具有无菌屏障的福利导尿管的制作方法

文档序号:1145039阅读:442来源:国知局
专利名称:具有无菌屏障的福利导尿管的制作方法
具有无菌屏障的福利导尿管相关申请本申请要求于2007年7月16日提交的美国临时申请60/949,894和于2007年9 月24日提交的美国临时申请60/974,644的权益,所述美国临时申请的全部内容均通过引 用结合在此。背景发明领域本文中公开的装置和方法总体上涉及尿道导管,并且更具体地涉及将致病生物的 引入最小化的改进的尿道导管。相关技术描述在留置尿道导管如福利导尿管(Foley catheter)的使用中,当导管已经留置了数 天时,感染的风险可能引起严重的问题。临床研究已经显示,导管可能为致病生物的进入提 供途径。关于通过导管的内部进入的生物,变得平常的是提供杀死生物的手段,否则所述生 物可能在与导管操作连接的引尿袋中繁殖。此外,进行了尝试以防止生物在尿道壁和导管 的外表面之间进入尿道通道。旨在提供防止生物在尿道和导管之间进入尿道通道的屏障的尝试有时导致组织 的刺激和炎症的增加,这显著增加伴随留置导管的使用的感染的可能性。如可以认识到的, 留置导管如福利导尿管仅是示例性的,而类似的问题伴随其它引流管以及静脉导管。提供意欲将感染消除或最小化的导管的尝试产生了采用能够经受与导管的制造 相关的条件的杀微生物剂的导管。这样的导管通常通过采用渗出到表面的基体材料中的杀 微生物剂而实现杀微生物效果。对这些导管确定的是,当用于尿道导管时,导致尿道壁的刺 激。随后开发的留置导管借助于略微不同的途径来尝试减少感染。因为大部分导管的 管状主体部分由疏水性的天然或合成弹性体形成,这样的导管的整个表面即内表面和外表 面通常涂覆有亲水性聚合物,从而能够将杀微生物剂包括抗生素的水溶液或悬浮液吸收到 涂层中。多年来,银和银盐被用作抗微生物剂。银盐、胶体和络合物还被用于防止和控制感 染。例如,胶体金属银被局部用于结膜炎、尿道炎和阴道炎。其它金属,例如金、锌、铜和铈, 也被发现单独或与银组合而具有抗微生物性质。这些和其它金属显示了即使微量也提供抗 微生物行为,即被称为“微量作用的(oligodynamic),,的性质。另外,已知银用于医疗器件如导管、插管和支架的抗微生物用途。用于得到抗微生 物医疗器件的一种常规途径是例如通过蒸气涂覆、溅射涂覆或离子束涂覆将金属银直接沉 积在基底的表面上。然而,这些非接触沉积涂覆技术遭受许多缺点,包括差的粘附性、缺乏 涂覆均一性和需要特别的加工条件,例如归因于一些银盐的感光性而在暗处制备。这些涂层的一个特别缺点在于通过其形成涂层的方法没有适当地涂覆隐藏或封闭的区域,例如导管或支架的内腔。另外,这些方法产生非常类似于金属银的涂层,原因在 于它们不从涂层释放银并且需要与涂层的接触来提供抗微生物作用。尽管可以在基底上沉积高浓度的银,非常少的游离离子银由于暴露于水性流体而被释放。因此,这些涂层仅提供有限的抗微生物活性。然而,因为它们不将足够的银离子释放到水性流体中,所以它们提供 很少的或没有提供抵抗通过器件的插入而进入体内的细菌的保护,并且不抑制周围组织中 的感染。对于许多医疗器件,有用的是在器件上具有润滑的涂层。润滑涂层帮助器件插入, 降低对组织的损伤,并且减少细菌的附着。将银和其它金属直接涂敷于也需要润滑涂层的 医疗器件的表面上的常规方法的另一个缺点在于,必须将第二润滑涂层在抗微生物涂层之 上涂敷于器件,从而增加制造成本。用于得到抗微生物医疗器件的另一种途径是将银、银盐和其它抗微生物化合物结 合到聚合物基体材料中,由所述聚合物基体材料形成制品。微量作用金属可以以各种方法 物理结合到聚合物基体中。例如,可以在聚合物制品形成之前将银盐的液体溶液浸渍、喷射 或刷涂到例如以粒料形式的固体聚合物上。备选地,可以将固体形式的银盐与磨细或液化 的聚合物树脂混合,然后将其模塑成制品。另外,可以在聚合之前将微量作用化合物与材料 的单体混合。在某些情况下,发现如果将杀微生物剂涂敷于导管的基本上整个表面则可能遭遇 刺激。同样,当将抗生素浸渍到导管的表面中时,仅那些由特定抗生素导致休眠或死亡的生 物将受到影响,由此保护性菌群被破坏,具有的可能性是通常被菌群抑制的其它生物将蔓 延,因此浸渍抗生素的导管的使用趋于减少而非防止感染。另外,使得导管的表面亲水可能导致其它问题。这方面最显著的问题之一由提供 可润湿表面的涂层的自身性质即其亲水性引起。因此,一旦这样的可润湿表面与生理流体 例如尿接触,所述尿例如在其组成中具有溶解的盐和其它固体化合物,亲水性涂层就由于 吸取这样的生理流体的水性部分而可以提供核,所述核归因于由于与涂层相邻的过饱和条 件的盐的增积以及组成的其它固体组分的增积。不幸的最终结果是堵塞的导管或在导管的 外表面上具有明显的盐等的堆积的导管。美国专利4,055,682提出了具有通过使其与N-乙烯基吡咯烷酮接触和将导管 暴露于离子化辐射而使其亲水化的聚硅氧烷主体部分的导管。美国专利3,566,874和 3,695,921提出了由天然或合成橡胶制成的留置福利尿道导管,其具有为了所述的降低刺 激和感染的目的而接枝到其上的亲水性丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物的外部涂层,其中 指出了亲水性聚合物可以用抗生素或杀菌剂浸渍。美国专利4,515,593提出了具有由疏水性弹性体形成的主体部分并且具有在末 端中间的外表面的预定选择部分的导管,所述外表面涂敷有用于沿在导管进入体内的入口 部位处的有限部分接受杀微生物剂的亲水性弹性体。美国专利7,179,849提出了抗微生物组合物、用于这些组合物的制备的方法,和 这些组合物用于医疗器件如导管和植入物的用途。据称该组合物由于离子的不同水溶解度 而提供组合物中的活性离子的不同的释放动力学,从而允许为给定的应用定制抗微生物释 放曲线并且提供随时间持续的抗微生物活性。更具体地,提出了含有胶体的聚合物组合物, 所述胶体由一种或多种微量作用金属如银的盐组成。提出的方法包括将一种或多种微量 作用金属盐的溶液与聚合物溶液或悬浮液混合;和通过向溶液中加入与第一金属盐中的一 些或全部反应的其它盐,使盐的胶体沉淀。组合物可以结合到制品中或可以用作制品如医疗器件上的涂层。提出了涂层可以在表面的全部或一部分上布置。如可以认识到的,在密闭排尿系统的使用中,存在若干用于细菌迁移到膀胱中的 途径。上述抗微生物涂层等在福利导尿管的内部和外部的使用显示了显著降低泌尿管感 染(UTI)的发生率。然而,在布置这样的导管的过程中,必须采用无菌技术从而不在插入 过程中将任何细菌带入尿道中。即使在插入过程中的无菌处理,还是出现问题。目前使用 的导管,一旦被布置,就暴露于周围环境,而任何体液溢出等潜在地增加细菌的外腔上升 (extra-luminal ascension)的倾向。此外, 认识到患者中的管道开口与福利导尿管之间的 界面仅由导管上的涂层保护,可能出现其它问题。概述在一个方面中,提供一种用于留置引入到身体开口中的导管。该导管包括由聚合 物形成的伸长的挠性主体部分、挠性引入构件,所述伸长的挠性主体部分具有第一末端和 第二末端以及至少一个内腔和外表面,所述挠性引入构件具有第一末端和第二末端。所述 挠性引入构件位于伸长的挠性主体部分的外表面周围。挠性聚合物套筒具有第一末端和第 二末端。挠性聚合物套筒的第一末端同轴地固定于挠性引入构件。在另一个方面中,提供一种将归因于留置导管的感染的可能性最小化的方法。该 方法包括以下步骤提供导管,所述导管包括由聚合物形成的伸长的挠性主体部分、挠性引 入构件和挠性聚合物套筒,所述伸长的挠性主体部分具有第一末端和第二末端、至少一个 内腔和外表面,所述挠性引入构件具有第一末端和第二末端以及纵向孔,所述纵向孔用于 将所述挠性引入构件在伸长的挠性主体部分的外表面上方并且沿伸长的挠性主体部分的 外表面可滑动地安置,所述挠性聚合物套筒具有第一末端和第二末端,所述挠性聚合物套 筒的第一末端固定于所述挠性引入构件的第二末端,所述挠性聚合物套筒的长度足以至少 覆盖所述伸长的挠性主体部分的大部分,和在不接触所述伸长的挠性主体部分的情况下通 过抓紧所述挠性引入构件将导管放置于患者体内,从而将致病生物通过身体开口的进入最 小化。在另一个方面中,提供一种用于留置引入到身体开口中的导管。该导管包括具有 腔和外表面的伸长的主体,所述主体由聚合物形成。该导管包括构造成沿伸长的主体的外 表面滑动的引入构件。该导管包括聚合物套筒,所述聚合物套筒覆盖伸长的主体的大部分 并且具有第一末端和第二末端,所述第一末端固定于引入构件。在一种形式中,挠性引入构件由挠性聚合物形成,所述挠性聚合物选自聚乙烯、聚 丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物。在另一种形式中,挠性聚合物套筒由片材成型聚合物形成,所述片材成型聚合物 选自聚偏1,1_ 二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物。在又另一种形式中,将聚合物涂层布置于伸长的挠性主体部分的外表面的至少一 部分上和挠性引入构件的至少一个表面上。在再另一种形式中,聚合物涂层包括组合物,所述组合物包括至少一种聚合物和 胶体,所述胶体包含一种或多种微量作用金属的盐或氧化物,其中所述一种或多种微量作 用金属的盐或氧化物抑制一种或多种生物对组合物的微生物附着。在一个实施方案中,提供一种改进的导管,其提供用于在导管和伴随的引流系统 的产品寿命期间控制感染的另外的保护层。
从参照附图进行的详细说明中,这些和其它特征将变得明显。附图简述现在参照本固定器件和系统的若干实施方案的附图描述本发明的上述和其它特 征。示出的固定器件和系统的实施方案意欲说明但不限制本发明。附图含有以下图

图1是根据本发明的一个优选实施方案的尿道导管的透视图;图2是显示将图1的导管相对于男性患者的泌尿道布置的方式的图1的导管的侧 视立面图;图3是显示将图1的导管相对于女性患者的泌尿道布置的方式的图1的导管的侧 视立面图;图4是导管的顶端的侧视图;图5是引入构件的侧视图;图6是导管的套筒和伸长的挠性主体部分的侧视图;图7是显示挠性主体部分和引入构件上的聚合物涂层的图5的导管的横截面视 图;图8是撕裂带(tear strip)的侧视立面图;图9是储尿袋和相关导管的立面图;图10是水/空气泵的视图;图11示出本发明的另一个优选实施方案;图12A和图12B是分别显示有盖和没有盖的导引器的图11的导管的侧视图;图13示出与导管连接的导引器组件;图14示出导管插入方法;图15示出导管插入方法的另一个方面;图16示出插入模型中的导管插入装置;和图17是使用导管将尿集中并且保护免于细菌迁移的方法。某些实施方案的具体描述现在参照为了示例目的选择的具体实施方案描述各种方面。应当认识到,本文中 公开的导管的精神和范围不限于选择的形式。另外,应当指出本文中提供的图不以任何特 定比例或比率绘制,并且可以对示出的实施方案进行许多变化。现在对图进行参照,其中相 同的数字用于始终表示相同的部分。在一个实施方案中,输尿管(catheter tube)被挠性聚合物套筒覆盖,其中套筒提 供无菌屏障以通过防止细菌迁移或移动到患者中而保护免受污染。套筒防止污染物到达管 的外表面,例如通过管的偶然接触或通过来自落在管上的空气的污染物。在一个实施方案 中,挠性套筒与可滑动引入构件相连。可滑动引入构件邻接患者的尿道可调节地安置,并且 引入构件可以根据导管插入患者中的深度沿导管滑动。同样,与引入构件连接的挠性套筒 可以完全延伸以覆盖导管的至少大部分,或当需要覆盖较小量的导管时套筒可以收缩或聚 成一团(bunch up)。套筒典型地覆盖将暴露于环境的导管部分,其根据在初始插入的过程 中或在稍后调整的过程中导管在患者体内多深而具有不同长度。这样,保护性套筒提供患 者免受污染的保护。在一个实施方案中,提供包括输尿管的“无接触(touchless)”系统。所述管可以被与导引器连接的挠性聚合物套筒覆盖。导引器可以具有留置段以辅助导管进入尿道中的布置。无接触系统还可以包括盖以提供真正的密闭系统。此系统将导管与环境的接触最小 化。如在本文中和权利要求中使用的,下面列出的术语和短语具有以下含义。“一种金属(metal) ”或“多种金属(metals) ”包括一种或多种金属,无论以基本上 纯的金属、合金或化合物如氧化物、氮化物、硼化物、硫化物、卤化物或氢化物的形式。“微量作用金属”是银、钼、金、锌、铜、铈、镓、锇、钯、铱、锡、锑、铋,或这些金属与相 同的或其它的金属的混合物。“贵金属”是银、金、钼和钯,或这样的金属与相同的或其它的金属的混合物。“抗微生物活性”表示抗微生物金属或贵金属的原子、离子、分子或簇以足以抑制 在涂层上和在涂层附近的微生物生长的浓度被释放到涂层接触的溶液中。最常见的测量抗 微生物效果的方法是抑制区测试(zone ofinhibition test)(其显示抑微生物的或杀微生 物的抑制效果)或对数减少测试(logarithmic reduction test)(其显示杀微生物的抑 制效果)。在抑制区测试(ZOI)中,将待测试的材料放置在细菌菌苔(或其它微生物物种 的菌苔)上并且温育。较小或没有ZOI (小于Imm)显示没有用的抗微生物效果,而较大的 ZOI (大于5mm)显示高度有用的抗微生物效果。ZOI通常报告为校正的抑制区(CZ0I),其中 将测试样品的尺寸从区域中减去。活细菌的对数减少测试是抗菌处理的功效的定量测量; 例如,5对数减小(5 log redution)表示微生物的数目减小100,000-倍(例如,如果产品 含有100,000个有关的微生物,5对数减小将有关微生物的数目降至1)。通常,3对数减小 表示杀菌效果。对数减小测试包括将细菌或其它微生物物种的接种物与测试处理物(test treatment)结合,将接种物与测试处理物温育,回收细菌或其它微生物物种,和使用连续稀 释计数细菌或其它微生物物种。“消炎效果”表示作为发炎病症的特征的红斑(发红)、水肿(肿胀)、疼痛和瘙痒 的症状中的一种或多种的减少。“生物相容的”表示对于意欲应用不产生显著的不期望的寄主反应(host response) 0生物相容的材料对于意欲应用是无毒的。因此,对于人类应用,生物相容最优 选是对人类或人类组织无毒的。“润滑聚合物”是当用水或水基或醇基电解质润湿时变得润滑的聚合物。大部分的 润滑聚合物是亲水性的,但是一些疏水性聚合物如果具有足够的润湿时润滑程度,也可以 起到润滑聚合物的作用。“亲水性的”表示在这种亲水性材料的表面上水滴不易于形成小球,相反,水滴趋 于采取小于45度的接触角并且易于在其表面上铺展。术语“亲水性聚合物”表示包括当润 湿时为亲水性并且还在润湿状态下产生润滑性的聚合物。“亲水性聚合物”还表示包括“水 可溶胀的”聚合物,其中“水可溶胀的”表示即使不溶于水,也吸收足够的水以使其在水合状 态下润滑的基本上亲水性的聚合物。尽管这些定义全部参照水作为用于水合的试剂,应当 理解为包括能够将聚合物水合或溶胀的其它水或醇基电解质,包括体液。“疏水性的”表示在这种疏水性材料的表面上水滴易于形成小球。“溶剂”是本文中用于描述这样的液体介质的术语,所述液体介质用于在将涂料 (coating)涂敷于基底上之前,溶解、分散或悬浮本文中公开的涂料的组分。如本文中所使用的,该术语不意味着涂料的组分完全溶解于溶剂中或另外有效地促进聚合物的一些溶胀。导管可以用于多种目的。例如,导管可以用作导尿管,其为使得医疗患者可以在不 必离开患者的床的情况下去洗手间的装置。这可以用于患有医疗病症的男性和女性。例 如,患有尿失禁,即另外称为不随意的尿渗漏病症的患者可以具有短期使用导管的成本益 处。另一个实例是进行大手术或限制患者移动的手术的患者,这样的处理在特别护理病区 (ICU)中,需要精确监测医疗器件输入和输出。在此实施例中,患者可以通过较长期使用导 管而受益。在导尿管插入术中,将称为导尿管的塑料管(比如福利导尿管)经由患者的尿道 插入到患者的膀胱中。位于患者内部的导管的末端处的气球可以用无菌水膨胀以防止导管 一旦到达膀胱就滑出。这样,可以将患 的尿从膀胱转移至外部储尿袋。在另一个实施方 案中,福利导尿管被用于将液体注入膀胱中。导管插入术通常由临床医师进行,经常由护士 进行,但自导管插入术也是可行的。在导尿管插入术过程中的一个担心是泌尿道感染。这可能由与导管的外部接触的 致病生物导致,所述致病生物可以随着插入或调整器件被转移至患者内。在一个实施方案 中,导管器件包括可滑动且挠性的套筒和引入构件,用于覆盖管并且防止致病生物与导管 的外部发生接触。为了帮助描述锚固系统的实施方案的部件,使用下列坐标术语。“纵轴”总体平行 于导管的截面。在图1中,纵轴总体平行于伸长的挠性主体部分12。如本文中使用的,“纵 向”是指基本上平行于纵轴的方向。术语“远侧的”用于表示接近患者身体的导管10的末 端。术语“近侧的”用于表示接近漏斗24的导管10的末端。参照图1,显示用于引入身体开口中的导管10,例如福利尿道导管。导管10可以 短期或长期插入。导管10包括由聚合物形成的伸长的挠性主体部分12,其终止于基本上在 14处表示的顶端部分中。伸长的挠性主体部分12具有第一末端和第二末端以及至少一个 内腔20。内腔20可以用于引流。如所示的,伸长的挠性主体部分12还具有外表面。弓丨入 构件32在导管10的远侧末端(靠近患者)固定于套筒40。导管10还包括在其近侧末端的漏斗24,其分成膨胀腔(inflation lumen)和引流 腔20。膨胀腔可以通过管72与水/空气泵74连接。水/空气泵74用于使水或空气流入 膨胀腔中。在其近侧末端,漏斗24的引流腔将尿通过管68传递至储尿袋70。漏斗24优选与 储尿袋70和水/空气泵74连接。尽管漏斗24可以与储尿袋70长时间连接,但是其可能 仅需要与水/空气泵74连接足够长的时间以使膀胱中的导管10的远侧末端膨胀。漏斗24的第一开口将尿排入图9中显示的储尿袋中。第二开口连接器将流体从 图10中显示的泵插入保留袋(retaining bag)或气球中。套筒40可以包括如图8中所示的撕裂带。撕裂带可以用于在安置导管10之后将 套筒40从导管10移去。在另一个实施方案中,放置撕裂带以撕掉多余长度的套筒40。图2是显示将图1的导管相对于男性患者的泌尿道布置的方式的图1的导管的侧 视立面图。在伸长的挠性主体部分12的第二末端18上的引流腔可以在近侧末端连接漏斗 24,并且引流口(port)26在患者内,用于将尿从患者的膀胱60转移至储尿袋。导管10的挠性主体部分12从膀胱60延伸,通过患者中的道46开口(meatus 46 opening),通过引入 构件和套筒40并且最终到达漏斗24。在远侧末端,可膨胀的保留袋或气球28在引流口 26 的向内的点处围绕伸长的挠性主体部分12。气球28被密封或以常规方式另外与其连接。 纵向延伸的膨胀腔(显示于图4中)终止于膨胀口(inflationport)中。膨胀口连通气球 28的内部和用于引入水或可能空气的阀末端部分或臂。水膨胀的气球28从而将导管10的 主体12的第一末端16上的顶端14保留在膀胱60中。伸长的挠性主体部分12可以由较多种的相对挠性聚合物或弹性体如硅氧烷橡胶 形成,其为疏水性的并且通常是相对于其接触的生理流体惰性的,还是生物相容的。挠性聚合物套筒40包括第一末端和第二末端。挠性聚合物套筒40的第一末端固 定于挠性引入构件32。如图2中所示,挠性聚合物套筒40具有足以覆盖所述伸长的挠性主 体部分12的至少大部分的长度。挠性聚合物套筒40可以由片材成型聚合物如聚偏1,1-二 氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物形成。在某些形式中,挠性聚合 物套筒40由聚偏1,1- 二氯乙烯、低密度聚乙烯或线型低密度聚乙烯形成。在一种形式中,挠性聚合物套筒40的第一末端同轴地固定于挠性引入构件32内, 从引入构件的第一末端周围至引入构件32的第二末端周围。导管10的伸长的挠性主体部分12和挠性引入构件32可以被一个或多个具有如 美国专利7,179,849中所述的聚合物涂层的表面涂覆,该美国专利的内容通过引用将其公 开的全部结合在此。图3是显示将图1的导管相对于女性患者的泌尿道布置的方式的图1的导管的侧 视立面图。如此图中所示,福利导尿管可以用于女性患者。在此实施方案中,导管用于移出 尿。与图2 —样,患者内的引流口 26将尿从患者的膀胱60转移至储尿袋。图4是导管的顶端14的侧视图。顶端14典型地较小以易于插入患者的道开口中。 顶端显示为位于管的患者的末端。在顶端14中,显示了引流口 26,其允许流体进入和离开 顶端。靠近顶端14的是膨胀口 30,其用空气或流体供给保留袋或气球。图5是可滑动引入构件32的侧视图。引入构件32包括第一末端34和第二末端 36以及纵向孔38。纵向孔将挠性引入构件32在伸长的挠性主体部分12的外表面上方并 且沿伸长的挠性主体部分12的外表面可滑动地安置。引入构件32可以与套筒的第一末端 连接,因而套筒可以沿导管的适当长度可调节地延伸。挠性引入构件32可以由多种疏水性 和亲水性聚合物材料形成。合适的聚合物包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共 聚物或三元共聚物。可以将管上的聚合物涂层用于将生物的引入最小化并且减少刺激。同 样,可以应用在引入构件32上的涂层。涂层在图7中进一步讨论。图6是导管10的套筒40和伸长的挠性主体部分12的侧视图。套筒40的第二末 端44显示为在伸长的挠性主体12的第二末端18附近连接。在此实施方案中,套筒40的 第一末端16显示为在主体12的第一末端附近终止。然而,在使用中,主体12的第一末端 插入膀胱内,因而套筒40则可以覆盖小于管的整个长度。套筒40提供屏障以抑制微生物在插入或使用的过程中落在主体12上或偶然接触主体12。在示出的实施方案中,套筒40与可滑动的引入构件32连接。套筒40可以沿导管 滑动。这样,套筒40具有挠性65以在引入构件32滑动离开患者时聚成一团或折叠。套筒 40的挠性允许套筒40在引入构件32邻接患者滑动时增加其长度。
如图7中所示,聚合物涂层48接枝到伸长的挠性主体部分12的外表面上。同样, 聚合物涂层50显示为接枝到挠性引入构件32的外表面上。聚合物涂层可以沿导管的至少一部分涂覆。在一个实施方案中,聚合物涂层48可 以沿伸长的挠性主体部分12的整个长度涂覆。备选地,涂层48可以仅沿这样多的伸长的 挠性主体部分12涂覆,从而被放置并且具有足以与男性或女性患者结合或在男性或女性 患者内部使用的尺度(extent)。在这方面,并且特别参照图2_3,导管10显示为可操作地 放置在男性或女性患者的尿道内,并且其设置有外部涂层48的部分通常邻接所述道,其为 身体开口如尿道的内壁,从而聚合物涂层48至少跨过患者的道46的两端。在这种布置的 情况下,至少尿道的内壁经受杀微生物剂。聚合物涂层可以在不同时间加入导管。在一个实施方案中,聚合物涂层48在制造 导管10的时候设置,并且涂覆的导管10在无菌条件下包装或包装且经合适方式消毒,用于 随后的应用。在这样的情况下,应当认识到,通过使用认可的包装技术,将导管从其无菌包 装中移出,并且顶端部分14向上通过尿道以安置导管10,如图2-3中示出的。聚合物涂层可以沿导管的不同部分涂覆。在一个实施方案中,聚合物涂层48限于 主体部分12的外部,并且不包括类似的在限定引流腔20的内壁上的涂层,如在图7中最易 看到的。以这样的方式,可以避免引流腔的结壳(encrustation)和/或堵塞。在其中将向 聚合物涂层48涂覆杀微生物剂的纵向尺度最小化的形式中,减少的杀微生物剂与身体组 织的接触可以起到将身体组织的刺激极大地最小化的作用,当然应当认识到,一定程度上 上或另外地,基本上所有杀微生物剂都包含组织刺激物。图8是在套筒40的远侧和近侧末端之间延伸的撕裂带76的立视图。撕裂带76 可以用于将整个套筒40从主体12移除,或在安置导管10之后仅将多余部分的套筒40移 除。如图8中所示,套筒40在管的主体部分12上方聚成一团。可以通过切割将整个套筒 40或多余长度的套筒40沿撕裂带76移除。图9是储尿袋70的立面图。储尿袋70具有袋70中的开口 71。开口 71通过管 68连接到在导管10的近侧末端的漏斗。储尿袋70可以为用于一次使用的可弃式的或设计 为多次排空的(emptied)。图10是水/空气泵74的侧视图。泵74可以将水泵送通过开口 75和管72进入 到导管的漏斗中,并且最终进入位于患者膀胱中的保留袋或气球中。气球将导管的顶端保 留在膀胱中,并且保持引流口在适当的位置以允许尿通过。如以下指出的,在密闭的泌尿引流系统的使用中,存在细菌迁移到膀胱中的若干 途径。本文中公开的抗微生物涂层在福利导尿管的内部和外部上的使用可以显著地降低 UTI的发生率。在放置导管的过程中,使用无菌技术从而在插入过程中不将任何细菌带入 尿道中。本文中公开的在导管上具有保护性无菌套筒的导管的使用可以起到将污染问题最 小化的作用,从而提高护理效率。与其中患者中的道的开口与福利导尿管之间的界面仅由 导管上的涂层保护的现有设计的福利导尿管不同,本文中公开的导管提供了综合的解决方 案。再次参照图1-10,挠性导引器32设计为具有与伸长的挠性主体部分12的聚合物涂层48不同的抗微生物活性曲线,以提供集中的快速杀灭类型效果(quick kill type effect),如以上所述,其可以留在适当位置;基本上关闭细菌进入的任何路径或在安置之后移除。如以上所述,挠性导引器32同轴地连接到挠性聚合物套筒40,所述挠性聚合物套 筒40配合在导管10的伸长的挠性主体部分12上方并且在漏斗24附近连接。如本领域技 术人员可以认识到的,在这种构造的情况下,当导管10被安置以及在其在患者中的留置时 间的过程中,可以操纵外部而内部为无菌的。当导管10的伸长的挠性主体部分12前进至 尿道中时,挠性套筒40折叠,如在图2-3中更详细地显示的。任选地,可以设置撕裂带(图 8)并且将其在安置之后撕下并且移除。在另一种形式中,提供一种将归因于留置导管的感染的可能性最小化的方法。该 方法包括下列步骤提供导管,所述导管包括由聚合物形成的伸长的挠性主体部分,所述伸 长的挠性主体部分具有第一末端和第二末端,至少一个内腔和外表面;挠性引入构件,所述 挠性引入构件具有第一末端和第二末端,位于所述伸长的挠性主体部分的外表面周围;和 挠性聚合物套筒,所述挠性聚合物套筒具有第一末端和第二末端,所述挠性聚合物套筒的 第一末端固定于所述挠性引入构件的第二末端。在一个实施方案中,挠性聚合物套筒的长 度足以覆盖伸长的挠性主体部分的至少大部分,并且通过在不接触伸长的挠性主体部分的 情况下抓紧挠性引入构件将导管放置到患者的体内,从而将致病生物通过身体开口的进入 最小化。在一个实施方案中,挠性引入构件包含用于将挠性引入构件在上方且沿可滑动地 安置的纵向孔图11-16示出根据本发明的一个优选实施方案的另 一种“无接触”导管插入系统。 图11中示出的导管100类似于图1中示出的导管10,不同之处在于导引器构件32被导引 器80/留置段78代替。使用导管100的无接触系统的益处中的一个是福利导尿管与周围 环境之间的接触的最小化,从而防止或至少最小化沿导管轴的细菌的腔外迁移。此无接触 系统可以用于男性和女性患者。如可以认识到的,本文中公开的导管的实施方案提供用于在福利导尿管和引流系 统的产品寿命周期中的感染控制的另外的保护层。它们潜在地消除意外接触污染的发生率 并且提供对于从导管外部移动到膀胱中的细菌的屏障。图11中示出的无接触导管插入系统包含套筒40、导引器80和导管100。所述系 统还可以包括盖62。导引器80的至少一部分安置在尿道内。在示出的实施方案中,该部分 为留置段78。所述段78可以由柔软且挠性的材料制成。图11中示出的套筒40包围导管 100的整个轴,包括顶端。盖62可以起到试剂如润滑剂或防腐剂的储存器的作用。盖62提 供真正的密闭系统。图12A和图12B是有可移除盖62和没有可移除盖62的导引器80的侧视图。在 图12A中,导引器80显示为有盖62。盖62提供当没有使用导管时的针对细菌的额外保护。 如显示的,盖62连接到包括留置段78的导引器80。在另一个实施方案中,盖可以连接到伸 长的挠性主体部分12的一端。盖62内部且接近导引器80的开口可以用于储存润滑剂或 防腐剂64。在图12B中,导引器80显示为没有盖。试剂64显示为围绕管的伸长的挠性主体。 试剂64提供将感染最小化的额外手段。备选地,润滑剂64可以使来自将导管插入尿道中 的刺激最小化。图13示出导引器80/留置段78。导引器80位于套筒40的远侧末端(S卩,患者末 端)并且由半刚性聚合物构成。留置段78是导引器80的延伸。
在患者为导管插入术做准备时,“不接触”或“无接触”系统将导管与环境的接触最 小化。在图12-16中,示出了用于插入导管100的方法。首先,可以如图13中所示将盖62 从系统移除。因此,如图12B中所示,润滑剂和/或防腐剂被留在导引器80的留置段78上。 接着,如图14和15中所示,将留置段78放置到尿道的道46中。在插入过程中,留置段78 允许护士容易地获得到达尿道的途径并且提供在插入过程中的支持。润滑剂和/或防腐剂 64可以在其前进通过导引器80时跨过导管轴散布。当导管100在使用中时,套筒40防止 导管100与周围环境(例如,室内的污染物、体液)之间的直接接触。在图16中,导管100 显示为插入患者的模型的道46中。另外,引流腔管69显示为用于将尿流出到储尿袋70。当将导管移除时,套筒提供在护士与导管之间的屏障。当完全移除时,盖可以放置 在导引器上以防止残余尿的溢出。图17是使用导管的方法。技术人员将认识到,示出的方法可以以各种方式改变。 例如,在另一个实施方案中,可以将示出的方法的各种部分组合,可以以交替的次序重排, 可以移除等。该方法开始于步骤1700。在步骤1710处,提供含有顶端、引入构件、伸长的挠性 主体和套筒的导管。随后,在步骤1720处,患者或医疗提供者将储尿袋和泵通过漏斗与导 管连接。接着,在步骤1730处,将导管的顶端插入到患者的膀胱中。在步骤1740处,将水 泵送到位于导管的顶端处且在膀胱内部的气球中,以将导管保持在膀胱内并且将引流口保 持在膀胱内的合适位置。随后,在步骤1750处,患者的尿通过导管集中并且进入储尿袋中。 该方法结束在步骤1760处。以下详细描述提供关于导尿管插入术的实施例和细节。具体地,提供涉及聚合物 涂层48和50的细节,包括它们的浓度和时间释放特征。聚合物涂层48、50可以包含许多试剂。另外,聚合物涂层48可以与聚合物涂层50 相同或不同。例如,包含聚合物涂层48和50的抗微生物组合物可以包括聚合物和由一种 或多种微量作用试剂的盐组成的胶体。术语“微量作用试剂”是指任何即使当以小量存在 时也可以提供抗微生物活性的化合物。可以使用任何聚合物,包括亲水性聚合物、疏水性聚合物和这两种类型聚合物的 混合物。亲水性聚合物的使用是有利的,因为这样的聚合物具有额外的益处。这些益处包 括提高对于患者舒适的润滑性,提高有助于微量作用离子从组合物的释放的从身体的水性 流体吸收,抑制细菌附着,和改善一些金属盐的溶解度。有用的亲水性聚合物是在水中或含 水的有机溶剂中可溶的那些。向聚合物组合物中加水而不使聚合物沉淀的能力促进直接向 涂层组合物中添加水溶性盐。水促进聚合物组合物中盐胶体的形成。由于此原因,聚合物 溶液可以含有1至50重量%的水,更优选5至30重量%的水。水的使用没有限制,因为盐胶体还可以使用醇、有机溶剂或含极少水或不含水的 这两者形成。当采用亲水性聚合物时,可以使用含0至的水的醇和有机溶剂的使用。可以用于形成组合物的聚合物的实例包括但不限于聚氨酯,包括聚醚型聚氨酯、 聚酯型聚氨酯、聚氨酯脲、和它们的共聚物;聚乙烯吡咯烷酮;聚乙烯醇;聚乙二醇和它们 的共聚物;聚丙二醇和它们的共聚物;聚氧乙烯和它们的共聚物;聚丙烯酸;聚丙烯酰胺; 羧甲基纤维素;糖蛋白;蛋白聚糖;糖胺聚糖;脂蛋白;脂多糖(liposaccharides);纤维素 及其衍生物;葡聚糖和其它多糖;淀粉;瓜尔胶;黄原胶(xantham)和其它树胶及增稠剂;胶原;明胶;其它天然存在的聚合物;聚四氟乙烯;聚氯乙烯(PVC);聚乙酸乙烯酯;聚(对 苯二甲酸乙二酯);聚硅氧烷;聚酯;聚酰胺;聚脲;苯乙烯-嵌段共聚物;聚甲基丙烯酸甲 酯;丙烯酸类(acrylic)-丁二烯-苯乙烯共聚物;聚乙烯;聚苯乙烯;聚丙烯;天然和合成 橡胶;丙烯腈橡胶;和上述中任意聚合物的混合物和共聚物。聚合物的选择取决于要涂敷 的基底。在一种形式中,聚合物为聚氨酯或聚氨酯共聚物,例如聚醚型聚氨酯脲。在另一种 形式中,将与基底化学类似或相同的疏水性聚合物单独使用或与亲水性聚合物组合使用, 以形成增强涂层与基底的粘附的涂层。胶体包含一种或多种微量作用盐。微量作用金属阳离子来自称为盐A的盐。在另一种形式中,微量作用盐含有一种或多种微量作用金属的盐。所述盐可以是相同的微量作 用金属的不同盐,或可以是不同的微量作用金属的盐。可用于本文中的微量作用金属包括 但不限于银、钼、金、锌、铜、铈、镓、锇等。在又另一种形式中,微量作用金属为银。可以采用其它金属的盐来形成胶体。在下面的讨论中,这些盐称为盐B。这些盐 含有阳离子,包括但不限于钙、钠、锂、铝、镁、钾、锰等,并且还可以包括微量作用金属阳离 子,例如铜、锌等。这些盐含有阴离子,包括但不限于乙酸盐、乙酰水杨酸盐、抗坏血酸盐、 苯甲酸盐、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、叶酸盐、碳酸盐、脱氧胆酸盐、葡 糖酸盐、碘酸盐、碘化物、乳酸盐、月桂酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、对氨基苯甲酸盐、对氨基水 杨酸盐、过硼酸盐、苯酚磺酸盐(phenosulfonates)、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、 硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺嘧啶盐、硫酸盐、硫化物、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、巯基乙醇 酸盐、硫代硫酸盐等,以及蛋白银和乙二胺四乙酸银。氧化物也可以作为盐B,包括但不限 于钙、钠、锂、铝、镁、钾、锰等的氧化物,并且还可以包括微量作用金属阳离子如铜、锌等。组合物可以含有辅助组分。这样的辅助组分的实例包括但不限于粘度和流动控 制剂、抗氧化剂、常规颜料、脱气剂或消泡剂,和脱色剂。组合物还可以含有常规染料和颜料 以赋予颜色或射线不透性,或提升组合物的美观外表。组合物还可以含有另外的润滑剂和 提升患者舒适性和组织健康的其它添加剂。尽管不希望受以下机理所限,但据信本文中公开的一些形式的有利性质中的许多 是由存在于胶体中的不同金属盐的溶解度的差异导致的。胶体中的金属盐的这些不同溶解 度提供对于一种或多种活性微量作用金属的不同释放动力学。例如,在包含由本文中公开 的组合物的医疗器件或涂覆有本文中公开的组合物的医疗器件的情况下,具有高水溶解度 的那些盐将非常迅速地从涂层释放,从而提供高的初始抗微生物活性剂量以杀灭通过将器 件插入患者中所引入的细菌。此初始剂量有时称为“快速杀灭”并且此抗微生物活性由涂 覆器件或组合物的下列能力确认当将其放置到细菌培养物中时,在器件或组合物周围建 立没有细菌生长的区域。此测试称为“抑制区”试验。具有较低水溶解度的那些盐将更缓 慢地从组合物释放,从而导致随时间持续或延长的抗微生物活性。组合物中具有不同溶解度的盐的选择允许针对包含组合物的制品的特定应用来 定制组合物。在一个形式中,本文中公开的组合物定制为通过抗微生物金属盐的迅速释放 而杀灭在导管10或导管100的插入过程中引入的在挠性主体部分12的表面22上和在挠性 引入构件32或导引器80上以及在周围流体和组织中细菌,接着通过较不易溶的抗微生物 金属盐在长时间中的较缓慢释放延长抑制细菌迁移和生长。在另一种形式中,组合物含有 溶解度非常低的银盐,从而降低银向围绕制品的流体中的释放,以减少组织暴露于银离子,同时保持对在涂覆制品的表面上微生物附着的抑制。定制微量作用试剂的释放的能力优于 常规抗微生物组合物,因为其提供即时且持续的抗微生物活性。组合物可以含有任何量的一种或多种微量作用金属盐、氧化物,或盐和氧化物的 组合。在一些形式中,组合物含有在约40%和50%之间(基于组合物中全部固体的重量) 的一种或多种微量作用金属盐、氧化物,或盐和氧化物的组合,或在约30%和约40%之间、 或在约20%和约30%之间、或在约15%和约25%之间、或在约10%和约20%之间、或在约 5%和约15%之间、或在约3%和约8%之间、或在约4%和约6%之间(基于组合物中全部 固体的重量)的一种或多种微量作用金属盐、氧化物,或盐和氧化物的组合。在一些形式 中,组合物含有约5% (基于组合物中全部固体的重量)的一种或多种微量作用金属盐、氧 化物,或盐和氧化物的组合,或大于0且至多约5%、或大于0且至多约2%、或在约3%和约 4%之间(基于组合物中全部固体的重量)的一种或多种微量作用金属盐、氧化物,或盐和 氧化物的组合。在一些形式中,组合物含有约2. 5% (基于组合物中全部固体的重量)的一 种或多种微量作用金属盐、氧化物,或盐和氧化物的组合,或约(基于组合物中全部固 体的重量)的一种或多种微量作用金属盐、氧化物,或盐和氧化物的组合。
在一些形式中,与未涂覆的导管相比,涂覆导管降低一种或多种细菌、真菌或其它 微生物的附着。在一种形式中,涂层导致5至95%的微生物附着的体外降低。在某些形式 中,涂层导致至少约30%、或至少约50%、或至少约75%、或至少约90%、或至少约95%的 微生物附着的减少。如本文中使用的,微生物附着的减少使用在美国专利7,179,849的实 施例18中所述的程序确定,该美国专利的内容通过引用结合在此。在一种形式中,涂覆的导管对周围组织和流体具有抗微生物效果,如可以通过对 一种或多种细菌、真菌或其它微生物的物种或菌株的抑制区测试示出的。抗微生物效果的 实例包括但不限于抑制生长、杀灭,和任何其它对微生物的有害效果。在另一种形式中,没 有建立抑制区。在再另外的形式中,建立有限的抑制区。还存在某些形式,其中对于物种中 的一些菌株建立抑制区,而对于其它的不建立抑制区,或对于一些物种建立而对其它物种 不建立。存在其它形式,其中抑制区在微生物之间不同。如本文中使用的,抑制区使用在美 国专利7,179,849的实施例19中所述的程序确定,该美国专利的内容通过引用结合在此。 在一种形式中,导管涂覆有含有胶体氯化银的组合物。所得到的导管减少或消除微生物在 导管的表面上的附着,但是由于氯化银的低溶解度以如此低的速率向周围组织释放银使得 导管在抑制区试验中不产生区域。微量作用金属可以在各种时间释放。通过定制微量作用金属的释放曲线,可以开 发具有对表面和周围组织和流体的任何抗微生物效果的组合的导管。因此,实现了上述效 果的组合中的任一种。例如,在一些形式中,生物的特定物种或菌株的微生物附着被减少, 而这些形式对于相同物种或菌株产生很小的或没有抑制区。还存在其中抑制区和微生物附 着均在生物之间不同的形式。可以释放不同量的微量作用金属。例如,在第一个24小时中可以释放在5至100 % 任何位置的组合物中的微量作用金属。因而实现从单一导管的各种释放曲线。在一些形式 中,在第一个24小时中释放在75%和100%之间的涂层中的微量作用金属。在其它形式中, 在第一个24小时中释放在50 %和75 %之间的涂层中的微量作用金属,或在第一个24小时 中释放在25%和50%之间、或在0%和25%之间的涂层中的微量作用金属。在其它实施方案中,在第一个24小时中释放约75%的微量作用金属,或在第一个24小时中释放约40% 的微量作用金属。其它形式包括在更长时期的释放。在一种这样的形式中,在第一天释放 约38%并且在21天内释放约80%。如本文中使用的,释放使用在美国专利7,179, 849的 实施例20中的洗脱试验中所述的程序确定,该美国专利的内容通过引用结合在此。聚合物涂层组合物的另一个优点在于可得到的湿摩擦系数(wetcoefficients of friction) (COF)。可以操纵涂层组合物使得制备高度润滑涂层或制备具有很小润滑性的亲 水性涂层。存在具有在介于约0. 100和约0. 0300之间的范围内的中间COF值的形式,以 降低在将涂覆导管安置在身体中的位置之后不希望的滑动或移动的风险,同时提供足够的 亲水性以减少组织刺激和发炎。在期望高度润滑表面的其它形式中,可以实现在约0. 040 和约0. 060之间的范围内的COF (在浸入水中1小时之后),或实现在浸入1小时之后在约 0. 300和约0. 400之间、或在约0. 100和约0. 200之间、或在约0. 200和约0. 300之间的 C0F。在另一个实施方案中,实现了在浸入1小时之后在约0. 337和约0. 373之间的范围内 的COF,或实现在浸入1小时之后在约0. 040和约0. 060之间,或在约0. 100和约0. 300之 间的C0F。如本文中使用的,COF使用在美国专利7,179,849的实施例21中所述的程序确 定,该美国专利的内容通过引用结合在此。尽管该实施例处置气管导管,但是其可以用于任 何涂覆表面,例如导管。本文中公开的用于形成聚合物涂层的组合物的另一个优点在于,聚合物组合物内 胶体的形成产生具有金属盐的最小粒度的超细颗粒。此最小粒度延迟沉降和附聚。组合物 中胶体的使用还允许在没有与在现有技术中使用的悬浮液相关的困难的情况下结合较大 量的抗微生物金属。通过减少或消除与常规抗微生物聚合物组合物相关的问题,可以提供具有特定抗 微生物离子浓度以及特定抗微生物离子释放曲线的可再制组合物,其可以通过选择特定盐 组合以提供在长时期内的最优抗生素活性而定制。例如,这样的组合物可以定制为对于在 较长时间使用条件下的器件如福利导尿管在5天内、或在14天内、或在30天内释放它们的 微量作用试剂的主体。更长和更短的时期是可能的。现在对于含有特定银盐的胶体的聚氨酯组合物进一步描述定制的浓度和时间释 放递送。应当理解这仅是一种形式的实例,并且本领域技术人员基于本公开内容可以挑选 和选择具有不同溶解度的盐以提供具有对于特定目的适合的释放曲线的组合物。在一个实施方案中,涂敷溶液由4. 7%的可得自CardioTech International, Inc. 的聚醚型聚氨酯_脲嵌段共聚物在75/25重量比的THF/醇的混合物中的溶液形成。将足 够量的10%硝酸银(AgNO3)在水中的溶液加入共聚物溶液中,以产生基于溶液中涂层固体 的重量为约15%的最终银浓度。在一个实施方案中,以足以使各种盐与存在于组合物中的15%的硝酸银反应的量将氯化钠、碘化锌、柠檬酸钠、乙酸钠和乳酸钠的水溶液(各自1.0%溶液)加入共聚物溶 液。在最终涂层组合物中形成氯化银、碘化银、柠檬酸银、乙酸银和乳酸银的胶体。涂层组 合物还含有25%未反应的可溶性硝酸银,以及硝酸银和硝酸锌盐产物。组合物中不同盐的 溶解度差异将导致当涂覆有所述组合物的器件暴露于体液时不同的且延长的涂层组合物 中微量作用银的释放速率。在此实施方案中,硝酸盐是存在于组合物中的最易溶的盐,并且当涂层初始暴露于体液时迅速地释放。具有比硝酸银低但比存在的其它盐高的溶解度的乳酸钠将接着释 放。然后,乙酸银,接着柠檬酸银,然后氯化银,最后碘化银将基于它们的相对溶解度从涂层 组合物释放。试剂可以在不同时间释放。例如,微量作用试剂从组合物的初始释放和释放持续 时间可以取决于若干因素。这些因素包括在胶体中形成的具体盐的相对水溶解度和胶体中的盐的浓度。此释放可以在例如几天至几个月的范围内,并且可以通过在组合物中形成的 盐的选择和数目为要涂覆的器件的预期目的定制。聚合物涂层可以包含许多组成。例如,本文中公开的聚合物涂层的组合物可以 除微量作用金属盐或氧化物以外含有一种或多种另外的活性剂。活性剂保留在组合物 中或以期望的速率从组合物释放或具有期望的释放曲线。这样的活性剂的非限制性实 例包括抗微生物剂,例如抗菌剂、免疫加强剂、抗癌剂、血管源剂(angiogenic agents), 多粘菌素、抗真菌剂、抗病毒剂和抗生素、生长因子、细胞因子、免疫球蛋白、药剂、营养物 (nutraceuticals)、血管生成抑制剂(angiostatic agents),包括但不限于抗血栓剂、抗肿 瘤齐IJ、生长因子、抗血管增生剂、杀精子剂、麻醉剂、止痛剂、血管舒张物质、伤口愈合剂、植 物提取物和其它治疗和诊断试剂。其它活性剂可以包括除莠剂、杀虫剂、除藻剂、防污剂、防 雾剂和UV及其它遮蔽剂。组合物还可以含有提高微量作用金属如钼族金属的抗微生物效 果的金属盐,或促进流电作用(galvanic action)的其它金属。在一些形式中,另外的抗微 生物化合物与微量作用金属化合物的组合例如通过产生协同抗微生物活性而提供增强的 抗微生物活性。在一个实施方案中,活性剂有利地以任何量存在于组合物中。量可以包括组合物 的干重的约0. 至约50%或基于组合物的干重的组合物的至30%。下列试剂具有抗微生物、抗菌、抗病毒或抗真菌活性并且是可以伴随本文中公开 的聚合物涂层的组合物中的聚合物和胶体的试剂的类型的实例。本领域普通技术人员应当 理解,这些是非限制性实例并且其它活性剂可以以类似于结合特别所述的试剂的方式结合 到本文中公开的聚合物涂层的共聚物中。本文中公开的聚合物涂层的组合物还可以含有其它组分。例如,组合物可以含有 提高微量作用金属如钼族金属的抗微生物效果的金属的盐,或促进流电作用的其它金属。 另外,组合物可以包括影响微量作用金属的释放的试剂。在一些形式中,活性剂包含一种或多种双胍,它们中的许多具有抗微生物、 抗病毒、抗菌或抗真菌活性,或它们的一些组合。如本文中使用的,术语“双胍”包括 聚(六亚甲基双胍)盐酸盐和洗必泰(chlorhexidine)化合物。洗必泰是表示化合 物N,N"-双(4-氯苯基)-3,12-二亚氨基_2,4,11,13-四氮杂十四烷脒二乙酸酯 (Tetraazatetradecanediimidamide) (CAS 注册号 55_56_1)的术语。洗必泰化合物包括 洗必泰游离碱以及洗必泰盐,包括但不限于洗必泰二氨基苯磷酸盐(diphosphanilate)、 洗必泰二葡糖酸盐、洗必泰二乙酸盐、洗必泰二盐酸盐、洗必泰二氯化物、洗必泰二氢碘 化物(dihydroiodide)、洗必泰二高氯酸盐、洗必泰二硝酸盐、洗必泰硫酸盐、洗必泰亚硫 酸盐、洗必泰硫代硫酸盐、洗必泰二-酸磷酸盐(di-acid phosphate)、洗必泰二氟磷酸 盐、洗必泰二甲酸盐、洗必泰二丙酸盐、洗必泰二 _碘丁酸盐、洗必泰二 -正-戊酸盐、洗 必泰二己酸盐、洗必泰丙二酸盐、洗必泰琥珀酸盐、洗必泰琥珀酰胺酸盐、洗必泰苹果酸盐、洗必泰酒石酸盐、洗必泰二单甘醇酸盐、洗必泰单-二甘醇酸盐、洗必泰二乳酸盐、洗必泰二 - α -羟基异丁酸盐、洗必泰二葡庚糖酸盐、洗必泰二 _异硫代硫酸盐、洗必泰二苯 甲酸盐、洗必泰二肉桂酸盐、洗必泰二扁桃酸盐、洗必泰二-异酞酸盐、洗必泰异乙二磺 酸盐(isoethionates)、洗必泰二-2-羟基-萘甲酸盐(napthoate)和洗必泰恩波酸盐 (embonate)。洗必泰盐可以包括洗必泰的乙酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、盐酸盐、异乙二磺酸 盐、乳酸盐和琥珀酰胺酸盐。这些双胍化合物是本领域已知的并且可以通过常规方法制备。 许多其它双胍是已知的并且预期用于本发明中。双胍还可以形成聚合物。还预期这些双胍 聚合物的使用。存在许多提供抗微生物活性的活性剂。例如,洗必泰是一种也提供抗微生物活性 的活性剂。可以使用任何有效量的洗必泰。在一些形式中,以如下的量使用洗必泰基于组 合物中全部固体按重量计大于0且至多约50%的量,或基于组合物中的全部固体按重量计 大于0且至多约10%的量,或在约10%和约50%之间的量,或在约2和约10%之间的量, 或在约10%和约20%之间的量,或在约20%和约30%之间的量,或在约20%和约30%之 间的量,或在约25%和约50%之间的量,或在约30%和约40%之间的量,或在约40%和约 50%之间的量。在一些形式中,活性剂包含一种或多种氯化酚。它们中的许多具有抗微生物、抗 菌、抗病毒或抗真菌活性,或它们的一些组合。可以使用的氯化酚化合物包括但不限于 对氯间二甲苯酚、二氯间二甲苯酚、三氯生(triclosan) (2,4,4'-三氯-2羟基二-苯基 醚)、2_氯苯酚、3-氯苯酚、4-氯苯酚、2,4_ 二氯苯酚、2,4,6_三氯苯酚、2,3,4,6_四氯苯 酚、五氯苯酚、4-氯间苯二酚、4,6_ 二氯间苯二酚、2,4,6_三氯间苯二酚、烷基氯苯酚(包 括对-烷基-邻-氯苯酚、邻-烷基-对-氯苯酚、二烷基-4-氯苯酚和三-烷基-4-氯苯 酚)、二氯-间-二甲苯酚、氯甲酚、邻-苄基-对-氯苯酚、3,4,6-三氯苯酚、4-氯-2-苯 基苯酚、6-氯-2-苯基苯酚、邻-苄基-对-氯苯酚和2,4- 二氯-3,5- 二乙基苯酚。在一些形式中,活性剂包含一种或多种季铵化合物,包括但不限于单体和聚合物 季铵化合物,它们中的许多具有抗微生物、抗菌、抗病毒或抗真菌活性,或上述活性的一些 组合。季铵化合物的实例包括但不限于氯化苯甲烃铵、氯化苄甲乙氧铵、其它苯甲烃铵 或苄甲乙氧铵卤化物、氯化十六烷基吡啶鐺、地喹氯铵、甲基硫酸N-肉豆蔻基-N-甲基吗 啉鐺、聚[N-[3-( 二甲基铵基(ammonio))丙基]-N' _[3_(乙烯氧基亚乙基二甲基铵基 (ammonio))丙基]二氯化脲]、α-4_[1-三(2_羟基乙基)氯化铵_2_ 丁烯基]-ω-三 (2-羟基乙基)氯化铵、α-4-[1-三(2-羟基乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1_ 二甲基氯化 铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟基乙基)氯化铵、聚[氧-亚乙基(二甲基亚氨基(iminio)) 亚乙基(二甲基亚氨基)-亚乙基二氯化物]、乙基硫酸乙基十六烷基二甲基铵、乙基硫酸二 甲基铵、氯化二甲基乙基苄基铵、氯化二甲基苄基铵和溴化十六烷基二甲基乙基铵。在另外的实施方案中,活性剂包含典型的抗微生物剂、细胞因子、免疫球蛋白或 药剂和营养物。可用作抗微生物、抗感染、抗病毒和抗菌剂的典型活性剂包括但不限于 阿来西定、氨基糖苷类(例如庆大霉素和妥布霉素)、阿莫西林、两性霉素、氨苄西林、杆菌 肽、丙酸倍氯米松(beclomethasone)、苯佐卡因、苯甲酸、β -内酰胺如哌拉西林和氨曲南 (aztneonam)、倍他米松、克拉霉素(biaxin)、头孢霉素如头孢他啶、溴化十六烷基三铵、氯 霉素、克拉霉素(clarithromycin)、克霉唑、环孢素(cyclosporin) > docycline、红霉素、乙二胺四乙酸(EDTA)、呋喃唑酮(furazolidine)、夫西地酸、短杆菌肽、碘和碘配合物如聚维 酮碘和泊洛沙姆-碘配合物(pluronic-iodine complex)、大环内酯物(macrolides)、咪康 唑、二甲胺四环素、新霉素、制霉菌素、盐酸奥替尼啶、氧氟沙星(ofloxacin)、对氯间二甲苯 (parachlorometaxylene)、青霉素、己酮可可碱、酚化合物(例如,正苯基苯酚)、苯氧基甲 基青霉素、哌氯定、多粘菌素(polymixin)、喹诺酮(quinolone)抗生素(例如诺氟沙星、奥 索利酸、环丙沙星;培氟沙星、依诺沙星、AM-833、吡哌酸和吡咯米酸、6,8_ 二氟-l-(2-氟乙 基)-1,4- 二氢-4-氧-7- (4-甲基-1-哌嗪-基)-喹啉-3-羧酸、萘啶酮酸(naladixic acid),和它们的盐)利福平、山梨酸、磺胺米隆(sulfamylon)、磺胺类药、四环素、三氯卡 班、万古霉素、希舒美,它们的衍生物、代谢物和混合物,或具有类似抗微生物活性的化合 物。
可用作活性剂的药剂的一些其它的具体实例包括但不限于壬苯聚醇 9(nonoxynol 9)、醋丁洛尔、乙酰半胱氨酸、乙酰水杨酸、阿昔洛韦(acyclovir)、齐多夫定 (AZT)、阿普唑仑、阿法骨化醇、尿囊素、别嘌醇、安溴索、阿米卡星、阿米洛利、氨基乙酸、胺 碘酮(aminodarone)、阿米替林(amitriptyline)、氨氯地平、抗坏血酸、阿司帕坦、阿司咪 唑、阿替洛尔、苄丝胼、苯扎贝特、生物素、比哌立登、比索洛尔、溴西泮、溴己新、溴隐亭、布 地奈德、丁苯羟酸、丁咯地尔、丁螺环酮、咖啡因、樟脑、卡托普利、卡马西平、卡比多巴、卡 钼、头孢克洛(cefachlor)、头孢氨苄、头孢羟氨苄(cefatroxil)、头孢唑林、头孢克肟、头 孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢呋辛、司来吉兰、氯霉素、氯苯那敏、氯噻酮、胆碱、西丝他 丁、西咪替丁、西沙比利、施钼锭、克拉维酸、氯米帕明、氯氮平、氯硝西泮、可乐定、可待因、 考来烯胺、色甘酸、维生素B12(Cyan0C0balamin)、环丙孕酮、去氧孕烯、地塞米松、右泛醇、 右美沙芬、右丙氧芬(dextropropoxiphen)、地西泮、双氯酚酸、地高辛、双氢可待因、双氢麦 角胺(dihydroergotamine)、氢化麦角毒、地尔硫草、苯海拉明、双嘧达莫、安乃近、丙吡胺、 多潘立酮、多巴胺、多西环素、依那普利、麻黄碱、肾上腺素、维生素Ddergocalciferol)、麦 角胺、雌二醇、炔雌醇、依托伯苷、蓝桉(eucalyptus globules)、法莫替丁、非洛地平、非诺 贝特、非诺特罗、芬太尼、黄素单核苷酸、氟康唑、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、呋 塞米、加洛帕米、吉非贝齐、银杏(gingko biloba)、格列本脲、格列吡嗪、光果甘草、葡萄柚 籽提取物(grapefruit seed extract)、葡萄籽提取物(grape seed extract)、灰黄霉素、 愈创甘油醚、氟哌啶醇、肝素、透明质酸、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、异丙托 氢氧化铵(ipratropiumhydroxide)、布洛芬、亚胺培南、吲哚美辛、碘海醇、碘帕醇、硝酸异 山梨酯、单硝酸异山梨酯、异维A酸、酮替芬、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸、拉贝洛尔、乳果糖、卵 磷脂、左卡尼汀(levocamitine)、左旋多巴、左谷酰胺(levoglutamide)、左炔诺孕酮、左甲 状腺素、利多卡因、脂肪酶、丙米嗪、赖诺普利、洛哌丁胺、劳拉西泮、洛伐他汀、甲羟孕酮、薄 荷脑、甲氨蝶呤、甲基多巴、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、咪康唑、咪达唑仑、二甲胺四 环素、米诺地尔、米索前列醇、吗啡、N-甲基麻黄碱、萘呋胺、萘普生、尼卡地平、尼麦角林、烟 酰胺、烟碱、烟酸、硝苯地平、尼莫地平、硝西泮、尼群地平、尼扎替丁、炔诺酮、诺氟沙星、炔 诺孕酮、去甲替林、奥美拉唑、昂丹司琼、胰酶、泛醇、泛酸、对乙酰氨基酚、苯巴比妥,具有类 似活性的衍生物、代谢物和其它这样的化合物。应当指出,对于上述段落中的任何表达为单 数形式但是有时理解为描述一类化合物术语,应当表示该组化合物中的任一种(例如,所 有四环素、所有红霉素等)。
其它药剂包括但不限于其它抗菌、抗病毒、抗真菌或抗感染试剂,抗血栓剂、抗发 炎齐 、抗肿瘤剂、抗血管增生剂、杀精子剂、麻醉剂、镇痛剂、血管舒张物质、伤口愈合剂、其 它治疗和诊断试剂,以及它们的混合物。在另一种形式中,活性剂包含一种或多种除莠剂、杀虫剂、除藻剂、防污剂、防雾剂 或UV或其它遮蔽剂。本文中公开的聚合物涂层的组合物可以含有这些或其它活性剂的任何组合。组合 物还可以包含某些另外的组分,例如着色剂、脱色抑制剂、影响活性剂的释放速率的试剂、 表面活性剂、粘结剂、增强活性剂的活性的试剂、增溶剂、提高组合物的润滑性的试剂,和对 组合物提供有益性质的其它试剂。在一些实施方案中,组合物含有两种以上活性剂的组合。可以使用任何产生所需 结果的组合。一些包括(连同聚合物和微量作用金属胶体)双胍(特别是洗必泰化合物)、 季铵化合物和氯化酚的组合(例如,洗必泰与氯化苯甲烃铵和对氯间二甲苯酚或三氯生); 三氯生和其它试剂(例如ramicidin、多粘菌素、诺氟沙星、磺胺米隆(sulfamylon)、聚六亚 甲基双胍、阿立西定、二甲胺四环素(minocycline)、碘、氯化苯甲烃铵和利福平);洗必泰 加上三氯生(任选地,作为胶体的一部分或除胶体以外,具有磺胺嘧啶银);包括洗必泰游 离碱和三氯生或这两种试剂的组合产生的配合物的组合。其它实例包括磺胺嘧啶银(作为 胶体的一部分或除胶体以外)和哌拉西林钠(sodium piperacillin);磺酰胺银(silver sulfonamide)(作为胶体的一部分或除胶体以外)与哌拉西林;银(作为胶体的一部分或 除胶体以外)与氯化酚和另一种抗感染或抗微生物剂。有许多制备聚合物涂层的方法。例如,为了制备聚合物涂层,胶体可以首先形成, 然后被加入到聚合物组合物中,或可以在聚合物组合物中原位形成。形成胶体的方法包括, 例如,将两种以上的盐结合,其中所述盐中的至少一种是微量作用试剂的盐。这些盐将称为 盐A和盐B。盐A包含一种或多种微量作用试剂。盐B包含一种或多种可以与盐A反应从 而形成胶体的盐。盐A和B可以以任何量和任何顺序结合。在一些形式中,当与盐B相比 时,盐A以化学计算量存在或过量存在。在一些形式中,当与盐A相比时,盐B以化学计算 量存在或以过量存在。任选地,可以将其它组分加入组合物中。这些组分包括但不限于其它的微量作 用试剂、其它的可溶盐、提供流电作用的盐,和为本文中公开的组合物或聚合物涂层提供有 益性质或提高组合物的抗微生物活性的任何其它组分。这样的组分包括但不限于抗微生物 齐U、抗生素和其它药用试剂。在一种公开的形式中,组合物通过形成一种或多种聚合物的溶液、分散体或溶液 与悬浮液的组合而制备。接着,将包含盐A的溶液加入到聚合物组合物中。然后,将包含盐 B的溶液加入到聚合物组合物中,以沉淀盐A的一种或多种微量作用试剂的一种或多种细 胶体盐。在微量作用试剂为金属盐的情况下,盐A的金属阳离子与盐B的阴离子反应。将 盐B以足以与盐A的一些或全部反应的量加入聚合物组合物中。任选地,然后以与盐A的 剩余量的一些或全部反应的量加入其它盐。在另一种公开的形式中,将盐B加入聚合物组合物中,接着加入过量或化学计算 量的盐A。在又另一种形式中,盐A和B可以结合以形成然后加入聚合物组合物中的胶体。 在此实施方案中,通过这些方法形成的最终聚合物组合物含有一种或多种胶体盐,其由盐A的微量作用阳离子和盐B的阴离子构成,和一种或多种可溶性盐,其由盐A的 阴离子和盐B的阳离子构成。另外,可以将其它盐加入组合物中,所述其它盐不在溶液中反 应但提供一些有益效果,例如稳定胶体、改变抗微生物离子释放速率、促进流电作用、增加 抗微生物有效性,或提高生物相容性。另外,可以将其它化合物加入组合物中,包括但不限 于药用试剂、润滑剂、营养剂、抗氧化剂、染料和颜料,以及其它添加剂。 如以上指出的,可以使用任何聚合物来形成本文中公开的聚合物涂层的组合物。 当使用亲水性聚合物时,优选聚合物可溶于水中或含有一些水的有机溶剂中。向聚合物组 合物中加水而不使聚合物沉淀的能力允许直接向涂层组合物中添加水溶性盐。水在聚合物 组合物中的使用增加盐的溶解度,从而导致更细、更稳定的胶体的形成。然而,当含水量非 常高时,花费较长的时间用于涂层组合物干燥。由于此原因,在一种形式中,亲水性聚合物 组合物中水的量为约50%以下。这样的浓度提供较快的干燥时间同时保持由组合物中的水 提供的有益性质。相反,当单独或与亲水性聚合物组合使用疏水性聚合物时,适宜的是限制存在于 组合物中的水的量以避免疏水性聚合物与胶体的沉淀。在这样的情况下,存在于聚合物组 合物中的水的量优选为以下。尽管可以在组合物中没有水的情况下实现本文中公开的 聚合物涂层,优选的是具有一些水存在。因此,当采用疏水性聚合物时,聚合物组合物的含 水量在约0.1重量%和1重量%之间。有利的是当采用疏水性聚合物时采用可溶于醇或有 机溶剂中的盐。适用于在本文中使用的水溶性银盐的实例包括但不限于硝酸银、乙酸银和乳酸 银。本领域技术人员将认识到,以上列出的“盐B”盐中的许多可溶于水中并且适用于作为 本文中的水溶性盐。可溶于醇和有机溶剂中的盐的实例包括但不限于硝酸银、碘化钠、乳 酸钠、丙酸钠、水杨酸钠、氯化锌、乙酸锌、水杨酸锌、三氯化金、三溴化金、氯化钯和氢-六 氯钼酸盐(hydrogen-hexachloroplatinate)。可用于本文中公开的聚合物涂层的醇的实 例包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇。可用于形成微量作用盐的溶液的有机溶 剂的实例包括但不限于丙酮、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和乙 腈。这些有机溶剂当含有少量的水时特别有用。还可以从超临界流体制备聚合物组合物。这些流体中最常见的是液化二氧化碳。在一种形式中,其中形成胶体的聚合物组合物是亲水性聚醚型聚氨酯脲。此聚合 物是一种或多种二醇、水和有机二异氰酸酯的基本上非共价交联反应产物。聚合物的脲链 段提供改进的强度、提高的粘弹性和降低的吸水性。这些聚合物典型地以它们重量的50至 100 %的量吸收水同时保持牢固和弹性。可用于这些聚合物的形成的二醇包括但不限于数均分子量在250和20,000之间 的中链和长链聚乙二醇。这样的二醇的实例为由Union Carbide出售的“Carbowax”化合 物。可用于形成这些聚合物的有机二异氰酸酯包括但不限于四亚甲基二异氰酸酯、 六亚甲基二异氰酸酯、三甲基六亚甲基二异氰酸酯、二聚酸二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸 酯、二乙基苯二异氰酸酯、十亚甲基1,10- 二异氰酸酯、亚环己基1,2- 二异氰酸酯、亚环己 基1,4_ 二异氰酸酯、亚甲基双(环己基-4-异氰酸酯)、2,4_甲苯二异氰酸酯和2,6-甲苯 二异氰酸酯、4,4_ 二苯基甲烷二异氰酸酯、1,5_萘(naphthaliene) 二异氰酸酯、联甲氧基苯胺二异氰酸酯、连甲苯胺二异氰酸酯、苯二甲撑二异氰酸酯和四氢化萘-1,5-二异氰酸 酯。在另一种形式中,聚合物涂层组合物包含下列各项的组合亲水性聚氨酯,可以与 要涂覆的聚合物基底类似或相同的聚合物,和任选地,帮助涂层粘附和物理性质的其它聚 合物。如之前公开的,在此组合物中制备抗微生物盐胶体,不同之处在于根据使用的第二聚 合物,用于制备盐溶液的水的一些或全部可以用醇或其它有机溶剂代替,以防止第二聚合 物的沉淀。另一个例外是选择的盐必须在与聚合物可溶于其中的溶剂相容的溶剂中可溶。 作为实例,亲水性聚醚型聚氨酯脲在THF中的溶液可以与聚氯乙烯(PVC)在二氯甲烷或THF 中的溶液以相同的量合并。然后,可以将硝酸银溶解于乙醇中并且加入溶液而没有沉淀。使 用乙醇代替水溶解硝酸银,因为PVC具有当将水加入溶液中时沉淀的趋势。最后,可以将氯 化锌在乙醇/水中的稀溶液缓慢加入聚合物组合物以在没有PVC沉淀的情况下制备细的氯 化银胶体。涂料中水的最终浓度小于1%。然后将涂敷溶液用于浸涂PVC导管。完成的涂 层良好附着、耐久、当润湿时润滑,并且含有胶体抗微生物盐。在另一种形式中,聚合物组合物包含如在美国专利6,329,488中所公开的亲水性 聚合物,该美国专利通过引用结合在此。通常,聚合物为由下列成分制备的聚氨酯_脲-硅 烷共聚物(1) 一种或多种聚异氰酸酯,(2) —种或多种润滑聚合物,其具有至少两个官能 团,它们可以相同或不同并且可以与异氰酸酯官能团反应,和(3) —种或多种有机官能硅 烷,其具有至少两个官能团,它们可以相同或不同,并且可与异氰酸酯官能团以及可与硅氧 烷橡胶基底反应的另一个官能团反应。尽管这些共聚物可以以各种方法制备,但它们优选 可以通过下列方法制备首先从一种或多种聚异氰酸酯和一种或多种润滑聚合物形成预聚 物,接着与一种或多种有机官能硅烷反应。在异氰酸酯与多元醇的反应过程中任选地采用 催化剂。可用于形成这些聚合物的异氰酸酯包括但不限于4,4' _ 二苯基甲烷二异氰酸 酯和它的位置异构体、2,4-和2,6-甲苯二异氰酸酯(TDI)和它的位置异构体、3,4-二氯苯 基二异氰酸酯、二环己基甲烷_4,4' -二异氰酸酯(HMDI)、4,4' -二苯基甲烷二异氰酸酯 (MDI)、1,6-六亚甲基二异氰酸酯(HDI)和它的位置异构体、异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)和 二异氰酸酯的加合物,例如三羟甲基丙烷与二苯基甲烷二异氰酸酯或甲苯二异氰酸酯的加 合物。可用于形成这些聚合物的多元醇包括但不限于聚乙二醇、聚酯型多元醇、聚醚型 多元醇、蓖麻油多元醇和聚丙烯酸酯型多元醇,包括Desmophen A450、Desmophen A365和 Desmophen A160 (可得自 MobayCorporation),聚(己二酸乙二酯)、聚(己二酸二乙二醇 酯)、聚己酸内酯二醇、聚己酸内酯-聚己二酸酯共聚物二醇、聚(对苯二甲酸乙二酯)二 醇、聚碳酸酯二醇、聚四亚甲基醚乙二醇、聚氧化丙烯二醇的环氧乙烷加合物,和聚氧化丙 烯三醇的环氧乙烷加合物。可用于形成这些聚合物的催化剂包括但不限于叔胺,例如N,N-二甲基氨基乙 醇、N,N-二甲基-环己胺-双(2-二甲基氨基乙基)醚、N-乙基吗啉、N,N,N' ,N',N"-五 甲基-二亚乙基-三胺和1-2 (羟丙基)咪唑,和金属催化剂,例如锡、辛酸亚锡、二月桂酸 二丁锡、二月桂酸二辛锡、硫醇二丁基锡、乙酰丙酮铁、辛酸铅和双蓖酸二丁基锡。 可用于形成这些聚合的硅烷包括但不限于N- β _ (氨基乙基)_ Y _氨基丙基_三甲氧基硅烷和二氨基-烷氧基硅烷,例如N- (2-氨基乙基)-3-氨基丙基甲基-二甲氧基硅 焼。聚合物可以由不同部分(poritional)重量形成。例如,基于整个聚合物的重量,这些聚合物优选具有7至12重量%硅烷。异氰酸酯官能团与醇或其它异氰酸酯反应性官 能团的一种比率为1.1 1至2 1。聚合物溶液的粘度是聚合物分子量和溶液的固体含 量的函数,并且通过向溶液加入溶剂控制。在一种形式中,用于浸涂的共聚物溶液具有在约 1.5cS至约20cS (厘沲)的范围内的运动粘度和在约0. 4至约5的范围内的固含量。在又另一种形式中,聚合物组合物包含如在美国专利5,290,585中定义的亲水性 聚合物的溶液,该美国专利通过引用结合在此。该聚合物为通过混合适当量的异氰酸酯、多 元醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)储液制备的聚氨酯-聚乙烯吡咯烷酮。可以加入另外的溶剂 以调节粘度和固含量。根据使用的溶剂和其它考虑,固含量可以在0. 4至15重量%的范围 内。异氰酸酯中全部NCO基团与多元醇中全部OH基团的化学计量比率在0. 75至3. 0变 化。在一种形式中,异氰酸酯按每个分子计具有至少两个NCO基团,多元醇按每个分子计具 有至少两个OH基团。按重量计,原位形成的聚氨酯与PVP的比率在0. 05至3. 0的范围内。在一个实施方案中,用于形成这些聚合物的PVP可以具有约50,000至2. 5百万道 尔顿的平均分子量。具体的PVP聚合物为Kollidon 90、Luviskol K90、Luviskol K80禾口 Luviskol K60,均可得自BASF Corp.(帕西帕尼,新泽西)以及Plasdone 90、PVP K90禾口 PVP K120,均可得自 GAFCorporation。在一个实施方案中,适于形成这些聚合物的异氰酸酯包括但不限于聚亚甲基聚 苯基异氰酸酯、4,4' -二苯基甲烷二异氰酸酯和它的位置异构体、2,4_甲苯二异氰酸酯 和它的位置异构体、3,4_ 二氯苯基二异氰酸酯、异佛尔酮异氰酸酯,和异氰酸酯的加合物 或预聚物,例如可作为Vorite 63得自CasChem,Inc.(巴约纳,新泽西)的异氰酸酯预聚 物。在本发明中有效用的聚异氰酸酯的其它实例是由George Woods在ICI聚氨酯手册 (ICIPolyurethanes Book),由 John Wiley and Sons, New York, N. Y.出版(1987)中列出 的那些。在一个实施方案中,可用于形成这些聚合物的多元醇包括但不限于聚酯型多 元醇、聚醚型多元醇、改性聚醚型多元醇、聚酯醚型多元醇、蓖麻油多元醇和聚丙烯酸酯 多元醇,包括可得自Mobay Corporation(匹兹堡,宾夕法尼亚州)的Desmophen A450、 Desmophen A365和Desmophen A160。在一种形式中,多元醇包括但不限于蓖麻油和蓖麻 油衍生物,例如可以采用DB油,Polycin-12、Polycin 55和Polycin 99F,可得自CasChem, Inc.。在另一种形式中,二元醇包括但不限于Desmophen 651A-65、Desmophenl300_75、 Desmophen 800、 Desmophen_550DU、 Desmophen_1600U、 Desmophen_1920D 禾口 Desmophen-1150,可得自 Mobay Corporation,并且可以采用可得自 Union Carbide (丹伯 里,康涅狄格州)W Niax E-59等。用于这些聚合物的形成的合适溶剂是能够溶解异氰酸酯、多元醇和聚乙烯吡咯烷 酮而不与这些组分中的任一种反应的溶剂。这样的溶剂包括但不限于二氯甲烷、二溴甲
烷、氯仿、二氯乙烷和二氯乙烯。在一个实施方案中,当将含有此聚合物溶液的组合物用作涂料时,在涂覆于基底 之后,将该涂料在约75° F至约350° F的范围内的温度固化,历时约2分钟至约72小时的范围内的时间。现在描述在聚氨酯聚合物涂敷溶液中由硝酸银和氯化钠形成氯化银的胶体。应当 理解,这仅是本文中公开的聚合物涂层的一种形式的实例,并且可以采用在聚合物溶液中 形成胶体的任何聚合物或聚合物的组合和任何盐的混合物。在此实施方案中,首先,在75/25重量比的THF/乙醇的混合物中制备4. 7%的聚 醚型聚氨酯-脲嵌段共聚物的溶液。将足够量的10%硝酸银(AgNO3)在水中的溶液加入 CardioTech共聚物溶液中,以产生基于溶液中的涂层固体为约15%的最终银浓度。然后在 搅拌条件下以足以与50%的AgNO3K应的量缓慢地向溶液中加入1.0%氯化钠(NaCl)的 水溶液。NaCl与AgNO3反应,由AgNO3的一半生成水溶性差的盐AgCl和可溶盐NaNO3的胶 体悬浮液。最终涂敷溶液中的水的量为总溶剂重量的约30%。基于溶剂和聚合物重量,涂 敷溶液中的最终聚合物浓度为3. 3%。在此实施方案中,然后可以用组合物通过下列方法涂覆16Fr胶乳福利导尿管将 其浸入组合物溶液中,以控制的速率取出并且使用标准方法干燥。完成的涂层含有水溶性 因而快速释放的AgNO3,和非水溶性因而缓慢释放的AgCl。在此实施方案中,活性剂可以通过任何合适方法结合到本文中公开的聚合物涂层 的组合物中。例如,在一种形式中,活性剂与共聚物组合物的组分在适于组合物和活性剂的 溶剂中混合。这样的溶剂包括但不限于以上在用于制备组合物的方法中讨论的那些。在另一种形式中,活性剂或试剂与形成共聚物的单体在聚合之前混合。在此形式 中,适宜的是活性剂不被聚合条件失活并且不干扰聚合。然后通过本领域已知的方法将单 体组分聚合。在又一种形式中,如上所述形成共聚物,接着向共聚物溶液中加入活性剂。活性剂可以是在本文中公开的聚合物涂层的聚合物组合物中可溶或不可溶的或 可以是可溶和不可溶试剂的组合。溶剂化的活性剂可以通过任何方式得到。在一些形式 中,活性剂首先在加入用于制备本文中公开的组合物的溶液中的任一种中之前溶解于合适 的溶剂中。在一些形式中,活性剂通过直接向本文中公开的组合物的溶液加入干的活性剂 而溶剂化,然后它在其中溶解。在本文中公开的聚合物涂层的一些形式中使用不溶解的活性剂。在一种形式中, 在加入本文中公开的溶液中之前,将活性剂分散到单独的溶剂中。在另一种形式中,将活性 剂直接分散到用于制备本文中公开的组合物的任何溶液中。还使用这些技术的组合。如以上指出的,本文中公开的聚合物涂层的抗微生物组合物可以用作预先形成的 导管上的涂层以通过微量作用离子的连续释放向导管的表面和向围绕导管的环境提供抗 微生物活性。涂层可以涂覆于导管上的任何表面或表面的组中的全部或一部分。在一些形 式中,涂覆导管的一个或多个完整表面。在其它形式中,仅涂覆一个或多个表面的一部分。 在其它形式中,一些表面被整体涂覆,而其它表面仅被部分涂覆。部分涂敷可以通过下列方 法完成例如,仅将导管或导管部件的一部分浸入涂层组合物中,或仅将涂层组合物喷射到 导管或导管部件的一部分上。在一些形式中,本文中公开的组合物作为高固体溶液(high solidssolution)制 备并且单独或与其它聚合物混合使用以形成导管而非导管上的涂层。可用于形成本文中 公开的导管或导管部件的聚合物包括但不限于天然和合成橡胶,特别是胶乳橡胶、丙烯腈 橡胶、PVC增塑溶胶、PVC、聚氨酯、聚硅氧烷、聚碳酸酯、丙烯酸酯、聚酰胺、聚丙烯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚醋酸乙烯酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚酯、聚酰胺、聚脲、苯乙烯嵌段共聚 物、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸类-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚苯乙烯、纤维素,和上述中任 一种的衍生物和共聚物。作为非限制性实例,本文中公开的组合物可以通过标准形式浸渍方法混合到用于制备导管和其它浸渍胶乳产品的胶乳橡胶中,并且可以将乙烯基增塑溶胶与组合物混合以 提供可浸渍且可流延的抗微生物PVC器件。因此,最终制品可以包含与其它聚合物组分混 合的公开的组合物中的一种或多种。备选地,本文中公开的组合物可以配制成可以用于浸渍-制备导管的高固体涂层 组合物。通过另一种方法,本文中公开的组合物可以干燥和熔融加工,例如,通过注塑和挤 出。组合物可以单独使用或与任何其它可熔融加工的材料复合使用,以模塑和挤出抗微生 物制品。当用作涂层如聚合物涂层48和/或聚合物涂层50时,组合物可以通过包括本领 域中已知的那些方法的任何方式涂覆。例如,组合物可以刷涂或喷射到制品上,或可以将制 品浸入组合物中。例如,可以将导管以约10至80英寸/分钟(ipm)或约40ipm的速率浸 入抗微生物聚合物溶液中。允许导管在抗微生物聚合物溶液中保持约0至30秒、或约5至 15秒的时间。然后将导管以约10至80ipm、或约15至30ipm的速率取出。一旦导管被本 文中公开的共聚物涂覆,就允许它空气干燥至少约10分钟的时间,之后在烘箱中于在约40 至100°C的范围内的温度历时约5至60分钟完成干燥。在一种形式中,烘箱干燥在约50°C 的温度发生约15分钟的时间。涂覆导管可以任选地用热空气流在约40°C至约100°C的范 围内的温度干燥约5至60分钟的时间以移除残留的溶剂。本领域技术人员应当理解上述 段落中的参数仅是实例并且将基于基底和涂层的组成和涂覆对象的所需特征而变化。按表面积计的导管中所含的微量作用金属化合物的量的变化(以诸如按每平方厘米的表面积计的微量作用金属化合物的毫克数或μ g/cm2的单位表示)。此参数的操纵 提供控制释放速率或释放曲线的另外手段。可以使用任何可实现的浓度。在一些形式中, 制品含有在约40和约50 μ g/cm2之间的一种或多种微量作用金属化合物,或在约50和约 100 μ g/cm2之间、或在约50和约75 μ g/cm2之间、或在约25和约50 μ g/cm2之间、或在约30 和约40 μ g/cm2之间、或在约20和约30 μ g/cm2之间、或在约25和约30 μ g/cm2之间、或在 约10至约20 μ g/cm2之间、或在约15和约20 μ g/cm2之间、或在约10和约15 μ g/cm2之间、 或在约5和约15 μ g/cm2之间、或在约5和约10 μ g/cm2之间、或在约4和约7 μ g/cm2之间、 或在约11和约14μ g/cm2之间的一种或多种微量作用金属化合物。在一些形式中,制品含 有约13 μ g/cm2或约8 μ g/cm2的一种或多种微量作用金属化合物。上述范围在涂覆制品以 及由组合物形成的制品的情况下得到。如以上讨论的,在一种形式中,本文中公开的组合物可以涂覆到导管的表面上或 用于形成导管。当组合物含有一种或多种活性剂时同样如此。应当理解,本文中公开的所有目的或优点不一定均可以根据任何具体实施方案实 现。因此,例如,本领域技术人员将认识到,可以以这样的方式进行实施方案,以实现或优化 如本文中教导的一个优点或一组优点而不一定实现如本文中可能教导或提示的其它目的 或优点。除了本文中描述的改变以外,可以由本领域技术人员结合其它对于每一种特征的 已知等同物以根据本发明的原理构造器件和/或系统。
尽管特别描述了示例性实施方案,应当理解,在不偏离本发明的精神和范围的情 况下,各种其它改变对于本领域技术人员是明显的,并且可以由本领域技术人员简单地进 行。还预期的是,可以进行实施方案的具体特征和方面的各种组合或亚组合并且其仍然落 入本发明的范围内。因此,应当理解,公开的实施方案的各种特征和方面可以彼此结合或代 替以形成公开的发明的变化模式。因此,意欲的是,本文中公开的本发明的范围不应当由上 述特别公开的实施方案限制,而是由后附权利要求的合理阅读限制。
权利要求
一种用于留置引入到身体开口中的导管,所述导管包括由聚合物形成的伸长的挠性主体部分,所述伸长的挠性主体部分具有第一末端和第二末端,至少一个内腔和外表面;挠性引入构件,所述挠性引入构件具有第一末端和第二末端,其中所述挠性引入构件位于所述伸长的挠性主体部分的所述外表面周围;和挠性聚合物套筒,所述挠性聚合物套筒具有第一末端和第二末端,所述挠性聚合物套筒的所述第一末端固定于所述挠性引入构件。
2.根据权利要求1所述的导管,所述导管还包括漏斗,所述漏斗与所述至少一个内腔 流体连通,并且安置于所述伸长的挠性主体部分的所述第二末端处。
3.根据权利要求2所述的导管,其中所述挠性聚合物套筒的所述第二末端固定于所述 漏斗。
4.根据权利要求3所述的导管,其中所述伸长的挠性主体部分的所述第一末端终止在 顶端部分中。
5.根据权利要求4所述的导管,其中所述挠性聚合物套筒还包括撕裂带,所述撕裂带 沿其长度的至少一部分纵向安置,其用于在导管安置之后将所述挠性聚合物套筒移除。
6.根据权利要求1所述的导管,其中所述聚合物为疏水性聚合物。
7.根据权利要求1所述的导管,其中所述导管为福利导尿管。
8.根据权利要求1所述的导管,其中所述挠性引入构件由选自下列各项的挠性聚合物 形成聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物。
9.根据权利要求1所述的导管,其中所述挠性聚合物套筒由选自下列各项的片材成型 聚合物形成聚偏1,1-二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物。
10.根据权利要求9所述的导管,其中所述挠性聚合物套筒由聚偏1,1_二氯乙烯、低密 度聚乙烯或线型低密度聚乙烯形成。
11.根据权利要求1所述的导管,所述导管还包括在所述伸长的挠性主体部分的所述 外表面的至少一部分上和在所述挠性引入构件的至少一个表面上的聚合物涂层。
12.根据权利要求11所述的导管,其中所述聚合物涂层包括包含以下各项的组合物至少一种聚合物;和胶体,所述胶体包含一种或多种微量作用金属的盐或氧化物,其中所述一种或多种微 量作用金属的盐或氧化物抑制一种或多种生物对所述组合物的微生物附着。
13.根据权利要求12所述的导管,其中所述一种或多种微量作用金属的盐或氧化物当 放置在一种或多种病原体的培养物上时建立对所述一种或多种病原体的抑制区。
14.根据权利要求12所述的导管,其中所述一种或多种微量作用金属的盐或氧化物当 放置在一种或多种病原体的培养物上时不建立对所述一种或多种病原体的抑制区。
15.根据权利要求12所述的导管,其中所述一种或多种微量作用金属的盐或氧化物为 银盐。
16.根据权利要求15所述的导管,其中所述银盐选自氯化银、碘化银、柠檬酸银、乳酸 银、乙酸银、丙酸银、水杨酸银、溴化银、抗坏血酸银、月桂硫酸银、磷酸银、硫酸银、氧化银、 苯甲酸银、碳酸银、磺胺嘧啶银和葡糖酸银。
17.根据权利要求12所述的导管,其中所述胶体包含多于一种微量作用金属的盐。
18.根据权利要求12所述的导管,其中所述一种或多种微量作用金属盐包括在水中具 有不同溶解度的盐。
19.根据权利要求12所述的导管,其中所述聚合物涂层的聚合物选自聚氨酯、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、羧甲基纤维 素、葡聚糖、多糖、淀粉、瓜尔胶、黄原胶和其它树胶、胶原、明胶、生物聚合物、聚四氟乙烯、 聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚硅氧烷、聚酯、聚酰胺、聚脲、苯乙烯 嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸类_ 丁二烯_苯乙烯共聚物、聚乙烯、 聚苯乙烯、聚丙烯、天然和合成橡胶、丙烯腈橡胶、纤维素,或它们的混合物、衍生物或共聚 物。
20.根据权利要求12所述的导管,其中所述组合物还包含选自下列各项中的至少一种 活性剂抗菌剂、免疫加强剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗生素、药剂、麻醉剂、止痛剂或它们的组合。
21.根据权利要求1所述的导管,其中所述导管包含可连接到所述挠性引入构件的所 述第一末端的可移去的盖。
22.根据权利要求1所述的导管,其中所述引入构件包括留置段。
23.根据权利要求1所述的导管,其中所述引入构件还包括纵向孔,所述纵向孔用于将 所述挠性引入构件在所述外表面上方且沿所述外表面可滑动地安置。
24.根据权利要求1所述的导管,其中所述挠性聚合物套筒具有足以覆盖所述伸长的 挠性主体部分的至少大部分的长度。
25.一种将归因于留置导管的感染的可能性最小化的方法,所述方法包括下列步骤 提供导管,所述导管包括由聚合物形成的伸长的挠性主体部分,所述伸长的挠性主体部分具有第一末端和第二末端、至少一个内腔和外表面;挠性引入构件,所述挠性引入构件 具有第一末端和第二末端,其中所述挠性引入构件位于所述伸长的挠性主体部分的所述外 表面周围;和挠性聚合物套筒,所述挠性聚合物套筒具有第一末端和第二末端,所述挠性聚 合物套筒的第一末端固定于所述挠性引入构件;和在不接触所述伸长的挠性主体部分的情况下通过抓紧所述挠性引入构件将导管放置 到患者体内,从而将致病生物通过身体开口的进入最小化。
26.根据权利要求25所述的方法,还包括漏斗,所述漏斗与所述至少一个内腔流体连 通,并且安置于所述伸长的挠性主体部分的所述第二末端处。
27.根据权利要求26所述的方法,其中所述挠性聚合物套筒的所述第二末端固定在所 述漏斗附近。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述伸长的挠性主体部分的所述第一末端终止 在顶端部分中。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述挠性聚合物套筒还包括撕裂带,所述撕裂 带沿其长度的至少一部分纵向安置,其用于在导管安置之后将所述挠性聚合物套筒的至少 一部分移除。
30.根据权利要求25所述的方法,其中所述聚合物为疏水性聚合物。
31.根据权利要求25所述的方法,其中所述导管为福利导尿管。
32.根据权利要求25所述的方法,其中所述挠性引入构件由选自下列各项的挠性聚合物形成聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物。
33.根据权利要求25所述的方法,其中所述挠性聚合物套筒由选自下列各项的片材成 型聚合物形成聚偏1,1_ 二氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯或它们的共聚物和三元共聚物。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述挠性聚合物套筒由聚偏1,1_二氯乙烯、低 密度聚乙烯或线型低密度聚乙烯形成。
35.根据权利要求25所述的方法,还包括在所述伸长的挠性主体部分的所述外表面的 至少一部分上和在所述挠性引入构件的至少一个表面上的聚合物涂层。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述聚合物涂层包括包含以下各项的组合物至少一种聚合物;和胶体,所述胶体包含一种或多种微量作用金属的盐或氧化物,其中所述一种或多种微 量作用金属的盐或氧化物抑制一种或多种生物对所述组合物的微生物附着。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述一种或多种微量作用金属的盐或氧化物当 放置在一种或多种病原体的培养物上时建立对所述一种或多种病原体的抑制区。
38.根据权利要求37所述的方法,其中所述一种或多种微量作用金属的盐或氧化物当 放置在一种或多种病原体的培养物上时不建立对所述一种或多种病原体的抑制区。
39.根据权利要求38所述的方法,其中所述一种或多种微量作用金属的盐或氧化物为 银盐。
40.根据权利要求39所述的方法,其中所述银盐选自氯化银、碘化银、柠檬酸银、乳酸 银、乙酸银、丙酸银、水杨酸银、溴化银、抗坏血酸银、月桂硫酸银、磷酸银、硫酸银、氧化银、 苯甲酸银、碳酸银、磺胺嘧啶银和葡糖酸银。
41.根据权利要求36所述的方法,其中所述胶体包含多于一种微量作用金属的盐。
42.根据权利要求36所述的方法,其中所述一种或多种微量作用金属盐包括在水中具 有不同溶解度的盐。
43.根据权利要求36所述的方法,其中所述聚合物涂层的聚合物选自聚氨酯、聚乙 烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、羧甲基纤维 素、葡聚糖、多糖、淀粉、瓜尔胶、黄原胶和其它树胶、胶原、明胶、生物聚合物、聚四氟乙烯、 聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚硅氧烷、聚酯、聚酰胺、聚脲、苯乙烯 嵌段共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸酯、丙烯酸类_ 丁二烯_苯乙烯共聚物、聚乙烯、 聚苯乙烯、聚丙烯、天然和合成橡胶、丙烯腈橡胶、纤维素,或它们的混合物、衍生物或共聚 物。
44.根据权利要求36所述的方法,其中所述组合物还包含选自下列各项中的至少一种 活性剂抗菌剂、免疫加强剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗生素、药剂、麻醉剂、止痛剂或它们的组合。
45.根据权利要求25所述的方法,其中所述引入构件还包含纵向孔,所述纵向孔用于 将所述挠性引入构件在所述外表面上方且沿所述外表面可滑动地安置。
46.根据权利要求25所述的方法,其中所述挠性聚合物套筒具有足以覆盖所述伸长的 挠性主体部分的至少大部分的长度。
47.一种用于留置引入到身体开口中的导管,所述导管包括伸长的主体,所述伸长的主体具有腔和外表面,所述主体由聚合物形成;引入构件,所述引入构件构造为沿所述伸长的主体的所述外表面滑动;和 聚合物套筒,所述聚合物套筒覆盖所述伸长的主体的大部分并且具有第一末端和第二 末端,所述第一末端固定于所述弓丨入构件。
48.根据权利要求47所述的导管,其中仅所述引入构件的一部分配置用于插入到所述 身体开口中。
49.根据权利要求47所述的导管,其中所述聚合物套筒的所述第二末端固定于所述伸 长的主体的近侧末端。
50.根据权利要求47所述的导管,其中所述聚合物套筒可从所述引入构件移除。
51.根据权利要求47所述的导管,其中所述伸长的主体包含第一微量作用试剂。
52.根据权利要求51所述的导管,其中所述第一微量作用试剂是在所述伸长的主体的 所述外表面的至少一部分上的涂层。
53.根据权利要求51所述的导管,其中所述引入构件包含第二微量作用试剂。
54.根据权利要求53所述的导管,其中所述第一微量作用试剂与所述第二微量作用试 剂不同。
55.根据权利要求53所述的导管,其中所述第一微量作用试剂具有与所述第二微量作 用试剂不同的活性曲线。
56.根据权利要求53所述的导管,其中所述第二微量作用试剂提供迅速杀灭类型效^ ο
57.根据权利要求47所述的导管,所述导管还包括在所述套筒的至少一部分中的撕裂市ο
58.根据权利要求47所述的导管,所述导管还包括可连接到所述引入构件的可移除的ΠΠ. O
全文摘要
一种用于留置引入到患者的尿道中的导尿管(30,100)。所述导管包括由聚合物形成的伸长的挠性主体部分(12)。所述伸长的挠性主体部分(12)包括挠性引入构件。所述挠性引入构件(32)具有纵向孔。所述孔可以将所述引入构件(32)沿所述挠性主体部分可滑动地安置。挠性聚合物套筒(40)固定于所述挠性引入构件。挠性聚合物套筒(40)可以覆盖挠性主体部分(12)的大部分。方法和装置可以通过在导管上提供无菌套筒屏障而将感染的可能性最小化。
文档编号A61M27/00GK101801449SQ200880107272
公开日2010年8月11日 申请日期2008年7月16日 优先权日2007年7月16日
发明者史蒂文·卡莱奥, 瓦苏·尼什塔拉 申请人:Cr巴德公司
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