戊酸钠(Depakene)、乙琥胺(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、Solfeton和非尔氨酯(Felbatol)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I化合物和一种或多种用于治疗癫痫的另外的药学活性剂，例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非尔氨酯。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗癫痫的另外的药学活性剂例如但不限于苯妥英钠、鲁米诺、卡马西平、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、乙琥胺、加巴喷丁、巴比妥、Solfeton和非尔氨酯的另一种组合物的药盒。
本发明的另一方面包括用于治疗与多发性硬化相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外的活性剂，例如但不限于托特罗定(Detrol)、奥昔布宁(Ditropan XL)、奥施康定(OxyContin)、干扰素β-1b(Betaseron)、干扰素β-1a(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松(Copaxone)。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I化合物和一种或多种用于治疗多发性硬化的另外的药学活性剂，例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、奥施康定、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗多发性硬化的另外的药学活性剂例如但不限于托特罗定、奥昔布宁、奥施康定、干扰素β-1b、干扰素β-1a、硫唑嘌呤、甲氨喋呤和考帕松的另一种组合物的药盒。
本发明进一步包括用于治疗亨廷顿舞蹈病、包括与亨廷顿舞蹈病相关的记忆和/或认知损害的方法，其包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外的活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪(Imipramine)、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利(Sulpride)、喹硫平、氯氮平和利培酮。在使用同时施用的方法中，活性剂可存在于组合的组合物中或可分别施用。因此，本发明还包括组合物，其包含式I化合物和一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外的药学活性剂，例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗亨廷顿舞蹈病的另外的药学活性剂例如但不限于阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮的另一种组合物的药盒。
本发明的另一方面包括用于治疗糖尿病的方法，包括治疗与糖尿病相关的认知损害的方法，所述方法包括给患者同时或相继施用本发明化合物和一种或多种用于治疗糖尿病的另外的活性剂，例如但不限于PPAR配体(即罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、胰岛素促分泌剂(即磺酰脲药物例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪和非-磺酰促分泌剂)、α-葡糖苷酶抑制剂(即阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、胰岛素增敏剂(即PPAR-γ激动剂、格列酮类；双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11β-HSD抑制剂)、降低肝葡萄糖排出量的化合物(即胰高血糖素拮抗剂、二甲双胍(metaformin)、格华止(Glucophage)和格华止XR(Glucophage XR))、胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素的长效和短效形式及制剂)、抗肥胖药物(即β-3激动剂、CB-1拮抗剂/反向激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物例如Axokine)、食欲抑制剂(即西布曲明)和脂肪酶抑制剂(即，奥利司他)。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和包含一种或多种用于治疗糖尿病的另外的药学活性剂的另一种组合物的药盒，所述另外的药学活性剂例如但不限于罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列吡嗪、非-磺酰促分泌剂、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、PPAR-γ激动剂、格列酮类；双胍类、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂、11β-HSD抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、二甲双胍、格华止、格华止XR、胰岛素和胰岛素衍生物、β-3激动剂、CB-1拮抗剂/反向激动剂、神经肽Y5抑制剂、Ciliary、Axokine和奥利司他。
在采用同时施用的方法中，所述活性剂可以存在于组合的组合物中或可以分别地施用。类似地，本发明还包括含有包含式I化合物的组合物和可用于治疗肥胖的另一组合物的药盒。
本发明化合物的剂量取决于多种因素，其中包括待治疗的具体综合征、症状的严重度、给药途径、剂量间隔的频率、所用具体化合物、化合物的功效、毒理学特征、药动学特征和存在的任何有害副作用。治疗这些疾病的本领域普通技术人员不需过度实验且依赖于个人知识和本申请的公开内容，将能确定对于给定疾病而言的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物通常以5-HT6配体(如那些以上提及的已知化合物)惯用的剂量水平在哺乳动物中施用。例如，所述化合物可通过口服施用，通常以0.001-100mg/kg/天、例如0.01-100mg/kg/天、或0.1-70mg/kg/天、或0.5-10mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型通常可包含0.01-1000mg的活性化合物、例如0.1-50mg的活性化合物。对于静脉内施用，所述化合物可例如以0.001-50mg/kg/天、或0.001-10mg/kg/天、或0.01-1mg/kg/天的剂量水平以单剂量或多剂量施用。单位剂型可包含例如0.1-10mg活性化合物。
在实施本发明的方法时，当然应理解，在涉及具体缓冲液、介质、试剂、细胞、培养条件等时并不意味着限制，而是应当看作包括本领域普通技术人员认为在所讨论的具体情况中相关或有价值的所有相关材料。例如，常常可以用一种缓冲系统或培养基替换另一种缓冲系统或培养基且仍获得相似的(即使不是相同的)结果。本领域技术人员将具有关于这些系统和方法的充分知识，从而不需要过多的实验就能进行所述的替换以利用本文所公开的方法和操作最佳地实现他们的目的。
现在通过下述的非限制性实施例进一步对本发明进行描述。应当清楚的是，在应用这些实施例的公开内容时，本发明所公开方法的其它和不同的实施方案对于相关领域的技术人员而言是显而易见的。
在前述和下述实施例中，所有温度均以摄氏度给出并且未校正；且除非另有说明，所有份数与百分比均按重量计。
上文和下文所引证的所有申请、专利和专利公开的全部公开内容在此都被全部引入作为参考。
缩写和首字母缩略词 当下列缩写在本公开文本中应用时，它们具有下列含义 Ac乙酰基 aq水性的 BINAP 2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘 Bn苄基 Boc叔丁基氧基羰基 (Boc)2O二碳酸二-叔丁酯 n-BuLi 正丁基锂 Cbz苄基氧基羰基 ClCOOEt氯甲酸乙酯 conc 浓的 d 双重峰 dd 双重峰的双重峰 ddd双重峰的双重峰的双重峰 DEAD 偶氮二乙酸二乙酯 DMFN，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亚砜 DMSO-d6二甲基亚砜-d6 E 反式 eq 当量 ES 电喷雾(质谱法) Et 乙基 EtI碘乙烷 Et2O 乙醚 Et3N 三乙胺 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 g 克 h 小时 [3H]MLA氚标记的甲基牛扁碱柠檬酸盐 1H NMR 质子核磁共振 HPLC 高效液相色谱 HPLC ES-MS 高效液相色谱-电喷雾质谱 HOAc乙酸 L 升 LC-MS 液相色谱/质谱 m 多重峰 M 摩尔浓度 mg 毫克 mL 毫升 m/z 质荷比 Me 甲基 MeCN乙腈 MeI 碘甲烷 MeOH甲醇 MeOD甲醇-d4，CD3OD MHz 兆赫 min 分钟 mmol毫摩尔 mol 摩尔 MS 质谱法 N 正 NaHMDS 双(三甲基硅基)氨基钠 NBS N-溴代琥珀酰亚胺 NCS N-氯代琥珀酰亚胺 Pd(OAc)2醋酸钯 Pd/C钯炭 PE 石油醚 Ph 苯基 ppm 百万分率 Pr 丙基 q 四重峰 rt 室温 TEBA 三乙基苄基氯化铵 THF四氢呋喃 tR 保留时间(HPLC) s 单峰 t 三重峰 TFA三氟乙酸 TLC薄层色谱 TMS四甲基硅烷 w/w重量每单位重量 实验实施例 除非另外说明，所有波谱都是在300MHz下在Bruker InstrumentsNMR上记录的。偶合常数(J)单位为赫兹(Hz)，以TMS(δ0.00ppm)为基准列出峰。
分析型HPLC在4.6mm×100mm Waters Sunfire RP C18 5mm柱上通常采用如下梯度进行(i)5/95至60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时8min(分析方法A)；(ii)10/90至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时8min(分析方法B)；或(iii)20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时8min(分析方法C)。
制备HPLC以45mL/min的流速在30mm×100mm C18 Sunfire Prep5μ或30mm×100mm C18 Atlantis Prep 5μ柱上采用下列梯度之一进行(i)20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时10min(制备方法A)；(ii)10/90至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时10min(制备方法B)；(iii)15/85至60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时10min(制备方法C)；(iv)5/95至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时8min(制备方法D)；或(v)5/95至50/50乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，历时8min(制备方法E)。
I.磺酰氯的制备 文中所用的磺酰氯可商购自供应商例如Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI US；Lancaster Synthesis，Windham，NH USA；或Maybridge ChemicalCo.Ltd.，Cornwall，UK；或者可通过本领域已知的方法或根据下面所列的方法制备。
例如，苯磺酰氯、2-氯苯磺酰氯、3-氯苯磺酰氯、4-氯苯磺酰氯、2-氟苯磺酰氯、3-氟苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、2-甲氧基苯磺酰氯、3-甲氧基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-二氟甲氧基苯磺酰氯、3-二氟甲氧基苯磺酰氯、4-二氟甲氧基苯磺酰氯、2-三氟甲氧基苯磺酰氯、3-三氟甲氧基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、3-三氟甲基苯磺酰氯、2-甲基苯磺酰氯、3-甲基苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、2-氰基苯磺酰氯、3-氰基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3-乙酰基苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、2，4-二甲氧基苯磺酰氯、2，5-二甲氧基苯磺酰氯、3-氰基-4-氟苯磺酰氯、4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰氯、3-(吡啶-2-羰基)苯磺酰氯、2-氰基-5-甲基苯磺酰氯、2-氯-4-氰基苯磺酰氯、3-甲基-6-甲氧基苯磺酰氯、2，4-二氟苯磺酰氯、2，5-二氟苯磺酰氯、4-氟-3-甲基苯磺酰氯、2-氟-5-甲基苯磺酰氯、吡啶-3-磺酰氯、6-苯氧基-3-吡啶磺酰氯、6-(吗啉-4-基)-吡啶-3-磺酰氯、5-三氟甲基-2-吡啶磺酰氯、1-萘磺酰氯、5-溴-2，3-二氢苯并[b]呋喃-7-磺酰氯、4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯、1-甲基-1H-吲哚-5-磺酰氯、2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-磺酰氯、1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰氯、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-磺酰氯、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

-7-磺酰氯、5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯、喹啉-3-磺酰氯、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰氯、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯、4-甲基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-7-磺酰氯和6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰氯购自例如上面所列的那些供应商，并没有进行另外的纯化步骤而直接使用。
中间体13-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯的合成
将氯磺酸(100g)冷却至0℃，并在搅拌下滴加加入N，N-二甲基氨基苯(165mmol)，保持在0℃的温度下。然后将得到的溶液加热至120℃，并搅拌3h。冷却至rt后，加入二氯甲烷(40mL)，并将得到的混合物滴加加至100mL冰冷的(0℃)盐水中。将得到的溶液用二氯甲烷(3×500mL)萃取，并将合并的有机层干燥(硫酸钠)和过滤。将滤液浓缩，并将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化。将收集的流份合并，并且浓缩得到4.1g(11％)3-(二甲基氨基)苯-1-磺酰氯，收率11％，为黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.41(t，1H)，7.31(d，1H)，7.23(s，1H)，6.98(m，1H)，3.05(s，6H). 中间体24-(N-甲基乙酰氨基)苯-1-磺酰氯的合成
1.N-甲基-N-苯基乙酰胺的合成 将乙酸酐(481mmol)加至N-甲基苯胺(100mmol)中，并将得到的溶液在rt保持15h。将反应混合物用冰冷的水(200mL)稀释，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到N-甲基-N-苯基乙酰胺，70％收率，为白色固体。
2.4-(N-甲基乙酰氨基)苯-1-磺酰氯的合成 在5℃下将N-甲基-N-苯基乙酰胺(73.8mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加至氯磺酸(690mmol)中，使得到的溶液升温至室温并保持16h。将反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(10/1乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-(N-甲基乙酰氨基)苯-1-磺酰氯，11％收率，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.09(d，2H)，7.48(d，2H)，3.38(s，3H)，2.17(s，3H). 中间体34-吗啉代苯-1-磺酰氯的合成
1.4-苯基吗啉的合成 将L-脯氨酸(27.1mmol)和碘化亚铜(I)(13.7mmol)的混合物用1-碘苯(138mmol)、吗啉(138mmol)和二甲基亚砜(120mL)稀释，并将反应混合物在90℃加热4h。将反应混合物用冰水(300mL)稀释，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(石油醚)纯化，得到4-苯基吗啉，42％收率，为白色固体。
2.4-吗啉代苯-1-磺酰氯的合成 将氯磺酸(613mmol)冷却至0℃，并分数批加入4-苯基吗啉(123mmol)，同时保持温度在0℃。然后将得到的溶液在90℃搅拌20h。然后将反应混合物滴加加至200mL冷的(0℃)盐水中。将得到的溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，并将合并的有机层干燥(硫酸镁)并过滤。将滤液浓缩，并将残留物通过快速色谱法(20/1乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-吗啉代苯-1-磺酰氯，15％收率，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.9(d，2H)，6.9(d，1H)，7.5(d，2H)，3.87(t，2H)，3.4(t，2H). 中间体44-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-苯基吡咯烷-2-酮的合成 将吡咯烷-2-酮(25.7mmol)、醋酸钯(II)(0.250mmol)、BINAP(0.390mmol)和碳酸铯(38.3mmol)加至1-溴苯(25.5mmol)的甲苯(50mL)溶液中，并将反应混合物加热回流16h。浓缩反应混合物，并将残留物通过快速色谱法(1/10乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-苯基吡咯烷-2-酮，24％收率，为黄色油状物。
2.4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 将1-苯基吡咯烷-2-酮(6.21mmol)加至氯磺酸(10mL)中，并将反应混合物在rt保持16h。将反应混合物用冰水(100mL)稀释，并将得到的混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，43％收率，为黄色固体。数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(m，2H)，2.71(t，2H)，3.95(t，2H)，7.88(t，2H)，8.05(t，2H). 中间体53-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮的合成 将1-溴-3-硝基苯(30.0mmol)、吡咯烷-2-酮(45.1mmol)、醋酸钾(60.0mmol)和浸渗在硅胶中的铜(60.0mmol)的二甲苯(50mL)混悬液在130℃加热16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤饼用乙酸乙酯(4×300mL)洗涤。浓缩合并的有机层，并将残留物通过快速色谱法(10/1至5/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮，52％收率，为浅黄色固体。
2.1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮的合成 将1-(3-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(27.7mmol)和10％钯炭(5g)的混悬液在氢气气氛、35℃下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤饼用乙酸乙酯(3×300mL)洗涤。浓缩合并的有机层，得到1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮，92％收率，为白色固体。
3.3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(11mL)加至1-(3-氨基苯基)吡咯烷-2-酮(35.2mmol)的乙酸(21mL)和乙腈(250mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(42.0mmol)的水(3mL)溶液，并将混合物在0℃保持60min。将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，通气2h，同时使温度保持在0℃。滴加加入氯化铜(II)二水合物(38.8mmol)的水(5mL)溶液，并将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，再通气60min。将反应混合物升至室温并保持16h。通过过滤收集沉淀的固体，用冰水(3×10mL)洗涤并干燥，得到3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，22％收率，为棕色固体。数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，1H)，7.61(t，1H)，3.94(t，2Ht)，2.68(t，2H)，2.24(t，2H).LC/MS(ES)m/z329[M+BnNH-H]-。
中间体64-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-苯基吡咯烷的合成 依次将吡咯烷(304mmol)、L-脯氨酸(9.74mmol)和碘化亚铜(I)(5.05mmol)加至1-碘苯(49.0mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中，并将反应混合物在60℃加热20h。将反应混合物用冰冷的水(400mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-苯基吡咯烷，57％收率，为棕色油状物。
2.4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸的合成 在0℃将硫酸(68.0mmol)的乙醚(80mL)溶液加至1-苯基吡咯烷(68.0mmol)的乙醚(20mL)溶液中。倾倒出乙醚，并将得到的溶液在170℃保持3h，并浓缩，得到4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸，43％收率，为白色固体。
3.4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 将草酰氯(78.7mmol)滴加加至4-(吡咯烷-1-基)苯磺酸(32.2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的二氯甲烷(40mL)溶液中，并将得到的溶液在rt保持1h。将反应混合物用冰水(40mL)稀释，并分离各层。将水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取，并将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，19％收率，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.78(d，2H)，6.55(d，2H)，3.41(t，4H)，2.03(t，4H). 4.4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯、4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯的合成
采用制备中间体6的方法，分别由3-甲氧基吡咯烷、(R)-3-甲氧基吡咯烷和(S)-3-甲氧基吡咯烷制备4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯、4-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯。
中间体73-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
在0℃将1-苯基吡咯烷(29.3mmol)滴加加至氯磺酸(20mL)中，并将反应混合物在60℃加热16h。将反应混合物用冷的(0℃)盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/500乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-(吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，7％收率，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.36(m，1H)，7.24(d，1H)，7.07(s，1H)，6.82(d，1H)，3.34(t，4H)，2.05(t，4H). 中间体83-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷的合成 在氮气气氛下，将3-甲氧基吡咯烷(60.4mmol)、醋酸钯(II)(0.500mmol)、BINAP(1.51mmol)和碳酸铯(126mmol)加至1，3-二溴苯(50.4mmol)的甲苯(100mL)溶液中，并将反应混合物加热回流16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/30乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷，64％收率，为黄色油状物。
2.3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂的合成 在-78℃将正丁基锂(39mmol)加至1-(3-溴苯基)-3-甲氧基吡咯烷(32.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，并将反应混合物保持60min。加入二氧化硫(4mL)，将反应混合物在-78℃再保持2h。浓缩反应混合物，并将残留物用己烷稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用己烷(2×50mL)洗涤，并干燥，得到3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂，90％收率，为黄色固体。
3.3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 在0℃历时10min，将N-氯代琥珀酰亚胺(33.6mmol)加至3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯亚磺酸锂(29.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并将反应混合物再保持15min。然后将反应混合物升至室温并保持25min。将得到的混合物用硫酸氢钠(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(2/3乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，83％收率，为黄色油状物。数据1HNMR(400Hz，CDCl3)δ2.24(m，1H)，2.30(m，1H)，3.54-3.45(m，2H)3.61-3.56(m，2H)，4.20(s，3H)，6.90(d，J＝8，1H)，7.34(d，J＝8，1H)，7.37(dd，J＝8，1H)，7.49(dd，J＝8,8，1H).LC/MS(ES)m/z 347[M+BnNH+H]+。
中间体93-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯的合成
采用制备中间体8的方法，分别由(R)-3-甲氧基吡咯烷和(S)-3-甲氧基吡咯烷制备3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯和3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯-1-磺酰氯。
中间体102-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
采用制备中间体8的方法，由3-甲氧基吡咯烷和1，2-二溴苯制备2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯。数据1H NMR(CDCl3)δ8.0(m，1H)，7.4(m，1H)，7.0(m，1H)，6.9(m，1H)，4.0(m，1H)，3.6(m，4H)，3.3(s，3H)，2.1(m，2H).LC/MS(ES)m/z 340[M+C5H11N2-Cl+H]+。
中间体115-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰氯的合成
采用制备中间体8的方法，由3，5-二溴吡啶制备5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-3-磺酰氯。所用的偶联方法、碘化亚铜(I)和L-脯氨酸与中间体7所用的相同。数据1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.23(s，1H)，7.30(s，1H)，4.17(s，1H)，3.45-3.56(m，4H)，3.39(s，3H)，2.29(m，1H)，2.15(m，1H).LC/MS(ES)m/z 348[M+H+BnNH]+。
中间体125-甲氧基吡啶-3-磺酰氯的合成
1.的合成 将甲醇钠(255mmol)加至3，5-二溴吡啶(124mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，将反应混合物在40℃加热24h。将得到的混合物用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(40/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到3-溴-5-甲氧基吡啶，59％收率，为白色固体。
2.5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯的合成 在-78℃将正丁基锂(12.8mmol)加至3-溴-5-甲氧基吡啶(26.6mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中，将反应混合物保持30min。加入二氧化硫(29.2mmol)，并将反应混合物升至室温并再保持16h。将反应混合物用己烷(80mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，得到锂盐。将该盐混悬在二氯甲烷(30mL)中，冷却到0℃，并历时10min分次加入N-氯代琥珀酰亚胺(39.7mmol)。将反应混合物升至室温并保持60min。将得到的混合物用二氯甲烷(30mL)稀释，并用2M亚硫酸氢钠(2×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/5乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-甲氧基吡啶-3-磺酰氯，27％收率，为黄色油状物。数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，8.63(s，1H)，7.70(s，1H)，3.98(s，3H).LC/MS(ES)m/z 277[M+BnNH-H]-。参考文献Michael L.Curtin，StevenK.Davidsen，等人J.Med.Chem.1998，41，74-95。
中间体132-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-磺酰氯的合成
1.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-硝基吡啶的合成 将2-氯-5-硝基吡啶(29.9mmol)、(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(45.0mmol)和碳酸钾(60.0mmol)的乙腈(250mL)混悬液加热回流4h。浓缩反应混合物，得到2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-硝基吡啶，为黄色固体。
2.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-胺的合成 将2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-5-硝基吡啶(32.7mmol)和10％钯炭的甲醇(200mL)混悬液在氢气气氛、室温下保持7h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-胺，为紫色油状物。
3.2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(8mL)加至2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-胺(31.6mmol)的乙酸(15mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(31.9mmol)的水(5mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。历经5min，将该重氮盐的溶液加至用二氧化硫气体饱和的乙酸(35mL)中。加入氯化铜(II)二水合物(31.6mmol)的水(2mL)溶液，将反应混合物升至室温并保持2h。将反应混合物用冰水(100mL)稀释，并将得到的混合物用乙醚(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到2-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]吡啶-5-磺酰氯，为浅黑色油状物。数据LC/MS(ES)m/z 348[M+PhCH2NH2+H]+。
中间体143-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成
1.吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成 在室温下将氯化氢气体鼓泡通入3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(219mmol)的乙醚(300mL)溶液，历时3h，并将反应混合物再在rt保持16h。浓缩反应混合物，得到粗品吡咯烷-3-醇盐酸盐，为白色固体。
2.3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成 将吡咯烷-3-醇盐酸盐(163mmol)溶解在水(60mL)中，冷却到5℃，用10％氢氧化钠将反应混合物的pH调至7。滴加加入氯甲酸苄酯(216mmol)，并将反应混合物在5℃保持2h，再在室温保持60min。将反应混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到粗品3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯，为棕色油状物。
3.3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯的合成 在0℃，将3，4-二氢-2H-吡喃(226mmol)和对甲苯磺酸(2.26mmol)加至3-羟基吡咯烷-1-甲酸苄酯(45.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。将反应混合物升至室温并保持60min。将反应混合物用碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，98％收率，为黄色油状物。
4.3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成 将3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(44.3mmol)和10％钯炭(2.3g)的甲醇(100mL)混悬液在氢气气氛、室温下保持2h。通过过滤除去不溶的固体，将滤液浓缩，得到3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷，67％收率，为黄色液体。
5.1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷的合成 在氮气气氛下，将醋酸钯(II)(0.300mmol)、BINAP(0.890mmol)和碳酸铯(74.5mmol)加至1，3-二溴苯(29.9mmol)和3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(32.8mmol)的甲苯(100mL)溶液中，并将反应混合物在回流条件下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷，13％收率，为黄色液体。
6.3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯的合成 在-78℃将正丁基锂(5.4mmol)滴加加至1-(3-溴苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷(4.29mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。并将反应混合物保持40min。加入二氧化硫(7.03mmol)，将反应混合物在-78℃保持60min。将反应混合物用己烷(50mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体。在0℃，将固体混悬在二氯甲烷(50mL)中，并分数批加入N-氯代琥珀酰亚胺(6.97mmol)。将反应混合物升至室温并保持40min。将反应混合物用(2M)硫酸氢钠(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到3-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，61％收率，为黄色油状物。数据1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.30(m，1H)，7.10(s，1H)，6.82(d，1H)，4.75(m，1H)，4.52(m，1H)，3.90(m，1H)，3.38-3.57(m，5H)，2.18(m，1H)，2.05(m，1H)，1.70-1.80(m，2H)，1.55(d，4H).LC/MS(ES)m/z 417[M+BnNH2+H]+。
中间体15异喹啉-8-磺酰氯的合成
在0℃，将盐酸(60.2mmol)滴加加至异喹啉-8-胺(16.1mmol)和乙酸(200mmol)的乙腈(100mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(24.2mmol)的水(2mL)溶液，并将混合物在0℃保持45min。使二氧化硫气体通过反应混合物，通气2h，然后加入氯化铜(II)二水合物(21.1mmol)的水(5mL)溶液。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气60min，并将反应混合物在0℃保持16h。将反应混合物用冰水(400mL)稀释，并将得到的混合物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到异喹啉-8-磺酰氯，12％收率，为棕色固体。数据LC/MS m/z228[M+1]+。
中间体161-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯的合成
1.1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮的合成 在5℃将三氟乙酸酐(30.0mmol)的氯仿(30mL)溶液滴加加至1，2，3，4-四氢喹啉(20.0mmol)的氯仿(20mL)溶液中，并将得到的混合物在室温保持2h。浓缩反应混合物，并将残留物通过快速色谱法(1/10乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮，87％收率，为黄色液体。
2.1-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯的合成 在0℃将1-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2，2，2-三氟乙酮(17.5mmol)加至氯磺酸(30g)中，使得到的溶液升温至室温并保持16h。将反应混合物用冰冷的水(100mL)稀释，并将得到的溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/10乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯，21％收率，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，3.91(t，2H)，3.01(t，2H)，2.16(m，2H). 中间体171-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
1.1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉的合成 在0-5℃将氢化钠(300mmol)分数批加至1，2，3，4-四氢喹啉(200mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，将得到的混悬液在0-5℃保持30min。滴加加入碘甲烷(352mmol)，将反应混合物升至室温并保持16h。将混合物过滤，并将滤液通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉，61％收率，为黄色液体。
2.1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成 在0-5℃将1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(68.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加加至氯磺酸(690mmol)中，将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰冷的水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有机层，浓缩，并将残留物通过快速色谱法(1/20乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯，8％收率，为黄色液体。1H NMR(CDCl3)δ7.19(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(s，1H)，3.33(t，2H)，2.97(s，3H)，2.81(d，2H)，1.99(m，2H). 中间体181-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯的合成
1.1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酸的合成 在5℃将硫酸(60.0mmol)的乙醚(40mL)溶液滴加加至1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉(61.1mmol)的乙醚(10mL)溶液中。倾倒出乙醚，将得到的溶液在170℃保持3h。浓缩反应混合物，并将残留物用甲醇(100mL)稀释。通过过滤分离沉淀的固体并干燥，得到1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酸，34％收率，为白色固体。
2.1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯的合成 在室温下将草酰氯(157.6mmol)滴加加入1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酸(22.0mmol)的二氯甲烷(100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中。将得到的溶液保持2h，然后用冰冷的水(200mL)稀释。将得到的溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的有机物干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/4乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-磺酰氯，20％收率，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.51(s，1H)，6.54(d，1H)，3.57(t，2H)，3.02(s，3H)，2.78(d，2H)，1.98(m，2H). 中间体192-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯的合成
1.5-溴异喹啉的合成 在0℃，分数批将异喹啉(132mmol)加至硫酸(150mL)中。将反应混合物在-25℃冷却，并分次加入N-溴代琥珀酰亚胺(164mmol)，将反应混合物保持2h。将反应混合物升至室温并再保持16h。将反应混合物用1000mL冰水(1000mL)稀释，并用浓氢氧化铵将溶液的pH调到8-10。将得到的溶液用乙酸乙酯(4×500mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/5乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-溴异喹啉，81％收率，为白色固体。
2.5-溴-8-硝基异喹啉的合成 在室温历经1h将硝酸钾(149mmol)的硫酸(100mL)溶液加至5-溴异喹啉(107mmol)的硫酸(120mL)溶液中。将反应混合物在rt保持1h，并用冰水(600mL)稀释。用浓氢氧化铵将溶液的pH调到8-10，通过过滤收集沉淀的固体，用水(2×500mL)洗涤，并在真空干燥器中干燥，得到5-溴-8-硝基异喹啉，90％收率，为黄色固体。
3.碘化5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉鎓的合成 将碘甲烷(506mmol)加至5-溴-8-硝基异喹啉(101mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，并将反应混合物在40℃保持16h。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚(2×250mL)洗涤，并干燥，得到碘化5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉鎓，83％收率，为红色固体。
4.5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成 将氰基硼氢化钠(169mmol)分数批加至碘化5-溴-8-硝基-N-甲基异喹啉鎓(84.4mmol)和硝酸镍(II)六水合物(43.3mmol)的甲醇(200mL)溶液中，并将反应混合物在rt保持5h。浓缩反应混合物，并将残留物用800mL水溶解。通过加入5％氢氧化钠，将水层的pH调到8-10，通过过滤除去不溶的固体。将得到的溶液用乙酸乙酯(2×800mL)萃取，并将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/5乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉，83％收率，为黄色固体。
5.2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺的合成 将5-溴-2-甲基-8-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(17.9mmol)和10％钯炭(4.5g)的甲醇(150mL)和三乙胺(15mL)混悬液在室温、氢气气氛下保持3h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用10％碳酸钠(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(50/1二氯甲烷/甲醇)纯化，得到2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺，89％收率，为浅黄色油状物。
6.8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成 在0℃将亚硝酸钠(3.33mmol)分数批加至2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-胺(3.08mmol)的浓氢溴酸(5mL)和水(5mL)溶液中，并将混合物保持30min。在0℃、氮气气氛下并在另一反应容器中，将溴化亚铜(I)(3.83mmol)加至3M氢溴酸(10mL)中，并将混合物保持10min。将重氮化反应的内容物滴加加至所述铜溶液中，并将反应混合物在0℃保持30min。用10％氢氧化钠将水层的pH调到9，并将得到的溶液用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(碳酸钾)，过滤，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/1乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，65％收率，为浅黄色油状物。
7.2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯的合成 在-78℃、历经15min，将2.5M正丁基锂的己烷溶液(17mmol)加至8-溴-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(13.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，并将反应混合物保持40min。将反应混合物冷却至-100℃，并加入二氧化硫(13.9mmol)。使反应混合物升至-78℃并保持20min。将反应混合物升至室温并再保持60min。将反应混合物用正己烷(60mL)稀释，并将得到的浅黄色固体通过过滤分离。将固体溶解在二氯甲烷(80mL)中，冷却到-10℃，并用N-氯代琥珀酰亚胺(20.2mmol)分次处理。将反应混合物升至室温并保持60min。将反应混合物用饱和硫酸氢钠(2×100mL)和盐水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯，44％收率，为浅黄色固体。数据1H NMR(DMSO-d6)δ7.63(d，1H)，7.22(m，2H)，5.03(d，1H)，4.40(m，1H)，3.60(d，1H)，3.34(d，1H)，2.94(m，2H)，2.49(s，3H).LC/MS(ES)m/z 246[M+1]+。
中间体202-氧代-1，2-二氢喹啉-5-磺酰氯的合成
1.2-氯-5-硝基喹啉的合成 在0℃历经20min，将硝酸(16mL)和硫酸(8mL)溶液加至2-氯喹啉(61.1mmol)的硫酸(150mL)溶液中。将反应混合物在40℃加热30min并用冰水(800mL)淬灭。通过过滤收集沉淀的固体并用快速色谱法(20/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-5-硝基喹啉，19％收率，为黄色固体。
2.5-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉的合成 将2-氯-5-硝基喹啉(1.92mmol)的10％盐酸(50mL)溶液加热回流16h。通过过滤除去不溶的固体并将滤液用乙酸乙酯(5×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并浓缩，得到5-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉，82％收率，为黄色固体。
3.5-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉的合成 将5-硝基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(36.8mmol)和10％钯炭(1g)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)混悬液在氢气气氛、35℃下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，用甲醇(2×5mL)洗涤，并浓缩，得到5-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉，92％收率，为白色固体。
4.2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(12mL)加至5-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(21.9mmol)的乙酸(18mL)和乙腈(80mL)溶液中。随后加入固体亚硝酸钠(26.2mmol)，并将混合物在0℃保持60min。将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，通气2h，同时使温度保持在0℃。分次加入固体氯化铜(II)二水合物(23.5mmol)，并将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，再通气60min。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(250mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×300mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到2-氧代-1，2-二氢喹啉-5-磺酰氯，14％收率，为黄色固体。数据1HNMR(DMSO-d6)δ8.73(d，1H)，7.51(d，1H)，7.42(d，1H)，7.30(m，1H)，6.52(d，1H).LC/MS(ES)m/z 245[M+1]+。
中间体212-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯的合成
1.6-氨基喹啉-2(1H)-酮的合成 将6-硝基喹啉-2(1H)-酮(52.6mmol)和10％钯炭(8.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)混悬液在氢气气氛、室温下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体。将固体用水(10mL)和己烷(10mL)洗涤，并干燥，得到6-氨基喹啉-2(1H)-酮，90％收率，为灰色固体。
2.2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(7mL)加至6-氨基喹啉-2(1H)-酮(12mmol)的乙酸(15mL)和乙腈(150mL)溶液中。随后滴加亚硝酸钠(16.0mmol)的水(1mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，通气2h，同时使温度保持在0℃。滴加加入氯化铜(II)二水合物(12.9mmol)的水(2mL)溶液，并将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，再通气60min。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(100mL)稀释，并用二氯甲烷(2×1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物用己烷(10mL)研磨，得到2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-磺酰氯，4％收率，为灰色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ11.80(s，1H)，7.95(m，2H)，7.72(d，1H)，7.25(d，1H)，6.48(d，1H).LC/MS(ES)m/z 308[M+C5H11N2+H-Cl]+。
中间体222-氧代-1，2-二氢喹啉-7-磺酰氯的合成
1.2-氯-3-苯基丙酸甲酯的合成 将苯胺(50.0mmol)的丙酮(100mL)溶液置于250ml 3-颈圆底烧瓶中。向该混合物中加入浓盐酸(20mL)。随后加入亚硝酸钠(50.7mmol)的水(10mL)溶液，其在搅拌下滴加加入，同时冷却至0-10℃。使混合物在搅拌下反应1h，同时保持在10℃。在搅拌下向上述混合物中滴加加入丙烯酸甲酯(500mmol)，同时冷却至0-10℃。向上述混合物中分数批加入氯化亚铜(I)(3.03mmol)，同时冷却至0℃。使得到的溶液在搅拌下反应1h，同时使温度保持在rt。将得到的溶液用100ml乙醚萃取三次，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(100/0至50/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-3-苯基丙酸甲酯，66％收率，为黄色液体。
2.2-氯-3-(2，4-二硝基苯基)丙酸甲酯的合成 将2-氯-3-苯基丙酸甲酯(10.1mmol)的硫酸(3mL)溶液置于50ml 3-颈圆底烧瓶中。随后加入硝酸(49.8mmol)的硫酸(3mL)溶液，其在搅拌下滴加加入，同时冷却至0-20℃。使得到的溶液在搅拌下反应60min，同时温度保持在20℃。然后将反应混合物通过加入冰水(100mL)淬灭。将得到的溶液用100ml乙酸乙酯萃取三次(3×100mL)，合并有机层并干燥(硫酸钠)。将残留物通过快速色谱法(50/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-3-(2，4-二硝基苯基)丙酸甲酯，65％收率，为黄色固体。
3.7-氨基-3-氯-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成 在50℃将铁粉(229mmol)分数次加至2-氯-3-(2，4-二硝基苯基)丙酸甲酯(27.7mmol)的乙酸(75mL)和水(5mL)溶液中。将反应混合物在50℃保持2h，然后冷却至室温。将得到的溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释并通过过滤除去沉淀的固体(5×200mL乙酸乙酯洗涤)。将合并的有机层用水(5×500mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到7-氨基-3-氯-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，40％收率，为浅黄色固体。
4.7-氨基喹啉-2(1H)-酮的合成 将三乙胺(50.5mmol)加至7-氨基-3-氯-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(10.2mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中，并将反应混合物加热回流18h。通过过滤收集沉淀的固体，用水(5×50mL)洗涤，并在真空干燥箱中干燥，得到7-氨基喹啉-2(1H)-酮，68％收率，为白色固体。
5.2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(3.24g)滴加加至7-氨基喹啉-2(1H)-酮(6.25mmol)和乙酸(5.0g)的乙腈(100mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(7.54mmol)的水(0.5mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。使二氧化硫气体通入反应混合物，通气2h，随后滴加加入氯化铜(II)二水合物(6.22mmol)的水(0.5mL)溶液。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气2h，并将反应混合物再在0℃保持2h。将反应混合物用冰水(20mL)稀释，并将得到的混合物用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(3×100mL)和盐水(5×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物用己烷研磨并在高真空下干燥，得到2-氧代-1，2-二氢喹啉-7-磺酰氯，55％收率，为黄色固体。数据1HNMR(DMSO-d6)δ7.86(d，1H)，7.61(d，3H)，7.36(d，1H)，6.47(d，1H).LC/MS(ES)m/z 308[M+C5H11N2+H-Cl]+。
中间体232-氧代-1，2-二氢喹啉-8-磺酰氯的合成
1.2-氯-8-硝基喹啉的合成 在0℃历经20min，将硝酸(16mL)和硫酸(8mL)溶液加至2-氯喹啉(61.1mmol)的硫酸(150mL)溶液中。将反应混合物在40℃加热30min并用冰水(800mL)淬灭。通过过滤收集沉淀的固体并用快速色谱法(20/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2-氯-8-硝基喹啉，64％收率，为黄色固体。
2.8-硝基喹啉-2(1H)-酮的合成 将2-氯-8-硝基喹啉(28.8mmol)的浓盐酸(30mL)溶液加热回流16h。通过过滤收集沉淀的固体并干燥，得到8-硝基喹啉-2(1H)-酮，58％收率，为黄色固体。
3.8-氨基喹啉-2(1H)-酮的合成 将8-硝基喹啉-2(1H)-酮(10.5mmol)和10％钯炭(600mg)的甲醇(25mL)混悬液在氢气气氛、室温下保持3h。通过过滤除去不溶的固体，用甲醇(2×5mL)洗涤，并浓缩，得到8-氨基喹啉-2(1H)-酮，53％收率，为白色固体。
4.2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(12mL)加至8-氨基喹啉-2(1H)-酮(21.9mmol)的乙酸(18mL)和乙腈(80mL)溶液中。随后加入固体亚硝酸钠(26.2mmol)，并将混合物在0℃保持60min。将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，通气2h，同时使温度保持在0℃。分次加入固体氯化铜(II)二水合物(23.5mmol)，并将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，再通气60min。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(250mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(4×300mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到2-氧代-1，2-二氢喹啉-8-磺酰氯，35％收率，为黄色固体。数据1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(d，1H)，7.82(d，1H)，7.69(d，1H)，7.19(t，1H)，6.55(d，1H).LC/MS(ES)m/z 244[M+1]+。
中间体24.2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-磺酰氯的合成
1.5-硝基喹啉-2(1H)-酮的合成 将2-氯-5-硝基-1，2-二氢喹啉(0.95mmol)用10％盐酸(20mL)稀释，并将反应混合物加热回流16h。通过过滤除去不溶的固体并将滤液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸钠)并浓缩，得到5-硝基喹啉-2(1H)-酮，100％收率，为黄色固体。
2.5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成 将5-硝基喹啉-2(1H)-酮(12.6mmol)和10％在炭上的氢氧化钯(II)(1g)的甲醇(100mL)混悬液在氢气气氛(30ATM)、室温下保持48h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，53％收率，为黄色固体。
3.2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(7.1g)滴加加至5-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(13.6mmol)和乙酸(11g)的乙腈(120mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(16.4mmol)的水(1mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。将二氧化硫气体通入反应混合物中，通气2h，然后分次加入固体氯化铜(II)二水合物(13.6mmol)。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气30min。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(100mL)稀释，并将得到的混合物用乙醚(3×300mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(10/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-5-磺酰氯，25％收率，为黄色固体。数据1H-NMR(CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.87(d，1H)，7.43(t，1H)，7.26(d，1H)，2.75(t，2H)，2.54(t，2H).LC/MS(ES)m/z 310[M+H]+。
中间体252-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成
1.3-苯基丙酸乙酯的合成 将肉桂酸乙酯(56.8mmol)和10％钯炭(2g)的甲醇(200mL)混悬液在氢气气氛、35℃下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到3-苯基丙酸乙酯，99％收率，为无色油状物。
2.3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯的合成 在0℃将3-苯基丙酸乙酯(28.1mmol)加至发烟硝酸(25mL)的浓硫酸(50mL)混合物中，并将反应混合物保持60min。然后将反应混合物在60℃加热16h，冷却至室温，并用冰水稀释。将得到的溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用碳酸氢钠(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯，27％收率，为黄色固体。
3.7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的合成 将3-(2，4-二硝基苯基)丙酸乙酯(5.60mmol)和10％钯炭(0.5g)的甲醇(20mL)混悬液在氢气气氛、30℃下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，55％收率，为黄绿色固体。
4.2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯的合成 在0℃将亚硝酸钠(2.90mmol)的水(2mL)溶液加至7-氨基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮(2.16mmol)的浓盐酸(6mL)溶液中，并将反应混合物保持30min。在独立的反应容器中，使二氧化硫气体在室温通入乙酸(10mL)中，直到溶液饱和。加入氯化亚铜(I)(2.02mmol)，随后加入所述胺溶液，并将反应混合物保持60min。将反应混合物用冰水稀释，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰氯，45％收率，为棕色固体。数据1HNMR(CDCl3)δ2.89(m，2H)，2.95(m，2H)，7.41(m，1H)，7.43(m，1H)，7.47(m，1H).LC/MS(ES)m/z 315[M-1]Ｗ 中间体263-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的合成
1.6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 在0℃、历经45min，将2-氯乙酰氯(255mmol)的氯仿(200mL)溶液加至2-氨基-4-氯-6-硝基苯酚(212mmol)、N-苄基-N-氯-N，N-二乙基乙胺(TEBA)(130mmol)和碳酸钾(638mmol)的氯仿(2.50L)混悬液中。将反应混合物在0℃保持60min，然后在55℃加热16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用水(500mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×200mL)洗涤，并在高真空中干燥。终产物从乙醇中重结晶，得到6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，72％收率，为棕色固体。
2.8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 将6-氯-8-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(35.0mmol)和10％钯炭(3g)的四氢呋喃(700mL)混悬液在氢气气氛、35℃下保持4h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，92％收率，为棕色固体。
3.8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 将8-氨基-6-氯-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(9.57mmol)和10％钯炭(1g)的甲醇(50mL)和三乙胺(29.7mmol)混悬液在氢气气氛、室温下保持3h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，64％收率，为白色固体。数据1H NMR(DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，6.63(m，1H)，6.33(d，1H)，6.13(d，1H)，5.00(s，2H)，4.52(s，2H). 4.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(267mmol)滴加加至8-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(50.6mmol)和乙酸(696mmol)的乙腈(350mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(61.5mmol)的水(5mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。将二氧化硫气体通入反应混合物中，通气2h，然后分次加入固体氯化铜(II)二水合物(51.2mmol)。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气3h，并将反应混合物在0-10℃保持16h。将反应混合物用冰水(200mL)稀释，并将得到的混合物用二氯甲烷(3×1.00L)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/15至1/1乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-磺酰氯，16％收率，为黄色固体。数据1H NMR(DMSO-d6)d 10.67(s，1H)，7.27(m，1H)，6.85(m，2H，)，4.50(s，2H).LC/MS(ES)m/z 312[M+1]+。
中间体273-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
1.2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 在0℃、历经20min，将2-氯乙酰氯(72.2mmol)的氯仿(5mL)溶液加至2-氨基苯酚(50.0mmol)、TEBA(50.0mmol)和碳酸氢钠(200mmol)的氯仿(30mL)混悬液中。将反应混合物保持1h，然后在55℃加热16h。浓缩反应混合物，并用水稀释。通过过滤收集沉淀的固体，用水(2×50mL)洗涤，并在高真空中干燥。通过从乙醇中重结晶纯化终产物，得到2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，60％收率，为白色固体。
2.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成 在0℃、历经20min，分数批将2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(13.4mmol)加至氯磺酸(10mL)中，并将反应混合物保持1h。将反应混合物小心倒入冰(100g)中，并将得到的混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯，66％收率，为白色固体。数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，7.71(d，2H)，7.52(s，1H)，7.16(d，2H)，4.80(s，2H).LC/MS(ES)m/z 317[M+BnNH-H]。
中间体283-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的合成
1.5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 在0℃历经45min，将2-氯乙酰氯(156mmol)的氯仿(200mL)溶液加至2-氨基-3-硝基苯酚(130mmol)、TEBA(130mmol)和碳酸钾(390mmol)的氯仿(800mL)混悬液中。将反应混合物在0℃保持60min，然后在65℃加热16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×200mL)洗涤，并在高真空中干燥。将终产物从乙醇中重结晶，得到5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，64％收率，为黄色固体。
2.5-氨基-2H-苯并[b][1，4l噁嗪-3(4H)-酮的合成 将5-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(32.5mmol)和10％钯炭(3g)的四氢呋喃(300mL)混悬液在氢气气氛下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用水(100mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，用水(3×100mL)和乙醚(3×100mL)洗涤，并干燥，得到5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，100％收率，为浅黄色固体。
3. 3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(16.2g)滴加加至5-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(29.0mmol)和乙酸(24.9g)的乙腈(300mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(36.5mmol)的水(2mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。将二氧化硫气体通入反应混合物中，通气2h，然后加入氯化铜(II)二水合物(30.0mmol)的水(5mL)溶液。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气2h。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(200mL)稀释，并将得到的混合物用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/15乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-5-磺酰氯，11％收率，为浅黄色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ9.06(s，1H)，7.69(d，1H)，7.36(m，1H)，7.18(d，1H)，4.75(s，2H).LC/MS(ES)m/z 312[M+C5H11N2-Cl]+。
中间体293-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
1.7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮的合成 将7-硝基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(61.9mmol)和10％钯炭(5g)的N，N-二甲基甲酰胺(150mL)混悬液在氢气气氛、室温下保持16h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用水稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，用己烷洗涤，并干燥，得到7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，68％收率，为黄色固体。
2.3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(16.2g)滴加加至7-氨基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(29.0mmol)和乙酸(24.9g)的乙腈(200mL)溶液中。随后滴加加入亚硝酸钠(36.5mmol)的水(2mL)溶液，并将反应混合物在0℃保持30min。在0℃使二氧化硫气体通入反应混合物中，通气2h，然后加入固体氯化铜(II)二水合物(30.0mmol)。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气2h，并将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(200mL)稀释，并将得到的混合物用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残留物用二氯甲烷(100mL)稀释，通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩，得到3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯，11％收率，为黄色固体。数据1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(s，2H)，7.00(m，1H)，7.28(d，1H)，7.71(d，1H)，8.27(s，1H). 中间体303-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成
1.噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成 将羰基二咪唑(600mmol)分数批加至2-氨基吡啶-3-酚(400mmol)的四氢呋喃(600ml)溶液中，并将反应加热回流1h。浓缩混合物，并将残留物用二氯甲烷(500ml)稀释。将溶液用1.5N氢氧化钠(3×200ml)萃取。用2N盐酸将水层的pH调到5，并通过过滤收集沉淀的固体，得到噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，79％收率，为灰色固体。
2.6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮的合成 在-5℃将硝酸(80ml)加至噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(318mmol)的硫酸(160ml)溶液中。将反应混合物升至室温并保持60h。将反应混合物用冰水(200ml)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并干燥，得到6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮，39％收率，为浅黄色固体。
3.2-氨基-5-硝基吡啶-3-酚的合成 将氢氧化钠(500mmol)的水(180ml)溶液加至6-硝基噁唑并[4，5-b]吡啶-2(3H)-酮(124mmol)的乙醇(100ml)溶液中，并将反应混合物在80℃加热3h。将反应混合物用浓盐酸(40mL)淬灭，并用2M碳酸钠将pH调到8。通过过滤收集沉淀的固体，得到2-氨基-5-硝基吡啶-3-酚，86％收率，为黄色固体。
4.3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯的合成 采用制备中间体29的方法，将2-氨基-5-硝基吡啶-3-酚转化为3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯。分离得到3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-磺酰氯，为浅黄色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.60(m，1H)，7.80(m，1H)，4.81(m，2H).LC/MS(ES)m/z 247[M+1]+。
中间体314-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成
1.3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成 将2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(38.2mmol)的四氢呋喃(21mL)溶液缓慢加至氢化铝锂(94.7mmol)的四氢呋喃(80mL)混悬液中，并将反应混合物加热回流16h。将反应混合物用水(3.6mL)和15％氢氧化钠(10.8mL)稀释，并通过过滤除去不溶的固体。将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，79％收率，为红色油状物。
2.4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪的合成 在0℃将氢化钠(57.5mmol)分数批加至3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(35.5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，并将反应混合物保持30min。滴加加入碘甲烷(63.4mmol)，并将反应混合物升至室温并保持16h。通过过滤除去不溶的固体，将滤液浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪，50％收率，为黄色油状物。
3.4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯的合成 将4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪(38.9mmol)滴加加至氯磺酸(25mL)中，并将反应混合物在室温保持120min。将反应混合物用冰水稀释，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将固体残留物用己烷(3×15mL)洗涤并干燥，得到4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-磺酰氯，27％收率，为浅黄色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ2.98(s，3H)，3.36(m，2H)，4.38(m，2H)，6.87(d，1H)，7.19(s，1H)，7.34(d，1H).LC/MS(ES)m/z 319[M+BnNH+H]+。
中间体322-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成
1.苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的合成 在5℃将双(三氯甲基)碳酸酯(31.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液加至2-氨基苯酚(91.7mmol)和三乙胺(27.0mL)的二氯甲烷(200mL)溶液中。将得到的溶液在10℃以下保持6h，并用水(50mL)和乙醇(20mL)稀释。30min后，浓缩反应混合物，并混悬在水(400mL)中。通过过滤收集沉淀的固体，用盐酸(10％)和水洗涤，得到苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，48％收率，为灰白色固体。
2.2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成 将氯磺酸(604mmol)冷却至0℃，并分数批加入苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(13.3mmol)。将得到的溶液在rt保持3h，并用冰冷的水(400mL)稀释。将得到的混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/10乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯，26％收率，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.00(d，1H)，7.98(d，1H)，7.32(s，1H). 中间体333-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成
1.3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮的合成 将氢化钠(7.00mmol)加至冷冻的(0℃)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.81mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并将反应混合物保持30min。滴加加入甲基碘(7.25mmol)，并将反应混合物在rt保持6h。将反应混合物用乙醇(10mL)稀释，并浓缩混合物。将残留物用水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，82％收率，为浅红色固体。
2.3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯的合成 在0℃，将3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(4.16mmol)分数批加至氯磺酸(17.5g)中。将得到的溶液升至室温并保持3h。将反应混合物缓慢倒入冷的(0℃)盐水(200mL)中，并将得到的溶液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-磺酰氯，46％收率，为浅棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，1H)，7.97(s，1H)，7.16(d，1H)，3.52(s，3H). 中间体341-甲基吲哚啉-6-磺酰氯的合成
1.1-甲基吲哚啉的合成 将氢化钠(375mmol)分数批加至冷冻的(0℃)吲哚啉(252mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中。然后在搅拌下滴加加入甲基碘(373mmol)同时使温度保持在0℃。将得到的溶液在rt保持15h，然后用乙醇(200mL)稀释。浓缩混合物，加入水(400mL)，将产物用二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并有机物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到1-甲基吲哚啉，60％收率，为棕色液体。
2.1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯的合成 将氯磺酸(400g)冷却至0℃，并在搅拌下滴加加入1-甲基吲哚啉(263mmol)，使温度保持在0℃。然后将得到的溶液升至rt，并搅拌20h。然后将反应混合物小心地滴加至3L冰冷的水中，并将得到的溶液用二氯甲烷(3×400mL)萃取。合并有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩。将得到的残留物通过快速色谱法(1/30乙酸乙酯/石油醚)纯化。将收集的流份合并，并且浓缩，得到1-甲基吲哚啉-6-磺酰氯，7％收率，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.20(d，1H)，6.95(s，1H)，3.52(t，2H)，3.08(t，2H)，2.86(s，3H). 3.1-乙基吲哚啉-6-磺酰氯的合成
采用该方法，获得1-乙基吲哚啉-6-磺酰氯，为黄色固体。数据1HNMR(CDCl3)δ7.28(d，1H)，7.18(d，1H)，7.11(s，1H)，3.39(q，2H)，3.52(t，2H)，3.06(t，2H)，1.23(t，3H). 中间体351-甲基吲哚啉-5-磺酰氯的合成
1.1-甲基吲哚啉的合成 将氢化钠(150mmol)加至冷冻的(0℃)吲哚啉(101mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。然后将得到的溶液在rt搅拌30分钟。然后滴加加入碘甲烷(141mmol)，并将得到的溶液在rt再保持16h。浓缩反应混合物，并将残留物用水(200mL)稀释，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到1-甲基吲哚啉，34％收率，为黄色液体。
2.1-甲基吲哚啉-5-磺酸的合成 将硫酸(38.1mmol)加至1-甲基吲哚啉(37.5mmol)的乙醚(20mL)溶液中，将反应混合物在rt保持30min。然后将反应混合物在170℃、真空下加热3h。将反应物用甲醇(100mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体，得到1-甲基吲哚啉-5-磺酸，16％收率，为无色固体。
3.1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯的合成 将草酰氯(33.1mmol)加至1-甲基吲哚啉-5-磺酸(6.56mmol)的二氯甲烷(20mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中，并将反应混合物在rt保持2h。将反应物用水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到1-甲基吲哚啉-5-磺酰氯，62％收率，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.74(d，1H)，7.56(s，1H)，6.33(d，1H)，3.63(t，2H)，3.08(t，2H)，2.90(s，3H). 中间体36苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯的合成
1.(E)-2-羟基苯甲醛肟的合成 将三乙胺(190mmol)缓慢加至2-羟基苯甲醛(164mmol)和羟胺盐酸盐(197mmol)的乙醇(200mL)溶液中，并将反应混合物在95℃加热5h。浓缩反应混合物，并将残留物用乙酸乙酯(2×150mL)和水(100mL)萃取。将合并的有机层用水(3×150mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到(E)-2-羟基苯甲醛肟，43％收率，为白色固体。
2.苯并[d]异噁唑的合成 在0℃、历经4h，将DEAD(23.0mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液加至(E)-2-羟基苯甲醛肟(21.9mmol)和三苯基膦(23.0mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中。将反应混合物在0℃再保持60min，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/100乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到苯并[d]异噁唑，66％收率，为黄色油状物。
3.苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯的合成 在0℃、历经20min，将苯并[d]异噁唑(4.20mmol)滴加加入氯磺酸(2.8mL)中，并将反应混合物在100℃加热27h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并小心地倒入冰水(50mL)中。将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到苯并[d]异噁唑-5-磺酰氯，48％收率，为红色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(d，1H)，7.87(d，1H).LC/MS(ES)m/z 287[M+BnNH-H]-。
中间体372，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯的合成
1.N-(3-羟基苯基)新戊酰胺的合成 在0℃将新戊酰氯(38.3mmol)滴加加至3-氨基苯酚(36.5mmol)和碳酸钠(86.8mmol)在乙酸乙酯(125mL)和水(150mL)中的双相混合物中，将得到的溶液剧烈搅拌1h，并分离各层。将有机相用1N盐酸、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到N-(3-羟基苯基)新戊酰胺，90％收率，为灰色固体。
2.N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成 将甲基碘(277mmol)加至N-(3-羟基苯基)新戊酰胺(69.4mmol)和碳酸钾(207mmol)的丙酮(500mL)混悬液中，并将反应混合物加热回流3h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用己烷(3×300mL)萃取，并将合并的萃取物浓缩，得到N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺，91％收率，为白色固体。
3.N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺的合成 在0℃将正丁基锂的己烷溶液(60mL)滴加加至N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺(57.0mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中，并保持2h。滴加加入环氧乙烷(86mmol)，将反应混合物在0℃保持1h，再在室温保持2h。浓缩反应混合物，并将残留物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。通过重结晶(二氯甲烷/环己烷)纯化终产物，得到N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺，53％收率，为白色固体。
4.2，3-二氢苯并呋喃-4-胺的合成 将浓氢溴酸(100mL)加至N-(2-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(41.8mmol)中，并将反应混合物在100℃加热16h。用固体氢氧化钠将溶液的pH调到9，并将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到2，3-二氢苯并呋喃-4-胺，40％收率，为黄色油状物。
5.2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(9.0g)滴加加至2，3-二氢苯并呋喃-4-胺(16.3mmol)和乙酸(9.0g)的乙腈(200mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(22.0mmol)的水(2mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。将二氧化硫气体通入反应混合物中，通气2h，然后加入氯化铜(II)二水合物(20.0mmol)的水(3mL)溶液。使二氧化硫气体通入反应混合物中，再通气2h。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(200mL)稀释，并将得到的混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用水(200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/70乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2，3-二氢苯并呋喃-4-磺酰氯，40％收率，为黄色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ7.40(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，4.70(m，2H)，3.60(m，2H).LC/MS(ES)m/z 283[M+C5H11N2-Cl+H]+。
中间体382，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯的合成
1.1，4-二溴-2-硝基苯的合成 将68％硝酸/98％硫酸(32/64mL)的混合物滴加加至1，4-二溴苯(100mmol)的98％硫酸(40mL)溶液中，将反应混合物在50℃加热30min。将反应混合物冷却至rt，用冰水(200mL)稀释，并用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和10％氢氧化钾(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(石油醚)纯化，得到1，4-二溴-2-硝基苯，68％收率，为浅黄绿色固体。
2.2，5-二溴苯胺的合成 将1，4-二溴-2-硝基苯(64.1mmol)的乙醇(40mL)溶液加至氯化锡(II)水合物(192mmol)的浓盐酸(40mL)溶液中，并将反应混合物加热回流1h。将反应混合物冷却至rt并再保持2h。用50％氢氧化钠将水层的pH调到8-9，并将得到的溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到2，5-二溴苯胺，97％收率，为黄色固体。
3.2，5-二溴苯酚的合成 在0℃将亚硝酸钠(65.2mmol)分数次加至2，5-二溴苯胺(55.8mmol)的三氟乙酸(80mL)溶液中。将得到的溶液加至煮沸的硫酸钠(10g)的50％硫酸(120mL)溶液中，将反应混合物在回流条件下保持1h。然后将产物蒸气蒸馏，将馏出物用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到2，5-二溴苯酚，41％收率，为黄色固体。
4.1，4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的合成 将1，2-二溴乙烷(23.5mmol)加至2，5-二溴苯酚(23.8mmol)在乙腈(20mL)和1.15M氢氧化钠水溶液(20mL)中的溶液中，并将反应混合物加热回流16h。将反应混合物浓缩至1/2体积，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/10乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1，4-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯，49％收率，为白色固体。
5.2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯的合成 在-100℃将正丁基锂(13.6mmol)滴加加至1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(12.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，并将反应混合物保持60min。滴加加入正丁基锂(13.6mmol)，并将反应混合物在-100℃再保持30min。加入二氧化硫(25.8mmol)，将反应混合物升至-40℃并再保持60min。浓缩反应混合物，并在0℃将残留物混悬在二氯甲烷(100mL)中。分数批加入N-氯代琥珀酰亚胺(14.5mmol)，并将反应混合物在0℃保持60min。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，并用(2M)硫酸氢钠(2×150mL)和盐水(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/50乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2，3-二氢苯并呋喃-6-磺酰氯，41％收率，为白色固体。数据1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(t，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，3.44(t，2H)，4.73(t，2H).LC/MS(ES)m/z 283[M+C5H12N2-盐酸]+。
中间体392，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的合成
1.1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯的合成 将1，2-二溴乙烷(58mmol)滴加加至2，6-二溴苯酚(57.5mmol)和氢氧化钠(62.5mmol)的水(45mL)溶液中，并将反应混合物加热回流17h。将反应混合物冷却至rt，并用乙醚(2×100mL)萃取。将合并的有机层用1M氢氧化钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/1000乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯，69％收率，为无色液体。
2.2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯的合成 在-100℃将正丁基锂(23mmol)滴加加至1，3-二溴-2-(2-溴乙氧基)苯(21.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，并将反应混合物保持30min。滴加加入正丁基锂(23mmol)，并将反应混合物在-100℃再保持60min。加入二氧化硫(43.8mmol)，并将反应混合物在-100至-85℃保持2h。将反应混合物用己烷(100mL)稀释，并通过过滤收集沉淀的固体。在0℃将固体混悬在二氯甲烷(100mL)中，并分数批加入N-氯代琥珀酰亚胺(24.6mmol)。将反应混合物在0℃保持60min，并用二氯甲烷(100mL)稀释。将反应混合物用(2M)硫酸氢钠(2×150mL)和盐水(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(1/50乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到2，3-二氢苯并呋喃-7-磺酰氯，51％收率，为浅黄色固体。数据1HNMR(CDCl3)δ3.35(t，2H)，4.92(t，2H)，6.96(t，1H)，7.54(s，1H)，7.64(d，1H).LC/MS(ES)m/z 283[C13H18N2O3S+H]+。
中间体401-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯的合成
1.1-甲基-5-硝基-1H-吲唑的合成 将氢化钠(55.0mmol)加至5-硝基-1H-吲唑(18.40mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，并将混合物在0℃保持60min。向混合物中加入甲基碘(22.12mmol)，将反应混合物升至室温并保持18h。将反应混合物用水(60mL)淬灭，通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到1-甲基-5-硝基-1H-吲唑，83％收率，为黄色固体。
2.1-甲基-1H-吲唑-5-胺的合成 将锌粉(194mmol)、氯化铵(388mmol)和乙酸(33.3mmol)连续加至1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(19.1mmol)的乙醇(50mL)、水(20mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液中，并将得到的混悬液在rt保持1h。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物通过快速色谱法(5/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到1-甲基-1H-吲唑-5-胺，18％收率，为棕色固体。
3.1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯的合成 将亚硝酸钠(24.2mmol)的水(2mL)溶液加至1-甲基-1H-吲唑-5-胺(20.4mmol)的浓盐酸(10mL)溶液中，并将混合物在0℃保持60min。在另一个反应容器中，使二氧化硫气体通入乙酸(10mL)和乙腈(10mL)的混合物中，直到达到饱和。将固体氯化铜(II)二水合物(21.8mmol)加至所述二氧化硫溶液中，随后历经30min加入所述吲唑重氮盐的溶液。将反应混合物升至室温并保持24h。将反应混合物用冰水(80mL)稀释，并通过过滤除去不溶的固体。将滤液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机层干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰氯，53％收率，为黄色固体。数据LC/MS(ES)m/z 300[M+BnNH+1]+。
中间体41苯并呋喃-5-磺酰氯的合成
1.1-溴-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯的合成 将2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(63.9mmol)加至4-溴苯酚(57.8mmol)和碳酸钾(87.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(80mL)混悬液中，并将反应混合物在100℃加热16h。将得到的溶液用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩，得到1-溴-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯，为黄色油状物。
2.5-溴苯并呋喃的合成 将磷酸(40g)加至1-溴-4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯(51.9mmol)的氯苯(80mL)溶液中，并将反应混合物加热回流16h。将反应混合物冷却至rt，并倾倒出氯苯层。将残留物用甲苯(2×30mL)洗涤，浓缩合并的有机层。将残留物通过快速色谱法(己烷)纯化，得到5-溴苯并呋喃，50％收率，为无色油状物。
3.苯并呋喃-5-磺酰氯的合成 将异丙基碘(15.0mmol)滴加加至碘(0.12mmol)、镁(30.0mmol)的四氢呋喃(25mL)混悬液中。15min后，滴加加入5-溴苯并呋喃(15.2mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，并将反应混合物加热回流1h。将混合物冷却至-30℃，将磺酰氯鼓泡通入反应混合物中，通气10min。将混合物保持30min，然后滴加加入硫酰氯(15.1mmol)，同时冷却至-30至-40℃。将得到的溶液再保持10min，并升至rt。通过过滤除去不溶的固体，并将滤液浓缩。将残留物用二氯甲烷(150mL)稀释，用盐水(3×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(100/1至50/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到苯并呋喃-5-磺酰氯，15％收率，为白色固体。数据1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.00(d，1H)，7.84(s，1H)，7.44(d，1H)，6.97(s，1H).LC/MS(ES)m/z 286[M+BnH-1]+。
中间体42苯并噻唑-5-磺酰氯的合成
采用制备中间体41的方法，由4-溴苯硫酚制备苯并噻唑-5-磺酰氯。
中间体432，3-二甲氧基苯-1-磺酰氯的合成
1.2，3-二甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯的合成 将三乙胺(17.6mL)和叔丁醇(100mL)加至2，3-二甲氧基苯甲酸(120mmol)和DPPA(27.2mL)的1，4-二氧六环(334mL)溶液中，并将反应混合物加热回流16h。浓缩反应混合物，并将残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用洗涤。将得到的混合物用饱和的碳酸钠(3×600mL)和盐水(3×600mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(100/1至60/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2，3-二甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯，61％收率，为浅黄色油状物。
2.2，3-二甲氧基苯胺盐酸盐的合成 将氢氯酸鼓泡通入2，3-二甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(26.5mmol)的乙醚(150mL)溶液中，通气15min，并将得到的溶液在室温保持4h。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗涤，并干燥，得到2，3-二甲氧基苯胺盐酸盐，87％收率，为白色固体。
3.2，3-二甲氧基苯-1-磺酰氯的合成 在0℃将盐酸(13mL)加至2，3-二甲氧基苯胺盐酸盐(23.2mmol)的乙酸(12mL)和乙腈(250mL)溶液中。随后加入亚硝酸钠(27.8mmol)的水(5mL)溶液，并将混合物在0℃保持30min。将二氧化硫气体鼓泡通入溶液中，通气2h，同时使温度保持在0℃。分次加入固体氯化铜(II)二水合物(28.0mmol)，并将二氧化硫气体鼓泡通入溶液，再通气60min。将反应混合物升至室温并保持16h。将反应混合物用冰水(400mL)稀释，并将得到的混合物用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，并浓缩。将残留物通过快速色谱法(40/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到2，3-二甲氧基苯-1-磺酰氯，81％收率，为白色固体。数据1HNMR(CDCl3)7.53(dd，1H)，7.29(dd，1H)，7.23(t，1H)，4.10(s，3H)，3.96(s，3H).LC/MS(ES)m/z 301[M+C5H11N2-Cl]+。
中间体442，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-磺酰氯的合成
采用制备中间体43的方法，由2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲酸制备2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-磺酰氯。数据1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，1H)，7.24(m，1H)，6.98(m，1H)，4.52(m，2H)，4.40(m，2H).LC/MS(ES)m/z 299[M+C5H11N2-Cl+H]+。
其它磺酰氯起始原料可以如U.S.专利申请11/676,203、12/033,797或12/124,906中所述制备，将这些合成以其全部内容引入文中作为参考。
II.氮杂吲哚的制备 中间体454-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
1.2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯的合成 向含有THF(300mL)的1000mL 3-颈圆底烧瓶中加入NaH(50.5g，1.26mol)。在搅拌下向上述烧瓶中滴加加入丙二酸二乙酯(202g，1.26mol)，同时冷却至0-10℃。使得到的溶液在搅拌下反应1小时，同时保持温度在0-10℃。随后加入2-氯-3-硝基吡啶(100g，630.91mmol)的THF(300mL)溶液(将其在搅拌下滴加加入)，同时历经1小时升温至65℃。在搅拌下使得到的溶液反应过夜，同时使温度在油浴中保持回流。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶5)监测反应进程。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。将残留物溶解在10L EtOAc中。将得到的混合物用1000mL H2O洗涤5次。将混合物用Na2SO4干燥，并采用旋转蒸发仪在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到50g(粗制的)2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯，为棕色油状物。
2.2-甲基-3-硝基吡啶的合成 将2-(3-硝基吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(500g，1.59mol)置于10000mL3-颈圆底烧瓶中。向混合物中加入HCl(4N)(4.5L)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时在油浴中保持回流温度。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监测反应进程。加入NaOH将pH调至10。将得到的溶液用10000mL EtOAc萃取三次，合并有机层并用Na2SO4干燥，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到500g(粗制的)2-甲基-3-硝基吡啶，为黑色油状物。
3.N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙烯胺的合成 将2-甲基-3-硝基吡啶(500g，3.26mol)的DMF(2500mL)溶液置于5000mL 3-颈圆底烧瓶中。向混合物中加入二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(1350g，11.33mol)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时使温度在油浴中保持在115℃。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。这致使得到650g(粗制的)N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙烯胺，为红色油状物。
4.1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将N，N-二甲基-2-(3-硝基吡啶-2-基)乙烯胺(100g，517.60mmol)的1，4-二氧六环(1.4L)溶液置于5000mL三-颈圆底烧瓶中。向其中加入HCl(1N)(283mL)。向混合物中加入CH3OH(347.5mL)。向上述混合物中分数批加入Fe(232g，4.14mol)，同时升至80℃。使得到的溶液在搅拌下反应3小时，同时使温度保持在80℃。通过TLC(CH2Cl2∶CH3OH＝15∶1)监测反应进程。进行过滤。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩滤液。将得到的溶液用1000mL H2O稀释。将得到的溶液用4000mL EtOAc萃取4次，合并有机层，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。加入活性炭将得到的溶液脱色。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。将得到的混合物用500mL EtOEt洗涤1次，并用500mL PE洗涤1次，得到1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
5.4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成 将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(80g，644.07mmol，1.00当量，95％)的CH3OH(1500mL)溶液置于2000mL圆底烧瓶中。向其中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(136g，683.42mmol，1.00当量)。向混合物中加入KOH(114g，2.04mol，3.00当量)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时在油浴中保持回流温度。通过TLC(CH2Cl2/MeOH＝15∶1)监测反应进程。加入H2O使产物沉淀。进行过滤。将滤饼用1000mL H2O洗涤，并用400mL PE洗涤。将固体在烘箱中在减压下干燥。这致使得到190g(98％)4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。数据1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t)，2.60(2H，s)，3.70(2H，m)，4.19(2H，d)，7.13(1H，d)，7.16(1H，d)，7.38(1H，d)，7.69(1H，d)，8.63(1H，d)。LCMS[M+H]+C17H22N3O2的计算值300，实测值300。
中间体465-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
1.1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将NaH(5.6g，140mmol，1.10当量，60％)的THF(300mL)溶液置于1000ml 3-颈圆底烧瓶中。分数批向上述烧瓶中加入1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(15g，127.12mmol，1.00当量)，同时历经30分钟冷却至0℃。随后加入4-甲基苯-1-磺酰氯(24g，125.65mmol，1.00当量)的THF(200mL)溶液。使得到的溶液在搅拌下反应3.5小时，同时使温度保持在室温。然后通过加入300mL H2O将反应混合物淬灭。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。将得到的溶液用300mL EtOAc萃取三次，合并有机层并用Na2SO4干燥，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到35g(粗制的)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，为黄色固体。
2.1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-bl吡啶4-氧化物的合成 将1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(129mmol)的DCM(600mL)溶液置于1000ml圆底烧瓶中。向混合物中加入mCPBA(40g，197.67mmol，1.50当量，85％)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时使温度保持在室温。进行过滤。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩滤液。采用20∶1～15∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱通过柱子纯化残留物。将收集的流份合并，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到32g(86％)1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物，为黄色固体。
3.5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物(32g，111.11mmol，1.00当量)的DCM(200mL)溶液置于1000ml 4-颈圆底烧瓶中。随后加入双(三氯甲基)碳酸酯(99g，334.46mmol，3.00当量)的DCM(200mL)溶液，同时冷却至0℃。随后加入二异丙胺(33.6g，332.67mmol，3.00当量)的DCM(200mL)溶液，同时冷却至-20℃。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时使温度保持在室温。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监测反应进程。然后加入400mL H2O将反应混合物淬灭。将得到的混合物用300mL NaOH(10％)洗涤3次。将混合物用Na2SO4干燥，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。采用1∶25EtOAc/PE溶剂系统洗脱通过柱子纯化残留物。将收集的流份合并，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到10g(29％)5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，为白色固体。
4.5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将5-氯-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(8g，26.06mmol，1.00当量)的MeOH(150mL)溶液置于500ml圆底烧瓶中。随后加入NaOH(2.6g，65.00mmol，2.50当量)的H2O(20mL)溶液。使得到的溶液在搅拌下反应3小时，同时在油浴中保持回流温度。通过TLC(EtOAc/PE＝1∶1)监测反应进程。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。将得到的溶液用H2O稀释。将得到的溶液用200mL EtOAc萃取三次，合并有机层并用Na2SO4干燥，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到4.2g(粗制的)5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，为白色固体。
中间体477-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
1.1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物的合成 将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(15g，127.12mmol，1.00当量)置于1000ml圆底烧瓶中。向其中加入mCPBA(39g，192.73mmol，1.50当量，85％)。向混合物中加入DCM(700g)。使得到的溶液在搅拌下反应3天，同时使温度保持在室温。采用20∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱通过柱子将残留物纯化。将收集的流份合并，并采用旋转蒸发在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到17g(100％)1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物，为黄色固体。
2.7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物(33g，246.27mmol，1.00当量)置于1000ml圆底烧瓶中。向混合物中加入POCl3(165.3g)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时使温度在油浴中保持在80℃。然后加入400mL H2O将反应混合物淬灭。加入NaOH将pH调到7-8。将得到的溶液用400mLEtOAc萃取三次，合并有机层并用Na2SO4干燥，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到33g(88％)7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，为黄色固体。
3.7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(7.5g，49.02mmol，1.00当量)的MeOH(100ml)溶液置于用氮气冲洗并保持在氮气惰性气氛下的150ml密封管中。向混合物中加入CH3ONa(13.3g，246.30mmol，5.00当量)。使得到的溶液在搅拌下反应36小时，同时温度在油浴中保持在140℃。采用50∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱通过柱子将残留物纯化。将收集的流份合并，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到4g(55％)7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，为棕色固体。数据1H NMR(DMSO-d6)δ11.47(s，1H)，8.19(d，1H)，7.46(t，1H)，6.74(d，1H)，6.50(m，1H)，3.98(s，3H) 中间体483-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
采用中间体45的步骤5中的反应条件，使4-氮杂吲哚与1-甲基哌啶-4-酮反应，得到3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
中间体494-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
将中间体45和48氢化，分别得到相应的还原产物4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
中间体503-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成
1.3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1g，8.47mmol，1.00当量)置于50mL 3-颈圆底烧瓶中。将温度冷却至0℃。向其中加入H2SO4(10mL)。向混合物中加入HNO3/H2SO4(800mg，12.70mmol，1.50当量)。使得到的溶液在搅拌下反应2小时，同时使温度保持在0-5℃。将得到的溶液用500mL H2O/冰稀释。加入NaHCO3将pH调到8。过滤，并将滤饼用H2O洗涤。将固体在烘箱中在100℃干燥。
2.1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺的合成 将1000mL 3-颈圆底烧瓶用氢气净化、冲洗并保持在氢气气氛下，然后加入3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(20g，116.49mmol，1.00当量，95％)。向其中加入甲醇(500mL)。向混合物中加入Pd/C(10g)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时使温度保持在室温。进行过滤。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩滤液。采用30∶1CH2Cl2/MeOH溶剂系统洗脱通过柱子将残留物纯化。这致使得到11g(67％)1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺。
3.3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(2.2g，15.69mmol，1.00当量，95％)的i-PrOH(250mL)溶液置于用氮气冲洗并保持在氮气惰性气氛下的500mL 3-颈圆底烧瓶中。向其中加入2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺(2.4g，15.37mmol，0.98当量)。向混合物中加入Na2CO3(3.4g，32.08mmol，2.04当量)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时在油浴中保持回流温度。通过TLC(MeOH/DCM＝1∶5)监测反应进程。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。采用1∶30MeOH/DCM溶剂系统洗脱通过柱子将残留物纯化。这致使得到1.4g(40％)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。1HNMR(300MHz，CDCl3)
2.43(3H，s)，2.75(4H，t)，3.40(4H，t)，6.88(1H，s)，7.59(1H，d)，7.75(1H，d)，7.86(1H，s)，8.44(1H，d).[M+H]+C12H17N4的计算值217，实测值217。
中间体514-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
1.3-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶的合成 将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(2.8g，21.05mmol，1.00当量)的i-PrOH(800mL)溶液置于用氮气冲洗并保持在氮气惰性气下的1000mL圆底烧瓶中。向其中加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.5g，25.21mmol，1.20当量)。向混合物中加入Na2CO3(8.9g，83.96mmol，4.00当量)。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时在油浴中保持回流温度。进行过滤。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩滤液。这致使得到4.3g 3-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶。
2.4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成 将3-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(8g，39.60mmol，1.00当量)的i-PrOH(600mL)溶液置于1000mL圆底烧瓶中。向混合物中加入Et3N(3mL)。随后加入(Boc)2O(12.1g，55.50mmol，1.00当量)的THF(200mL)溶液(其在搅拌下滴加加入)，同时冷却至0℃。使得到的溶液在搅拌下反应过夜，同时使温度保持在室温。通过LCMS监测反应进程。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩混合物。将残留物溶解在2000mL EtOAc中。将得到的混合物用500mL盐水洗涤3次。将混合物用Na2SO4干燥。采用1∶50MeOH/DCM溶剂系统洗脱通过柱子将残留物纯化。将收集的流份合并，并采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。将得到的混合物用己烷洗涤。这致使得到1g(8％)4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.27(4H，t)，3.71(4H，t)，6.99(1H，s)，7.16(1H，d)，7.71(1H，d)，8.46(1H，d).LCMS[M+H]+C16H23N4O2计算值303，实测值303。
中间体524-(7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
采用对中间体51所述的方法，由7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制备4-(7-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。数据1HNMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.13(d，1H)，6.88(d，1H)，6.73(d，1H)，3.51(s，4H)，3.15(s，4H)，1.43(s，9H).LC/MS(ES)m/z 333[M+1]+。
中间体534-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
采用对中间体51所述的具有下面所述变化的方法，由5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制备4-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 1.5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺的合成 将5-氯-3-硝基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.1g，5.56mmol，1.00当量)的1，4-二氧六环(30ml)溶液置于250ml 3-颈圆底烧瓶中。向其中加入HCl(6mol/L)(15ml，90mmol，16.00当量)。随后加入Fe(2.5g，44.64mmol，8.00当量)的MeOH(50ml)溶液。使得到的溶液在搅拌下反应3小时，同时在油浴中保持回流温度。进行过滤。采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发浓缩滤液。将得到的溶液用H2O稀释。通过加入Na2CO3将pH调到7-8。将得到的溶液用100mL EtOAc萃取三次，合并有机层并用Na2SO4干燥，采用旋转蒸发仪通过在真空下蒸发进行浓缩。这致使得到1.3g(粗制的)5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺，为黑色固体。
2.4-(5-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的数据 1H NMR(DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.17(d，J＝2.7，1H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，3.60(m，4H)，3.32(m，4H)，1.43(s，9H).LC/MS(ES)m/z 337[M+1]+。
中间体544-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
采用对中间体51所述的方法，由7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶制备4-(7-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。数据1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，8.20(d，J＝5.1，1H)，7.26(d，J＝5.1，1H)，7.15(s，1H)，3.60(m，4H)，3.18(m，4H)，1.14(s，9H).LC/MS(ES)m/z 337[M+1]+。
III.终产物的制备 实施例13-哌嗪-1-基-1-[(3-吡咯烷-1-基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(化合物64)的合成
将4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.000369mol)和四氢呋喃(3mL，0.03mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.03mol)加入小瓶中。将所述物质在5℃、氮气气氛下搅拌，并加入1.0M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.44mL)。将反应物搅拌10分钟，并加入3-吡咯烷-1-基苯磺酰氯(163mg，0.000665mol)的四氢呋喃(4mL，0.05mol)溶液，随后加入N，N-二甲基乙基胺(112uL，0.00103mol)。将反应物搅拌20分钟，并用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。将溶剂在真空中浓缩。将残留物在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中搅拌，并加入三氟乙酸(1mL，0.01mol)。将反应物搅拌30分钟并在真空中浓缩。将反应物用水/乙腈(1.0mL)稀释，并通过0.45um滤器过滤。将滤液在C18 Sunfire柱(30×100mm)上采用(5-60％)乙腈∶水(含有0.1％甲酸)梯度和45mL/min流速进行纯化。用m/z＝412进行检测。将感兴趣的流份合并，并在冷冻干燥器中浓缩。回收81mg，为白色无定形固体。NMR(MeOD-300MHz)2.0(t，4H)；3.2(t，4H)；3.3(m，4H)；3.5(m，4H)；6.7(d，1H)；6.9(s，1H)；7.0(d，1H)；7.2(t，1H)；7.4(m，1H)；7.4(s，1H)；8.4(d，1H)；8.5(d，1H)；8.6(brs，1H)。
用类似的方法，将不同的磺酰氯化合形成下列化合物49、51-58、61-65、67-87、93-96、98-107、111、113-115、117-123、125-126、134和139-149。
实施例23-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1基]磺酰基}喹啉(化合物50)的合成
在5℃、在氮气气氛下，将4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(99.0mg，0.000331mol)在四氢呋喃(3mL，0.04mol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL，0.04mol)中搅拌，并加入1.0M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.50mL)。将反应物搅拌30分钟，在5℃下、氮气气氛下加至含有喹啉-3-磺酰氯盐酸盐(131mg，0.000496mol；)和四氢呋喃(3mL，0.04mol)和N，N-二甲基乙胺(53.8uL，0.000496mol)的1颈圆底烧瓶中。在将氮杂吲哚阴离子溶液转移至磺酰氯溶液期间观察到气体产生(一旦将碱加至混悬在THF中的物质中，其变得澄清。将反应物搅拌30分钟。将反应物用乙酸乙酯萃取，并用水和盐水洗涤。将溶剂用硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将粗品吸附到硅胶上，并在硅胶上在12g柱中采用己烷∶乙酸乙酯梯度(0-40％)(历经8分钟)以20mL/min的流速和在234nm处的uv检测进行快速色谱分离。LC-MS(8080_8min)看起来良好。将所述物质在乙腈(5mL，0.1mol)中搅拌，并在室温下加入碘代三甲基硅烷(94.1uL，0.000661mol)。将反应物搅拌30分钟。LC-MS显示有未完全消失的Boc基团。再加入TMSI(约100uL)，并继续搅拌20分钟。在真空中浓缩溶剂。将反应物用水/乙腈(3.0mL)稀释，并通过0.45um滤器过滤。将滤液在C18Sunfire柱(30×100mm)上采用(10-60％)乙腈∶水(含有0.1％甲酸)梯度和45mL/min流速进行纯化。通过m/z＝391.2进行检测。将感兴趣的流份合并，并在冷冻干燥器中浓缩。回收50mg灰黄色无定形固体。NMR(MeOD-300MHz)δ2.85(m，2H)；3.5(t，2H)；3.80(m，2H)；7.4(m，2H)；7.8(t，1H)；8.0(t，1H)；8.1-8.2(m，3H)；8.6(m，3H)；9.2(s，1H)；9.3(s，1H). 用类似的方法，将不同的磺酰氯化合形成下列化合物13、17、29-42、44-48、59-60、66、90、97、108-110、112、114、124、127-133、135-137和150。
此外，采用相似的化学方法应用实施例2中所述的化合物和相应的磺酰氯制备化合物1-11、15、19-26、28、88-89、91-92和116。
另外，采用类似的化学方法应用实施例3中所述的化合物和相应的磺酰氯制备化合物12和16。
另外，采用上面实施例1-7中所述类似的化学方法和相应的磺酰氯制备化合物14、18、27和43。
IV.分析 实施例35-HT6受体活性的测量 测定5-HT6受体活性、5-HT6受体活性的选择性的测定法是本领域已知的(参见例如美国专利6,903,112的实施例58)。
用于测定5-HT6受体活性的测定方案通常需要将由表达人5-HT6受体的HeLa细胞制备的膜匀浆物与浓度为1.29nM的放射性配体3H-麦角酰二乙胺(3H-LSD)一起培养。将浓度范围为10-10M至10-5M的测试化合物与放射性配体和膜匀浆物一起培养。在37℃下培养60分钟后，通过真空过滤终止反应。用缓冲液洗涤过滤器，使用液体闪烁计数器进行放射性计数。通过确定抑制放射性配体与受体结合达50％所需的化合物的量，计算测试化合物的亲和力。Ki值根据如下方程确定 Ki＝IC50/(1+L/KD) 其中L为所用放射性配体的浓度，KD为受体的配体的解离常数(均以nM表示)。
具体的本发明化合物显示了5-HT6结合活性，受体Ki值通常小于100nM或小于50nM。其它化合物具有小于20nM的受体Ki值。在一个实施方案中，Ki值小于10nM，并且在另一个实施方案中，小于5nM。在另一实施方案中，Ki小于3nM，并在另外的一个实施方案中，Ki小于1nM。此外，本发明化合物显示了5-HT6功能活性，pA2值大于6(IC50小于1μM)。
此外，具体的本发明化合物优选显示5-HT6功能活性，具有其中IC50大于1μM或大于3μM的3A4值。在另一个实施方案中，它大于10μM或大于20μM。其它化合物具有大于30μM的对3A4的IC50值。就选择性而言，将对其它血清素受体尤其是5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5-HT7受体的亲和力表示为在100nM测试化合物存在下受抑制的放射性配体的结合量(％)。较低的抑制百分比表明较低的血清素受体亲和力。所选化合物显示了对其它血清素受体的抑制百分比小于50％。在一个实施方案中，这些化合物显示了对其它血清素受体的抑制百分比小于25％。
在另一个实施方案中，具体化合物显示具有低的受体Ki值的5-HT6结合活性和在5-HT6功能活性中的对3A4的高的IC50值。具有显著低的受体Ki值(即小于10nM或小于3nM)的化合物可能具有较低的3A4值(即具有小于3nM的Ki值但仅小于3μM的3A4值的化合物是优选化合物)。
通过用一般或明确描述的本发明的反应物和/或操作条件替换在前述操作和实施例中所用的那些，同样可成功地重复前述操作和实施例。
尽管已在具体化合物及其制备方面说明了本发明，但是显而易见的是，在不偏离本发明的精神或范围的情况下可进行本发明的各种变化和调整。在进一步研究本说明书后，本发明的其它方面、目的和优势对本领域技术人员来说将是显而易见的。
权利要求
1.式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受的盐的溶剂化物
其中
-----表示单键或双键；
当----是双键时Q是C，且当---是单键时，Q是CH或N；
R1是氢；任选被卤素、C1-8-烷基、C1-C4-烷氧基或其任何组合取代一次或多次的C1-C8烷基，
R4在各种情况中独立地是H、卤素、C1-8-烷基、C1-4-烷氧基、卤代的C1-4-烷基、卤代的C1-4-烷氧基、二烷基氨基、任选被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的哌啶-1-基或任选被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的吡咯烷-1-基；
m是0、1、2或3；
Ar选自式(a)-(h)
R2在各种情况中独立地是H、卤素、烷基、烷氧基、卤代的烷基、卤代的烷氧基、N-酰基氨基、N-酰基-N-烷基氨基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基或氧代吡咯烷基，
其中所述吡咯烷基或氧代吡咯烷基可以被羟基、烷基或烷氧基取代，并且其中每个烷基和烷氧基独立地具有1-4个碳原子；并且其中当R2连接至芳香环时，可以存在两个或多个独立的R2；
R3在各种情况中独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或被卤素或酰基取代一次或多次；
A是O、S或NR3；
表示单键或双键；
D是O或CH，其中当D是O或CH2时
是单键，且当D是CH时
是双键；
E是H2或E是O；
G是CH或N；
J在各种情况中独立地是CH或N；
K1是CR2，K2是N，且K3是O或S，或
K1是CR2，K2是CR2，且K3是NR3，或
K1是N，K2是CR2，且K3是O或S，或
K1是O，K2是C(＝O)，且K3是NR3，或
K1是CR2，K2是N，且K3是NR3，或
K1是N，K2是N，且K3是NR3；
其中当K1或K2是N或CR2时
是双键，且当K1或K2是O或C(＝O)时
是单键；
n是0、1或2；
并且其中式(a)-(h)基团与式(I)化合物的连接位点用悬挂的-表示，或当可能存在多个连接位点时，用一个悬挂的
表示，
其中当Ar是(b)时，至少一个R2选自烷氧基、卤代的烷基、卤代的烷氧基、N-酰基氨基、N-酰基-N-烷基氨基、-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷基和氧代吡咯烷基。
2.权利要求1的化合物，其中Ar是(a)。
3.权利要求2的化合物，其中R1是H，Q是C，且
是双键。
4.权利要求1的化合物，其中Ar是(b)，且至少一个R2是-C(＝O)烷基、-C(＝O)-吡啶基、苯氧基、吗啉代、氰基、二烷基氨基、吡咯烷或吡咯烷酮，其中吡咯烷或吡咯烷酮可以被羟基、烷基或烷氧基取代。
5.权利要求1的化合物，其中Ar是(c)，且R2是H。
6.权利要求5的化合物，其中A是O或S，且R2是H，且
是双键。
7.权利要求1的化合物，其中Ar是(d)，R3是H或烷基，且D和E是氧，或者D是氧且E是H2，或者D是CH且E是氧。
8.权利要求1的化合物，其中m是0。
9.权利要求8的化合物，其中R2是H，Q是C，且
是双键。
10.权利要求1的化合物，其中m是1且R4是卤素、烷基或烷氧基。
11.权利要求1的化合物，其中Ar包含两个连接至苯基环的非氢R2。
12.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物具有式(II)的结构
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受的盐的溶剂化物。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-[(1-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(4-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-酮，
3-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，3-苯并噁唑-2(3H)-酮，
5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
-7-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-6-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
3-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌啶-4-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-{[3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-2-酮，
1-[(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)磺酰基]-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(1-苯并噻吩-5-基磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2-苯并异噁唑，
1-(吡啶-3-磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
2-甲基-8-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉，
4-甲基-7-(3-哌啶-4-基-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，
1-(3-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-3-醇，
1-{[6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(5-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-{[5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]磺酰基}-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶氢碘酸盐
1-[(1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-2-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，
4-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
6-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-[(3-哌啶-4-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
2-甲基-8-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，2，3，4-四氢异喹啉，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}喹啉-2(1H)-酮，
3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}喹啉，
7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮，
3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉，
6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，
2-甲基-8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢异喹啉，
1-({3-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，
2-甲基-6-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1，3-苯并噻唑，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
N，N-二甲基-3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯胺，
3-哌嗪-1-基-1-[(3-吡咯烷-1-基苯基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(吡啶-3-磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-({3-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
(3S)-1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}吡咯烷-3-醇，
1-({4-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]苯基}磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮，
5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]喹啉-2(1H)-酮，
1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
6-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮，
1-{[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基]磺酰基}-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪，
3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈，
1-{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}乙酮，
{3-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苯基}(吡啶-2-基)甲酮，
1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(1-萘基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-[(6-苯氧基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-甲基-5-{[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}-1H-吲唑，
1-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
8-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，
7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈，
3-氯-4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈，
1-[(2，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
2-氟-5-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈，
4-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈，
4-甲基-2-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]苄腈，
1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-{[3-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌嗪-1-基-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苄腈，
1-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，3-二甲氧基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(苯基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，4-二氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(苯基磺酰基)-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(苯基磺酰基)-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
4-甲基-2-{[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基]磺酰基}苄腈，
3-哌嗪-1-基-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶二盐酸盐单水合物，
3-哌嗪-1-基-1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚，
4-甲基-7-[(3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-4-基磺酰基)-7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-甲氧基-3-哌嗪-1-基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
5-氯-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
7-氯-1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-3-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺酰基}-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶和
1-(吡啶-3-磺酰基)-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶，
或者其药学上可接受的盐或溶剂化物、或其药学上可接受的盐的溶剂化物。
14.权利要求13的化合物，其中药学上可接受的盐是甲酸盐、磷酸盐、二氢碘酸盐、二盐酸盐单水合物或乙酸盐。
15.权利要求14的化合物，其中药学上可接受的盐是甲酸盐。
16.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
17.调控5-HT6受体活性的方法，该方法包括将药理学有效量的权利要求1的化合物施用至有其需要的患者。
18.权利要求17的方法，其还包括通过将药理学有效量的权利要求1的化合物施用至有其需要的患者来治疗中枢神经系统障碍(CNS)、记忆/认知损害、药物滥用的戒断症状、精神病、或胃肠道(GI)障碍、多聚谷氨酰胺疾病。
19.权利要求18的方法，其中所述障碍是阿尔茨海默病。
20.权利要求18的方法，其中所述障碍是注意力缺陷障碍(ADD)。
21.权利要求18的方法，其中所述障碍是精神分裂症。
22.权利要求18的方法，其还包括通过将药理学有效量的权利要求1的化合物施用至有其需要的患者来治疗肥胖。
23.权利要求18的方法，其中使权利要求1的化合物在药学上可接受的载体中进行施用。
全文摘要
本发明提供了具有5-HT6受体亲和力的式(I)化合物，其中Q、R1、R4、m和Ar如说明书中所定义。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的组合物和其使用方法。
文档编号A61K31/425GK101801194SQ200880103618
公开日2010年8月11日 申请日期2008年8月15日 优先权日2007年8月15日
发明者R·邓恩, W·谢, A·郑一姆 申请人:记忆医药公司