专利名称：制备机械活化的无定形和非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法
制备机械活化的无定形和非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法本发明涉及从药物商品名为“葡萄糖酸钙”的葡萄糖酸晶体钙盐制备葡萄糖酸钙 盐的机械活化的无定形和非晶形晶体(amorphocrystalline)形式的方法、基于它们的混 合物和药物组合物。它们可以用于医药工业中，用于制备生物活性剂、治疗-预防剂和药物，用于治疗 生物中的急性骨病、牙病和其它由钙代谢障碍导致的疾病，也用作治疗-预防剂和卫生手 段的添加剂。本发明可以用于食品工业的不同分支和农业，特别是用于畜牧科学和兽医科学。文献中没有描述用于制备治疗上有效和稳定的含无定形的葡萄糖酸钙形式的组 合物的方法。化学名为葡萄糖酸钙盐，药物商品名为葡萄糖酸钙的固体晶体物质被称为包括常 量元素和微量元素的药理学组的药剂。葡萄糖酸钙涉及药理学组的药剂，其连同维生素和其它生物活性药剂是使生命过 程在人类中能够正常进行的必需元素。钙在生物的活性生命中发挥多种作用参与神经脉 冲传导，保持骨骼肌和平滑肌、心肌功能、血凝结过程和其它生理过程的健康状况以及参与 形成和保持骨组织的完整性。不同的病理学过程，特异是手足搐搦、骨骼肌和平滑肌的功能 障碍、心血管系统障碍、血凝结障碍、骨质疏松、很多急性牙病是生物中钙缺乏的表现。在这 方面，葡萄糖酸钙在医学中具有广泛多种的应用。但是，常规葡萄糖酸钙和含有葡萄糖酸钙活性成分的治疗性组合物，就像所有其 它目前已知的钙制剂一样，证实对生物中由钙代谢障碍导致的疾病(特别是骨质疏松和其 它急性骨病和牙病)的有效保守治疗的治疗有效性不充分，并且此外由于在药物库中可利 用的钙制剂的低功效，骨质疏松还特别被认为是目前全球性的和直接与生活相关的公共健 康问题。开发治疗上更有效形式的钙制剂和制备它们的方法的任务是目前令人感兴趣的， 并且具有全球社会和经济重要性。已知的是化学制备的无定形钙化合物(无定形磷酸盐、磷酸盐氟化物、碳酸盐磷 酸盐、碳酸钙磷酸盐氟化物)和使用无定形化合物通过应用至牙组织或其中的牙治疗方法 /l/o所述方法是不利的，因为将无定形钙化合物应用至牙组织通常解决不了生物的钙代谢 正常化的问题，并且仅针对于治疗牙缺陷，而不是移除其起因。已知的是使用产生无定形的机械活化的钙制剂，治疗低钙血症、骨质疏松、骨折的 方法/2八但是，该发明声称的用途的领域不包括整个谱的疾病(其中包括牙病)，因此该 方法也没有解决生物中所有与钙代谢障碍相关的问题。本发明的任务是制备葡萄糖酸钙盐的机械活化的无定形和非晶形晶体化合物和 组合物，制备基于它们的药物治疗上有效的制剂，以在人体中提供活性生命过程的正常过 程和生物中广泛范围的由钙代谢障碍导致的疾病(特别是急性牙周病)的治疗，扩展药物 制剂的库和制备食物产品、治疗-预防手段和卫生手段中的生物活性添加剂。通过以下方案获得了要求保护的发明中的技术效果在提供的不小于10.5kJ/g 的特定能量必需的特定时间期间，在能量-强度研磨活化器(activator)装置中处理晶体
6葡萄糖酸钙盐时，制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐。此外，也通过以下方案获得了要求保护的发明中的技术效果制备具有如下成分 重量百分比的机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐与药用可接受的赋形剂的混合物机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐 94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1此外，也通过如下方案获得了要求保护的发明中的技术效果将具有如下成分重 量百分比的葡萄糖酸钙盐与药用可接受的赋形剂混合葡萄糖酸晶体钙盐 94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1随后在提供的不小于10. 5kJ/g的特定能量必需的特定时间期间，在能量_强度研 磨活化器装置中处理上一步骤所得到的混合物。通过以下方面评价机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐和机械活化的葡萄糖酸钙盐 的无定形组合物的制备-X射线粉末衍射光谱中的均勻的扩散晕；-在IR光谱(KBr)中，SOOCKBeOOcnr1的吸收区域的重心谱线以不大于200CHT1 的数值位移至大波数的区域，存在频率为3308士20、2933士 10、1602士 10、1420士 10、臂 为 1260 士 40、1085 士 10、1044 士 10、877 士 10、682 士 10、577 士 lOcnT1 的吸收带和频率为 947 士 lOcnT1的附加吸收带；-在差热分析(DTA)中，在125至165°C的温度范围内的吸热峰减少和在30至 100°C的温度范围内的峰增加；-存在g因子为2.000至2. 006和宽度为8至9E的强单电子顺磁共振谱线(EPR)；-在13C核磁共振光谱(匪R)中，在60-90ppm和170-190ppm的区域中出现精细结 构未分辨的宽谱线；-在13CNMR光谱中，其水溶液在62. 8-179. 2ppm区域中的共振谱线的位移数值不 大于 0. lppm ；-在1HNMR光谱中，其水溶液在1.2-4. 95ppm区域中的共振谱线的位移数值不大 于 0.02ppm ；-在质谱学分析中，机械活化的样品的160m/z谱线强度增加不小于2.5倍，其提取 物的乙醇溶液的780-1000m/z谱线增加不小于3倍。也通过以下方案获得了要求保护的发明中的技术效果在提供的不小于10. 4kJ/ g的特定能量必需的特定时间期间，在能量_强度研磨活化器装置中，在处理葡萄糖酸钙盐 中，制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐。此外，也通过以下方案获得了要求保护的发明中的技术效果制备具有如下成分 重量百分比的机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐与药用可接受的赋形剂的混合物非晶形晶体葡萄糖酸钙盐 94-97
滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1此外，也通过以下方案获得了要求保护的发明中的技术效果将如下成分重量百 分比的葡萄糖酸钙盐与药用可接受的赋形剂混合晶体葡萄糖酸钙盐 94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1随后在提供的不小于10. 4kJ/g的特定能量必需的特定时间期间，在能量_强度研 磨活化器装置中处理。通过以下方面评价葡萄糖酸机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐和机械活化的 非晶形晶体葡萄糖酸组合物的制备-在X射线粉末衍射光谱中，同时存在扩散晕和结构晶体反射；-在IR光谱中，3000-3600cm_1的吸收区域的重心以不大于200CHT1的数值位 移至大波数的区域，存在频率为 3480士 10、3241 士30、2933士 10、2912士 10、1597士 10、 1392 士 20、1306士10、1296士10、1085士10、1044士10、973士10、908士10、881士10、699士10、 565士 lOcnT1的吸收带和频率为947士 lOcnT1的附加吸收带；-在13CNMR光谱中，在60-90ppm和170-190ppm的区域中出现精细结构低分辨率 的宽谱线；-在13CNMR光谱中，它们的水溶液在62. 8-179. 2ppm区域中的共振谱线的位移数 值不大于0. 09ppm ；-在1NMR光谱中，它们的水溶液在1.2-4. 95ppm区域中的共振谱线的位移数值不 大于 0. 015ppm ；-在质谱学分析中，机械活化的样品的160m/z谱线强度增加不大于2.5倍，其提取 物的乙醇溶液的780-1000m/z谱线增加不大于3倍；-存在g因子为2.000至2. 006和宽度为8至9E的单个强ETO谱线。以无定形化合物和组合物为基础，制备了用于治疗生物中广泛多种由钙缺乏导致 的疾病的药物制剂，该制剂呈散剂、片剂、胶囊、溶液、凝胶剂的形式(仅仅提及一些)，将上 述制剂每天1-6次经口使用，剂量为0. 2-6克，疗程不短于1个月。
图1-10显示了通过不同方法对初始、机械活化的无定形和非晶形晶体组合物葡 萄糖酸钙进行的研究的结果。图1 下列样品的X射线粉末衍射图案(Cu Ka-辐射)-初始葡萄糖酸晶体钙盐，曲线1:-机械活化的葡萄糖酸非晶形晶体钙盐，曲线2；-机械活化的葡萄糖酸无定形钙盐，曲线3。在单色Cu Ka -辐射中，在X射线衍射图案DR0N-3M仪器上记录X射线粉末衍射图案。采用10. 8kJ/g的特定能量输入在研磨活化器装置中处理的葡萄糖酸钙的衍射图案(曲线3)避免了晶体反射，并表现出无定形物质特有的扩散晕。可采用3. 6kJ/g的特定 能量输入在研磨活化器装置中处理的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的粉末衍射图案(曲线2) 中，同时存在无定形扩散晕和结构 晶体反射，其分别对应于无定形相含量 90和晶体相含 量 10% (重量)。与上述的那些不同，已知的葡萄糖酸钙盐的晶体化合物的衍射图案(曲 线1)含有一组晶体状态特有的结构反射。图2 下列样品的IR光谱-初始葡萄糖酸晶体钙盐，曲线1；-机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐，曲线2；-机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐，曲线3。在IR傅立叶分光仪FSM-1202上将IR透射光谱制图。将样品与KBr混合(IR级 的纯度)并压片。记录所有光谱，64次扫描(各个和每个结果的重复测量hlcm—1分辨率。在机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐组合物的IR-傅立叶光谱(曲线2)中，吸 收带具有更不可分辨的谱线结构，其与晶体状态的葡萄糖酸钙盐的良好分辨的光谱(曲线 1)不同。SOOOjeOOcnT1的吸收区域的重心以不大于200CHT1的数值位移至大波数的区域。 观察到频率为 3480士10、3241士30、2933士10、2912士10、1597士10、1392士20、1306士10、 1296士 lOUOSSilOUCMAiKKgYSiKKgOSiKKSSliKKeggiKKSeSilOcnT1 的吸收带 和频率为947 士 lOcnT1的附加吸收带。在机械活化的无定形形式的IR-傅立叶光谱(曲线3)中存在低分辨的谱线结 构，SOOCKBeOOcnr1的吸收区域的重心以不大于ZOOcnT1的数值位移至大波数的区域，频率为 3308 士 20、2933 士 10、1602 士 10、1420 士 10、臂为 1260 士 40、1085 士 10、1044 士 10、877 士 10、 682士 10、577士 lOcnT1的吸收带，并且观察到频率为947士 lOcnT1的附加吸收带。上述数据显示了机械活化的样品的振动光谱的变化，所述机械活化的样品部 分保留了钙阳离子与葡萄糖酸阴离子的化学键、减少了氢键的数目(宽0H-基团的 SOOO-SBOOcm-1吸收带的重心位移至大波数的区域)并且形成了含有环状糖的络合物和葡 萄糖酸盐组合物。图3 固态样品的13C NMR光谱-初始晶体葡萄糖酸钙盐，曲线1:-机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐，曲线2；_机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐，曲线3。在295K的温度，在具有傅立叶转换的脉冲NMR分光仪AVANCE_400Bruker上将NMR 光谱作图。在无定形形式(曲线3)和非晶形晶体盐(曲线2)13C NMR光谱中，在60-90ppm和 170-190ppm的区域中观察到精细未分辨的结构的宽谱线。在晶体葡萄糖酸钙盐的13C NMR 光谱中，在相同的区域，观察到共振吸收NMR光谱的良好分辨的精细结构(曲线1)。从引用的数据的确可以看出，当在能量-强度研磨活化器装置中机械加工葡萄糖 酸钙盐晶体化合物时，在局部葡萄糖酸钙分子结构中发生变化，该变化的特征为物质的不 规则晶体或无定形状态特有的碳原子的非等效局部原子状态的数量增加。图4和图5 分别对应下列样品的13C和屮核的NMR光谱；-初始晶体葡萄糖酸钙盐的水溶液，曲线1；
-机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的水溶液，曲线2；-机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的水溶液，曲线3。在295K的温度下，在具有傅立叶转化的脉冲NMR分光仪AVANCE_400Bruker上将NMR光谱制图。无定形形式(图4，曲线3)和非晶形晶体组合物(图4，曲线2)的水溶液的13C NMR光谱在62. 8-179. 2ppm的区域中具有共振吸收谱线结构(图4，谱线I)，其与晶体葡萄 糖酸钙盐的水溶液的光谱相同。无定形形式和非晶形晶体组合物的光谱的区别仅仅在于在 晶体葡萄糖酸钙水溶液的13C NMR光谱的谱线方面，它们的化学位移数值不超过0. lppm。在无定形形式(图5，曲线3)和非晶形晶体组合物(图5，曲线2)水溶液的1H NMR 光谱中，在1. 2-4. 95ppm的区域中观察到1H NMR光谱的共振谱线结构(图5，曲线1)，其类似 于晶体葡萄糖酸钙盐水溶液的光谱。无定形形式和非晶形晶体组合物的光谱的不同仅仅在 于在晶体葡萄糖酸钙水溶液1H NMR光谱的谱线方面，它们的化学位移数值不超过0. 02ppm。从引用的数据的确可以看出，在能量-强度研磨活化器装置中机械处理晶体葡萄 糖酸钙时，其局部分子结构发生了变化，该变化导致NMR吸收谱线的位移。可以明确的是， 不同谱线的位移的数值和方向不同。这种行为可能由若干个因素(特别是分子的破坏、由 于形成稳定的自由基导致的顺磁性以及在完成机械活化时初始分子的构象的变化)引发。图6.机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐(曲线1)和碳标准品(曲线2)的EI5R光
■i並 曰O图7. EPR信号强度-葡萄糖酸钙盐机械处理时间曲线。在295K的温度下，在频率为 9. 5H赫兹的EI3R分光仪VARIANE-12上将EI3R光谱 制图。按照碳标准品(g = 2.0030)实施强度的归一化和Era谱线g因子的测定。机械活化的无定形葡萄糖酸钙的Era光谱(图6，曲线1)具有g 2. 005的强EPR 谱线。在晶体葡萄糖酸钙盐的初始样品中，Era信号不存在。当非晶形晶体组合物中的无 定形相(葡萄糖酸钙机械处理时间)的含量在达到无定形状态时增加达到最大数值时，Era 信号强度增加。Era信号强度保留不小于6个月的期间，更精确地说，葡萄糖酸钙盐机械处 理在无定形相和中间体非晶形晶体组合物中导致形成稳定的顺磁中心。从引用的数据可以确定，在能量-强度研磨活化器装置中机械处理中的晶体葡萄 糖酸钙盐化合物中的局部原子结构的变化导致形成化学活性稳定的顺磁中心，一种可能导 致得到的物质的反应性和生物学活性变化的因素。图8.下列样品的电子离子化(EI)质谱-初始晶体葡萄糖酸钙盐，曲线1；-机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐，曲线2。在MAT-212装置上，通过EI质谱分析的方法进行质谱测量。呈无定形和非晶形晶体状态的机械活化的样品的EI质谱基本上与初始晶体葡萄 糖酸钙盐相同。同样地，当机械处理葡萄糖酸钙时，没有发现新的高度挥发性化合物的形 成。所揭示的主要不同仅仅在于在机械活化的无定形形式和非晶形晶体组合物的EI质谱 中观察到更强的160m/z峰(图8，曲线2)。图9.下列样品的提取物的乙醇溶液的来自基质的激光解吸质谱(MALDI-T0F)-初始晶体葡萄糖酸钙盐，曲线1；
-机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐，曲线2；-机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐，曲线3。在“DYNAMO”装置上通过来自基质的激光解吸质谱分析(MALDI-T0F)的方法，进行质谱测量。对机械活化的样品提取物的水、乙醇、氯仿和己烷溶液进行研究。图9 在初始晶体葡萄糖酸钙的提取物的质谱(曲线1)中，在m/z750-950区域中 存在相对低强度的高分子峰。在机械活化的无定形和晶体葡萄糖酸钙的非晶形晶体组合物 的提取物的质谱(曲线2)中，这些峰的相对强度明显增加。在机械活化的无定形葡萄糖酸 钙的提取物的质谱(曲线3)中，在m/z 750-950区域中观察到甚至更高强度的高分子峰。在样品溶液在水和氯仿中的提取物MALDI-T0F质谱中，没有观察到明显的不同。基本上EI质谱和MALDI-T0F数据显示，在机械处理葡萄糖酸钙中，无定形复合物 或非晶形晶体复合物及其提取物由m/z = 430的葡萄糖酸钙盐和m/z为470至950的葡萄 糖酸钙盐的高分子化合物组成。图10.下列样品的差热分析(DTA)曲线-初始晶体葡萄糖酸钙盐，曲线1；-机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐，曲线2；-机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐，曲线3。在氩气气氛中，以10°C /分钟的加热速率，在Shimazu DSC-60装置上将DTA曲线 制图。在无定形形式DTA曲线上，吸热峰基本上在125-165 的温度范围的水平上，并且在 30-100°C的温度范围内存在附加的吸热峰(图10，曲线3)。在非晶形晶体形式DTA曲线上， 在30-100°C的温度范围内吸热峰增加，并且在125至165°C的温度范围内吸热峰减少。实现方法的实施例实施例1.以下列方式实现用于制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法。将与研磨球的重量比为1 11的晶体葡萄糖酸钙盐加载到密封管中，并且在惰性 气氛条件下，在能量_强度研磨活化器装置中，在不超过60°C的温度下，采用6w/g (6J/s. g) 的能量强度，处理30分钟。输入的特定能量值等于10. 8kJ/g。考虑到，在活化器池中使晶体葡萄糖酸钙成为无定形需要不低于10. 5kJ/g的输 入的特定能量，所述处理时间足以提供无定形状态。值得注意的是，处理时间取决于活化器 的能量强度。采用3W/g的活化器能量强度，从晶体盐制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐 需要1小时处理，采用6W/g的能量强度需要30分钟。同样地，在下列条件下进行研磨开放的气氛条件，分离容积中的残留气氛，以及 被添加到研磨装置的开放或分离容积中的气体介质，在直到IO-4Pa的真空条件下。实施例2.制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法将与研磨球重量比为1 11的晶体葡萄糖酸钙盐加载到密封管中，以进一步在惰 性气氛条件下，在不超过60°C的温度下，在能量-强度研磨活化器装置中，采用6W/g的能 量强度，处理10分钟。输入的特定能量值等于3. 6kJ/g，其不足以使物质的初始晶体状态 完全成为无定形，因为输入的特定能量值不大于10. 4kJ/g，因此在机械活化的物质中实现 了 2-相的非晶形晶体状态。机械活化的产品包含 90% (重量)无定形相和 10% (重 量)的晶体相。也在下列条件下进行研磨开放的气氛条件，分离容积中的残留气氛，以及被添加到研磨装置的开放或分离容积中的气体介质，在直到KT4Pa的真空条件下。实施例3.制备含有药用可接受的赋形剂的机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐混合物的方法将与药用可接受的赋形剂(滑石粉、淀粉、硬脂酸钙)的重量比为94 2 2 2 的晶体葡萄糖酸钙盐加载到密封管(混合物与研磨球的重量比为1 11)中，以进一步在 惰性气氛条件下，在不超过60°C的温度下，在能量_强度研磨活化器装置中，采用6W/g的能 量强度，处理30分钟。输入的特定能量值等于10. 8kJ/g(其大于10. 5kJ/g)，足以形成无定 形状态。同样地，在下列条件下进行研磨开放的气氛条件，分离容积中的残留气氛，以及 被添加到研磨装置的开放或分离容积中的气体介质，在直到KT4Pa的真空条件下。实施例4.制备含有药用可接受的赋形剂的机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐 组合物的方法将与药用可接受的赋形剂(滑石粉、淀粉、硬脂酸钙)的重量比为94 2 2 2 的晶体葡萄糖酸钙盐加载到密封管(混合物与研磨球的重量比为1 11)中，以进一步在 惰性气氛条件下，在不超过60°C的温度下，在能量_强度研磨活化器装置中，采用6W/g的能 量强度，处理10分钟。输入的特定能量值等于3. 6kJ/g，其不足以使物质的初始晶体状态 完全成为无定形，因为输入的特定能量不大于10. 4kJ/g，因此在机械活化的物质中实现了 2_相的非晶形晶体状态。机械活化的产品包含 90wt%无定形相和 10wt%的晶体相。同样地，在下列条件下进行研磨开放的气氛条件，分离容积中的残留气氛，以及 被添加到的研磨装置的开放或分离容积中的气体介质，在直到KT4Pa的真空条件下。实施例5.将治疗有效量的可根据所述实施例任何一项获得的机械活化的无定形化合物和 组合物用作药物制剂的活性成分。使用不同的方法，将所述制剂用于给药，所述方法包括经 口、透皮方法(仅列举若干)。适合的药物剂型是散剂、片剂、胶囊、溶液、凝胶剂等。药物的 适合量取决于人的年龄和一般状况_每天200毫克至6克。在127名患者的群体中，以每日1. 5-3克的剂量，经口使用如此得到的机械活化的 无定形化合物和组合物，疗程为15-30天，历经约2个月的时期。在所有患者中观察到阳性 动力学牙龈性血友病和牙颈敏感性减少，口腔恶劣气味消失，牙活动性和牙周袋减少，牙 龈黏膜的生理颜色恢复。X射线方法揭示了上颂骨和下颂骨结构的稳定、骨梁的恢复以及患 有根尖牙周炎的骨组织结构的恢复。治疗患有牙周病和牙病的患者的疗程从2. 5-3个月减 少至1. 5-2个月。全世界医学中已知的钙药物显示相对更低得多的治疗功效或在治疗这类 疾病中根本无效。可使用的药剂的机械活化的无定形或非晶形晶体状态提供了其独特的预防和治 疗功效，在其它含钙药剂中没有世界性类似物。因此，完整地描述了实现本发明的优选方法。但是，前述实施例仅仅举例说明本发 明而不能认为是在物质或范围方面对本发明构成限制。考虑的书面来源的资料1. Ming S. Tang. Amorphous calcium compounds, a method forproducing same, a method of treatment and remineralization ofteeth, a compressedcarbon-dioxide-saturated, amorphouscalcium-compound-containing solution, a nonaqueous dispersion ofcarbonate and acid or its acid salt, a method for treating tooth tissuewith the nonaqueous dispersion(美国专利第 9422264 号，1996 年5月27日公开)。
2. Konygin G. N. , Strelkov N. S.等人。Method of treatment ofhypocalcemia, osteoporosis，fractures.专利 RF 第 2268053 号。2006 年 1 月 20 日公幵(原型)。
权利要求
制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为在研磨活化器装置中，采用不小于10.5kJ/g的特定能量输入，将晶体葡萄糖酸钙盐处理适当时间。
2.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征为其粉末X射线衍射图案中的均勻的扩散晕。
3.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为在IR光谱中，SOOCKBeOOcnT1的吸收区域的重心谱线以 不大于200cm-1的数值位移至大波数的区域，存在频率为3308士20、2933士 10、1602士 10、 1420士 10、臂为 1260士40、1085士10、1044士10、877士10、682士10、577士1001^ 的吸收带和 频率为947 士 IOcnT1的附加吸收带。
4.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为在差热分析中，在125-165°C的温度范围内吸热峰减少 和在30-100°C的温度范围内峰增加。
5.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为在电子顺磁共振光谱中存在g因子为2. 000至2. 006和 宽度为8至9E的单个强谱线。
6.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为13C NMR光谱中，在60-90ppm和170-190ppm的区域中出 现精细结构未分辨的宽谱线。
7.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为在13C NMR光谱中，它们的水溶液在62. 8-179. 2ppm区域 中的共振谱线的位移不大于0. Ippm的数值。
8.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为在1H NMR光谱中，它们的水溶液在1. 2-4. 95ppm区域中 的共振谱线的位移不大于0. 02ppm的数值。
9.根据权利要求1的制备机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械 活化的无定形钙盐的特征表示为在质谱分析中，160m/z峰强度增加不小于2. 5倍和其提 取物的乙醇溶液的780-1000m/z峰强度增加不小于3倍的质谱。
10.制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为在研磨活化器装置中， 采用不大于10. 4kJ/g的特定能量输入的能量强度，将晶体葡萄糖酸钙处理适当时间。
11.根据权利要求10的制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所 述机械活化的非晶形晶体钙盐的特征表示为在其粉末X射线衍射图案中同时存在扩散晕 和结构晶体反射。
12.根据权利要求10的制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为 所述机械活化的非晶形晶体钙盐的特征表示为在IR光谱中，SOOCKBeOOcnT1的吸收区域 的重心以不大于200cm-1的数值位移至大波数的区域，存在频率为3480士 10、3241 士30、 2933士10、2912士10、1597士10、1392士20、1306士10、1296士10、1085士10、1044士10、 973 士 10、908 士 10、881 士 10、699 士 10、565 士 IOcnT1 的吸收带和频率为 947 士 IOcnT1 的附加吸 收带。
13.根据权利要求10的制备非晶形晶体机械活化的葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所述机械活化的非晶形晶体钙盐的特征表示为在13C NMR光谱中，在60-90ppm和170-190ppm 的区域中存在精细结构低分辨的宽谱线。
14.根据权利要求10的制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征 为所述机械活化的非晶形晶体钙盐的特征表示为在13C NMR光谱中，它们的水溶液在 62. 8-179. 2ppm区域中的共振谱线的位移不大于0. 09ppm的数值。
15.根据权利要求10的制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所 述机械活化的非晶形晶体钙盐的特征表示为在1H NMR光谱中，它们的水溶液1.2-4. 95ppm 区域中的共振谱线的位移不大于0. 015ppm的数值。
16.根据权利要求10的制备机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征为所 述机械活化的非晶形的钙盐的特征表示为在质谱分析中，其质谱的160m/z峰强度增加不 大于2. 5倍，并且其提取物的乙醇溶液的780-1000m/z峰强度增加不大于3倍。
17.根据权利要求10的制备机械化活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐的方法，其特征 为所述机械活化的非晶形晶体钙盐的特征表示为在EI5R光谱中，存在g因子为2. 000至 2. 006和宽度为8至9E的单个强谱线。
18.含有无定形葡萄糖酸钙盐和药用可接受的赋形剂的混合物，其特征为权利要求1 的盐和赋形剂以如下成分的重量百分比混合机械活化的无定形葡萄糖酸钙盐 94-97 滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1。
19.含有非晶形晶体葡萄糖酸钙盐和药用可接受的赋形剂的混合物，其特征为权利要 求10的盐和赋形剂以如下成分的重量百分比混合机械活化的非晶形晶体葡萄糖酸钙盐 94-97 滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1。
20.制备具有如下成分重量百分比的含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡 萄糖酸钙盐的组合物的方法晶体葡萄糖酸钙盐94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1该方法的特征为在研磨活化器装置中，采用10. 5kJ/g的特定能量输入，将含有所述赋 形剂和晶体葡萄糖酸钙盐的混合物处理适当时间。
21.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖酸 钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为其X射线 粉末衍射图案中的均勻的扩散晕。
22.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖酸 钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在IR光谱中，SOOCKBeOOcnT1的吸收区域的重心以不大于200CHT1的数值位移至大波数的区域，存 在频率为 3308士20、2933士 10、1602士 10、1420士 10、臂为 1260士40、1085士 10、1044士 10、 877士 10、682士 10、577士 IOcnT1的吸收带和频率为947士 IOcnT1的附加吸收带。
23.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖酸 钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在差热 分析中，在125-165°C的温度范围内吸热峰减少和30-100°C的温度范围内峰增加。
24.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械化活化的无定形葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在 EI3R光谱中存在g因子为2. 000至2. 006和宽度为8至9E的单个强谱线。
25.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖酸 钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在13C NMR光谱中，在60-90ppm和170-190ppm的区域中存在精细结构未分辨的宽谱线。
26.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖酸 钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在13C NMR光谱中，它们的水溶液在62. 8-179. 2ppm区域中的共振谱线的位移不大于0. Ippm的数 值。
27.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖 酸钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在1H NMR光谱中，它们的水溶液在1. 2-4. 95ppm区域中的共振谱线的位移不大于0. 02ppm的数值。
28.根据权利要求20的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的无定形葡萄糖酸 钙盐的组合物的方法，其特征为所述机械活化的无定形钙盐组合物的特征表示为在质谱 分析中，其质谱的160m/z峰强度增加不小于2. 5倍和其提取物的乙醇溶液的780_1000m/Z 峰强度增加不小于3倍。
29.制备具有下列成分重量百分比的含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶 体葡萄糖酸钙盐的组合物的方法晶体葡萄糖酸钙盐94-97滑石粉2-1淀粉2-1硬脂酸钙2-1该方法的特征是在研磨活化器装置中，采用不大于10. 4kJ/g的特定能量输入，将含有 所述赋形剂和晶体葡萄糖酸钙盐的混合物处理适当时间。
30.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体钙 盐的组合物的特征表示为在其X射线粉末衍射图案中存在扩散晕和结构晶体反射。
31.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡 萄糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形 晶体钙盐的组合物的特征表示为在IR光谱中，SOOCKBeOOcnT1的吸收区域的重心以不 大于200cm-1的数值位移至大波数的区域，存在频率为3480士 10、3241 士30、2933士 10、2912士10、1597士10、1392士20、1306士10、1296士10、1085士10、1044士10、973士10、 908士 10、881 士 10、699士 10、565士 10的吸收带和频率为947士 IOcnT1的附加吸收带。
32.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体钙 盐的组合物的特征表示为在13C NMR光谱中，在60-90ppm和170-190ppm的区域中存在精 细结构低分辨的宽谱线。
33.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体钙 盐的组合物的特征表示为在13C NMR光谱中，它们的水溶液在62. 8-179. 2ppm区域中的共 振谱线的位移不大于0. 09ppm的数值。
34.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡 萄糖酸钙盐的组合物的特征表示为在1H NMR光谱中，它们的水溶液在1. 2-4. 95ppm区域 中的共振谱线的位移不大于0. 015ppm的数值。
35.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡 萄糖酸钙盐的组合物的特征表示为在质谱分析中，其质谱的160m/z峰强度增加不大于 2. 5倍和其提取物的乙醇溶液的780-1000m/z峰强度增加不大于3倍。
36.根据权利要求29的制备含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡萄 糖酸钙盐的组合物的方法，其特征为含有药用可接受的赋形剂和机械活化的非晶形晶体葡 萄糖酸钙盐的组合物的特征表示为在电子顺磁共振光谱中，存在g因子为2. 000至2. 006 和宽度为8至9E的单个强谱线。
37.用于治疗生物中广泛范围的由钙缺乏导致的疾病的药物制剂，其含有治疗有效量 的活性成分。
38.根据权利要求37的药物制剂，特征是由根据权利要求1、10的盐表示所使用的活性 成分。
39.根据权利要求37的药物制剂，特征是由根据权利要求18、19的混合物表示所使用 的活性成分。
40.根据权利要求37的药物制剂，特征是由根据权利要求20、29的组合物表示所使用 的活性成分。
41.根据权利要求37-40任一项的药物制剂，其为散剂和/或片剂和/或胶囊和/或溶 液和/或凝胶剂形式。
42.治疗生物中与钙代谢障碍相关的疾病的方法，其特征为每日1-6次，以0.2-6克的 剂量，至少1个月的疗程，经口使用权利要求41的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及制备机械活化的葡萄糖酸钙盐的无定形和非晶形晶体化合物和组合物、以上述物质为基础的药物制剂，以及制备上述物质的方法和上述物质在治疗生物中由钙代谢障碍导致的广谱疾病中的用途。本发明的方法在于在研磨活化器装置中，处理晶体葡萄糖酸钙盐或其与赋形剂的混合物，以获得数值等于或小于10.4kJ/g的输入特定能量值和非晶形晶体状态，或者获得等于或小于10.5kJ/g的输入特定能量值和无定形状态。通过X射线衍射、IR、NMR、EPR光谱学、质谱法或色谱质谱法和差热分析评价获得的物质。机械活化的无定形和非晶形晶体化合物和组合物用作制备药物产品的活性药剂，所述产品用于治疗、医疗、预防和卫生目的。每日1-6次，以0.2-6克的剂量，持续至少1个月，经口使用包含治疗有效量的活性药剂的药物制剂。本发明可以用于医疗和食品工业中，用于制备生物活性药剂、药物和预防剂、药物制剂以及用于治疗生物中的急性骨病、牙病和其它由钙代谢障碍导致的疾病的实用药物。
文档编号A61P3/02GK101827807SQ200880107535
公开日2010年9月8日 申请日期2008年6月30日 优先权日2007年7月20日
发明者于利·亚科维依维奇·埃弗雷默韦, 埃韦吉内·佩托维奇·耶苏科维, 尼古拉·谢尔盖耶维奇·斯特列尔科, 德米特里·斯坦尼斯拉沃维奇·雷宾, 格里戈里·尼古拉耶维奇·科内金, 瓦拉迪米尔·于利维奇·佩图科瓦, 盖博德劳夫·盖博德拉施托维奇·古马洛维, 维克多·韦拉迪米洛维奇·博兹迪韦, 迪拉拉·拉什奥瓦纳·沙拉夫迪诺娃 申请人:格里戈里·尼古拉耶维奇·科内金;尼古拉·谢尔盖耶维奇·斯特列尔科夫;德米特里·斯坦尼斯拉沃维奇·雷宾