专利名称：治疗癌症的噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物和化合物在治疗伴随溶血磷脂酸水平增加的疾病中的用途，本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物。
具体而言，本发明涉及优选抑制一种或多种调节和/或调控溶血磷脂酸(LPA)水平的酶的式I化合物，包含这些化合物的组合物以及用其治疗疾病和病症的方法，所述疾病和病症例如血管发生、癌症、肿瘤形成、生长和增殖、动脉硬化、眼病、脉络膜新生血管化和糖尿病视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、伤口愈合或移植排斥。特别地，本发明的化合物适合于治疗或预防癌症疾病。
自分泌运动因子(ATX)是负责腹水和血浆中溶血磷脂酸增加的酶(Xu等1995，Clinical Cancer Research Vol.1，1223页和Xu等1995，Biochem.J.Vol-309，933页)。ATX将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化成溶血磷脂酸(Tokumura等2002，J.Biol.Chem.，Vol 277，39436页和Umezu-Gozo等2002，J.Biol.Chem.，Vol.158，227页)。LPA是影响多种生物学和生化过程的细胞间的脂质调节物，例如平滑肌收缩、凝血细胞聚集和细胞凋亡(Tigyi等2003 Prog.Lipid Res.Vol 42，498页和Mills等2003 Nat.Rev.Cancer Vol.3，582页和Lynch等2001 Prost.Lipid Med.Vol.64，33页)。此外，可以在来自早期和晚期卵巢癌患者的血浆和腹水中发现浓度增加的LPA。LPA在肿瘤细胞的增殖及其向邻近组织侵袭中起作用，后者可能导致瘤转移(Xu等1995，Clinical Cancer Research Vol.1，1223页和Xu等1995，Biochem.J.Vol-309，933页)。这些生物学和病理生理学过程通过LPA对G蛋白偶联受体活化而得到启动(Contos等2000，Mol.Pharm.Vol58，1188页)。
由于这一原因，期望降低LPA水平来治疗肿瘤患者。可以通过抑制涉及LPA生物合成的酶例如自分泌运动因子实现这一目的(ATX，Sano等2002，J.Biol.Chem.Vol.277，21197页和Aoki等2003，J.Biol.Chem.Vol.277 48737页)。自分泌运动因子属于核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族(Goding等1998，Immunol.Rev.Vol.161，11页)，并且代表了抗肿瘤疗法中的重要起点(Mills等2003 Nat.Rev.Cancer Vol.3，582页和Goto等2004 J.Cell.Biochem.Vol.92，1115页)，这是因为它在肿瘤中被表达至增加的程度并且导致肿瘤细胞增殖及其侵入邻近组织，从而可以导致瘤转移(Nam等2000，Oncogene，Vol.19 241页)。此外，自分泌运动因子与其它血管生成因子一起导致血管发生过程中血管形成(Nam等2001，Cancer Res.Vol.61 6938页)。血管发生是肿瘤生长的重要过程，它确保供给肿瘤营养。由于这一原因，抑制血管发生是癌症和肿瘤疗法中的重要起点，其中预期使肿瘤饥饿(Folkman，2007，Nature Reviews Drug DiscoveryVol.6，273-286页)。
令人意外地发现，本发明的化合物导致特异性抑制核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的酶家族，特别是自分泌运动因子。本发明的化合物优选显示有利的生物活性，它易于在例如本文所述的测定法中测定。在这种类型的测定法中，本发明的化合物优选显示和导致抑制效果，通常记录为适当范围的IC50值，优选在mM范围且更优选在nM范围。
一般而言，可以使用式I的化合物治疗所有的实体瘤和非实体瘤，例如单核细胞白血病、脑、泌尿生殖系统、淋巴系统、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小细胞肺癌。其它实例包括前列腺、胰腺和乳腺癌。
如本文所述，本发明化合物的效果与多种疾病相关。因此，本发明的化合物用于预防和/或治疗疾病，所述疾病受到抑制一种或多种核苷酸焦磷酸酶和/或磷酸二酯酶，特别是自分泌运动因子的影响。
本发明由此涉及本发明的化合物作为药物和/或药物活性成分在治疗和/或预防所述疾病中的用途和本发明的化合物在制备治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，并且还涉及所述疾病的治疗方法，该方法包括对需要这种给药的患者给予一种或多种本发明的化合物。
可以证实本发明的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有利作用。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物种类，例如灵长类，特别是人；啮齿类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；家兔；马，牛，狗，猫等。动物模型受到实验研究关注，其中它们提供了治疗人类疾病的模型。
一些细胞对使用本发明化合物治疗的敏感性可以通过体外试验测定。通常，将细胞培养物与不同浓度的本发明化合物混合足以使活性剂诱导细胞死亡或抑制迁移的时间，通常约1小时到1周。就体外试验而言，可以使用来自活检样品的培养细胞。然后对治疗后剩余的活细胞进行计数。
剂量根据所用具体化合物、具体疾病、患者状态等的不同而改变。典型地，治疗剂量足以在靶组织中显著减少不期望的细胞群体，而患者的生存力得以维持。治疗一般持续至已经出现显著减少，例如在细胞负荷中至少约50％减少，并且可以持续至在体内基本上无法检测到不期望的细胞。
现有技术 能够抑制自分泌运动因子的化合物描述在Peng等Bioorganic&Medicinal Chemistry(Letters 17，2007，1634-1640页)中。其中所述的化合物是脂质类似物，它们与本发明的化合物不具有任何共同的结构特征。
其它噻唑衍生物描述在WO 2007020213，US 2006069102，FR 2856685，WO 2004058751，WO 2004058750，WO 9715567中。
发明概述 本发明涉及式I的化合物，以及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
其中 R1表示具有1-4个N、O和/或S原子的双环不饱和或芳香族杂环，其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代， R2，R3各彼此独立地表示H，A，Ar，OR，SR，NR2，Hal，NO2，CN或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y， R4表示H，Hal，A，OR，NR2或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y， X表示O，NR或CR2， Y表示OR或NR2， R5 表示H或具有1，2，3，4，5或6个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代， K表示C＝O，CR2CO或CR2， E表示COO(CR2)n，CO(CR2)mO，CONH(CR2)n，S(O)q(CR2)n，CO(CR2)n，(CR2)n，CO(CR2)mO(CR2)p，CO(CR2)mNH(CR2)p或C(＝S)O(CR2)n， R表示H或具有1，2，3，4，5或6个C原子的无支链或支链烷基， W表示Ar或Het， G表示CH或N， Ar表示苯基，萘基或联苯基，它们各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het，(CR2)nHet，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)n-Het，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet，CONR(CR2)nNR2，CONR(CR2)nHet和/或COA单-、二-、三-、四-或五取代， Het表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het1，(CR2)nHet1，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet1，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)nHet1，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet1，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet1，CO-Het1，CHO，COA，＝S，＝NH，＝NA和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代， Het1表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A，OA，OH，Hal和/或＝O(羰基氧)单-或二取代， A表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OR，CN，NR2，F和/或Cl替代和/或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O，NH，S，SO，SO2和/或CH＝CH基团替代， 或 具有3-7个C原子的环烷基， m表示1，2，3，4，5或6， n表示0，1，2，3，4，5，6，7或8， p表示0，1，2，3，4，5或6， q表示0，1或2， Hal 表示F，Cl，Br或I。
本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物是指惰性溶剂分子加合到化合物上，因它们的相互吸引力而形成的加合物。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇化物。
可药用的衍生物是指例如本发明的化合物的盐，还有所谓的前体药物化合物。
前体药物衍生物是指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽进行了修饰的式I化合物，并且其在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物。
这些还包括本发明的化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药物或药物活性成分的量。
此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、不适或障碍的进展减少。
表述“治疗有效量”还包括就增加正常生理功能而言有效的量。
本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映体的混合物的用途。
这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
本发明涉及式I化合物及其盐和制备权利要求所述的式I化合物及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体的方法，其特征在于使式II的化合物
其中R1，R2，R3，R4，G和K具有权利要求1中所示的含义， 与式III的化合物反应 L-E-WIII 其中 E和W具有权利要求1中所示的含义， 且 L表示Cl，Br，I或游离或反应性官能团修饰的OH基团，和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
A表示烷基，且优选无支链(直链)或支链的，且具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个C原子。烷基优选表示甲基，还优选乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，另外还优选戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，还优选例如三氟甲基。
烷基特别极为优选表示具有1，2，3，4，5或6个C原子的烷基，优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。烷基还表示环烷基。
环烷基优选表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。
R1优选表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代；特别优选的取代基是A，NR2，CONR2，OR5和/或＝O。
R2优选表示H或A，例如甲基。
R3优选表示H。
R4优选表示H。
R5优选表示H或具有1，2，3或4个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代。
K优选表示CO或CH2。
E优选表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2。
R优选表示H或甲基，特别优选H。
Ar优选表示苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)-苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基，还优选2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，2，5-二甲基-4-氯苯基，萘基或联苯基。
Ar还优选表示苯基，萘基或联苯基，它们各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA单-、二-或三取代。
不考虑进一步的取代如何，Het都表示，例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，吲唑基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4- -5-基，2，1，3-苯并噁二唑基-5-基或二苯并呋喃基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。
因此，不考虑进一步的取代，Het还可以表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还表示3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂
-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基，2，3-二氢-2-氧代呋喃基，3，4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基，2，3-二氢苯并噁唑基，2-氧代-2，3-二氢苯并噁唑基，2，3-二氢苯并咪唑基，1，3-二氢吲哚，2-氧代-1，3-二氢吲哚或2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑基。
Het优选表示具有1-3个N、O和/或S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以未被取代或被Hal，A，NH2和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
Het特别优选表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基，吲唑基，四氢哒嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它们各自未被取代或被A和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
Het1优选表示吡咯烷，哌啶，哌嗪或吗啉，它们各自未被取代或被A和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
Hal优选表示F，Cl或Br，而且表示I，特别优选F或Cl。
下标具有下列优选含义 m 1，2，3或4， n 0，1，2，3或4， p 0，1，2，3或4， q0，1或2。
在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团，例如R，可以相同或不同，即是彼此独立的。
式I的化合物可以具有一个或多个手性中心，因此能以多种立体异构体形式出现。式I涵盖所有这些形式。
因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。
化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia-Ip表示，它们符合式I并且其中未详细指定的基团具有对式I所给出的含义，但其中 在Ia中R1表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代； 在Ib中R1表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以未被取代或被A，NR2，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-或二取代； 在Ic中R2表示H或A； 在Id中R3表示H； 在Ie中R4表示H； 在If中R5表示H或具有1，2，3或4个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代； 在Ig中K 表示CO或CH2； 在Ih中E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2； 在Ii中R 表示H或甲基； 在Ij中R 表示H； 在Ik中Ar表示苯基，萘基或联苯基，它们各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代； 在Il中Het表示具有1-3个N、O和/或S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以未被取代或被Hal、A和/或＝O(羰基氧)单-或二取代； 在Im中Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基，吲唑基，四氢哒嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它们各自未被取代或被A、NH2和/或＝O(羰基氧)单-或二取代； 在In中A 表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代； 在Io中m表示1，2，3或4， n 表示0，1，2，3或4， p 表示1，2，3或4， q 表示0，1或2； 在Ip中R1表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，HaI，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代， R2表示H或A， R3表示H， R4表示H， X 表示O，NR或CR2， Y 表示OR或NR2， R5表示H或具有1，2，3或4个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代， K 表示CO或CH2， E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2， R 表示H或甲基， W 表示Ar或Het， G 表示CH或N， Ar 表示苯基，萘基或联苯基，它们各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代， Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基，吲唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，它们各自未被取代或被A和/或＝O(羰基氧)单-或二取代， A 表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代， m 表示1，2，3或4， n 表示0，1，2，3或4， p 表示1，2，3或4， Hal 表示F，Cl，Br或I； 以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
此外，式I化合物以及用于制备它们的原料也是通过文献中(例如标准教科书如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)所述的本身已知的方法、准确地说在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备的。在此也能使用本文未更详细提及的本身已知的变体。
如果需要，所述原料还可以通过不从反应混合物中分离，而是即刻将它们进一步转化成式I化合物的方式在原位形成。
可以优选通过使式II的化合物与式III的化合物反应得到式I的化合物。
在式III的化合物中，L优选表示Cl，Br，I或游离或反应性修饰的OH基团，例如活化的酯、咪唑根(imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)。
反应一般在酸结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。
添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的另一种弱酸盐也可以是有利的，所述的碱金属或碱土金属优选是钾、钠、钙或铯。
根据所用的条件，反应时间为几分钟至14天，反应温度为约-30°至140°、通常为-10°至90°、特别是约0°至约70°。
适合的惰性溶剂的实例有烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
特别优选乙腈、二氯甲烷和/或DMF。
式II和III的原料化合物一般是已知的。然而，如果它们是新的，则可以通过本身公知的方法制备它们。
用于制备式I的化合物的原料，例如化合物2(参见实施例1的反应路线)一般也是商购的。优选可以通过与下列合成路线类似的方法制备它们 哌嗪原料的制备
哌啶原料的制备
本发明所述的化合物能以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖这些化合物的可药用盐形式的用途，所述可药用盐能通过本领域已知的操作由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适合的盐之一能通过使该化合物与适合的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可通过用可药用的有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用的酸加成盐包括以下盐乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不表示仅限于此。
此外，本发明的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不表示仅限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不表示仅限于此。
能用诸如以下的试剂将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。能用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不表示仅限于此。
碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是与金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。能通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不表示仅限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”是指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也能首次为该活性成分提供之前其不具有的所需的药动学性质，甚至能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。
药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位能包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂能以每个剂量单位包含预定量的活性成分的多个剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应比例的活性成分的那些。此外，这类药物制剂能用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂能适用于经由任何所需的适合的方法进行施用，例如口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂能用药学领域中已知的所有方法，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂能以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；位于水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，能将活性成分组分与无毒的可药用的口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末是通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备的。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以提高胶囊被服用后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也能向混合物中掺入适合的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适合的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与以下物质混合来制备的，所述物质为粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶出阻滞剂如石蜡，吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙。可通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替代选择，能使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。能通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后将被润滑的混合物压成片剂。也能将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可被制备为剂量单位形式以便给定的量中包含预定量的化合物。糖浆能通过将化合物溶解于具有适合矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬剂能通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也能加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，能将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也能以延长或延缓释放的形式来制备制剂，如通过将颗粒材料用聚合物、蜡等进行包衣或者包埋来制备制剂。
式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
式I化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也能用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也能将化合物偶联到作为靶向药剂载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适于透皮施用的药物制剂能以与受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂的形式施用。因此，例如，能通过离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语中所述。
适于局部施用的药用化合物能被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选以局部用软膏剂或乳膏剂的形式应用。在配制软膏剂的情况中，能将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，能用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适合的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂能以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其以吸入的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以具有液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式施用的适合的制剂包括活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾能通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于阴道施用的药物制剂能以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与被治疗的受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可在单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可从无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面具体提及的组分外，制剂还可以包含本领域中对特定类型的制剂常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明的化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳腺癌的有效量一般为0.1至100mg/kg受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量能以本发明的化合物本身的有效量的比例来确定。可以认为相似的剂量适用于治疗上述其它病症。
本发明还涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并包含至少一种其它药物活性成分。
本发明还涉及套盒(药盒)，其包括以下的独立包装的 (a)有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物， 和 (b)有效量的其它药物活性成分。
该套盒含适合的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套盒可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I化合物和/或其可药用的衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；和有效量的溶解或冷冻干燥形式的其它药物活性成分。
优选表1中的药物与式I化合物组合使用，但并不排除其他药物。
优选将式I化合物与已知的抗癌药组合使用 这些已知的抗癌药包括如下雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，类视色素受体调节剂，细胞毒性剂，抗增殖剂，异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，HIV蛋白酶抑制剂，逆录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适合于与放疗同时给予。本领域中已经描述了抑制VEGF与放疗联用的协同作用(参见WO 00/61186)。
“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素与受体结合、不论机理如何的化合物。雌激素受体调节剂的实例包括、但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯酮-2，4-二硝基苯腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素与受体结合、不论机理如何的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。
“类视色素受体调节剂”是指干扰或抑制类视色素与受体结合、不论机理如何的化合物。这种类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-维甲酸、9-顺式-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553，反式-N-(4′-羟基苯基)视黄酰胺和N-4-羧基苯基视黄酰胺。
“细胞毒性剂”是指主要通过直接对细胞功能起作用或抑制或干扰细胞有丝分裂而导致细胞死亡的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
细胞毒性剂的实例包括但不限于替拉扎明、sertenef、恶病质素、异环磷酰胺、他索那敏、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、依铂、雌氮芥、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素、顺铂、伊罗夫文、右异环磷酰胺、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)双-mu-(己-1，6-二胺)mu-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、二氮丙定基精胺、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、antineoplastone、3′-脱氨基-3′-吗啉代-13-脱氧-10-羟基洋红霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮丙定基-4-甲基磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-双脱氢-4′-脱氧-8′-去甲基长春碱、多西他赛、根霉素、多拉司他汀、羟乙基磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些实例是托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡唑并[3′，4′b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-脱氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
“抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢药例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、fosteabine sodium hydrate、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑羧胺核苷、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、内扎拉滨、2′-脱氧-2′-次甲基胞嘧啶核苷，2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四二烯酰基]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露庚吡喃糖基]腺嘌呤、aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右雷佐生、甲硫氨酸酶、2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括“血管生成抑制剂”中所列那些之外的生长因子的单克隆抗体，例如曲妥珠单抗，和可以通过重组病毒-介导的基因转移递送的肿瘤抑制基因，例如p53(例如，参见美国专利US 6,069,134)。
特别优选本发明化合物在治疗和预防肿瘤疾病中的用途。
所述肿瘤优选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
所述肿瘤还优选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳腺癌。
还优选用于治疗血液和免疫系统的肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
在另一个方面中，本发明包括治疗患有肿瘤、例如癌的患者的方法，该方法通过给予式(I)的化合物与抗增殖剂的组合来进行。适合的抗增殖剂包括表1中提供的那些抗增殖剂。
在上下文中，所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指如果必要的话，加入水；如果必要的话，将pH调节至2-10，这取决于终产物的构成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分离各相，将有机相用硫酸钠干燥，蒸发，通过硅胶色谱法和/或通过结晶法纯化产物。在硅胶上的Rf值；洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)El(电子碰撞离子化)M+ FAB(快速原子轰击)(M+H)+ ESI(电喷雾离子化)(M+H)+ APCI-MS(大气压化学离子化-质谱)(M+H)+ LC/MS方法 溶剂A水+0.1％的TFA 溶剂B乙腈+0.1％的TFA 流速2.4ml/min 梯度0.0min 4％的B 2.6min 100％的B 柱
Speed ROD RP-18e 50-4，6mm HPLC方法 溶剂A水+0.1％的TFA 溶剂B乙腈+0.08％的TFA 流速1.5ml/min 梯度0.0min 20％的B 6.0min 100％的B 7.0min 100％的B 8.0min 20％的B 9.0min 20％的B 柱
RP18e 100-4，6mm 实施例1 按照与下列合成路线类似的方式合成4-[4-(1H-苯并三唑-5-基氨基甲酰基)噻唑-2-基]哌嗪-1-甲酸4-氯苄基酯(″A1″)
1.1首先将5-氨基苯并三唑1(0.69g，5.15mmol)和化合物2(1.61g，5.15mmol)加入DMF(15ml)，在室温(RT)下加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.99g，5.15mmol)和1-羟基苯并三唑(0.70g，5.15mmol)，将该混合物在RT下搅拌15h。将反应溶液倾入水中，过滤出所形成的沉淀。用水洗涤，干燥(真空干燥箱)。得到的无色产物无需进一步纯化即可反应(无色固体3，1.45g，3.38mmol，66％)。
1.2将化合物3(1.14g，2.66mmol)溶于6N HCl的2-丙醇溶液(45ml)，在RT下再搅拌1h。蒸发该反应混合物至干，将残余物与乙酸乙酯/乙醚一起研磨。过滤出沉淀，干燥，得到化合物4(0.89g，2.45mmol，92％)。
1.3将4-氯苄醇(32.2mg，0.23mmol)溶于DMF(3ml)，加入1，1′-羰基二咪唑(36.6mg，0.23mmol)，将该混合物在RT下再搅拌2h。在RT下将溶于DMF(1ml)的化合物4(60.0mg，0.19mmol)加入到该混合物中。在RT下持续搅拌18h。将该反应混合物倾入水(20ml)，过滤出得到的沉淀。用水洗涤，干燥(真空干燥箱)，得到″A1″(75.2mg，0.15mmol，66％)；[M+H]+499；HPLC 4.91 实施例2 4-{5-[(1H-苯并三唑-5-基氨基)甲基]-4-甲基噻唑-2-基}哌啶-1-甲酸3，5-二氯苄基酯(13)的制备 可以如下合成还原的类似化合物
首先将5-氨基苯并三唑1(162mg，1.12mmol)和商购的4-(5-甲酰基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11(250mg，0.81mmol)加入DCM/THF(2∶1，6ml)中，加入乙酸(46μl，0.81mmol)，将该混合物在RT下搅拌3小时。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.31g，1.45mmol)，持续搅拌过夜。向其中加入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取两次，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。得到的无色产物无需进一步纯化即可反应。
按照与实施例1的b和c类似的方式得到化合物13。
按照与实施例1或实施例2类似的方式得到下列化合物。
可以使用本领域技术人员公知的方法制备下列化合物。优选通过来自上述化合物的实施例1或2的合成方法来制备它们
实施例A自分泌运动因子试验 试验描述 使用Amplex Red试剂间接测定自分泌运动因子活性。此处将AmplexRed作为形成的H2O2的荧光指示剂进行测定。具体而言，自分泌运动因子将底物溶血磷脂胆碱(LPC)转化成磷酸胆碱和溶血磷脂酸(LPA)。该反应后，磷酸胆碱与碱性磷酸酶反应生成无机磷酸盐和胆碱。在下一步中，胆碱被胆碱氧化酶氧化成甜菜碱，其中形成H2O2。H2O2与Amplex Red试剂在过氧化物酶(辣根过氧化物酶)存在下按照1∶1化学计算量反应并且形成高度荧光的试卤灵。按照反应依赖型动力学模式测定荧光值，以便可以去除未参与反应的可能的其它荧光物质的荧光信号。
测试方法 在22℃下将溶于20mM Hepes pH 7.2的含有最高浓度为7.7％ DMSO的1.5μl标准溶液或各浓度的测试物质溶液(具有名称A(n)的物质)与10μl(16ng)高度纯化的重组自分泌运动因子一起在384孔的黑色微量滴定板中预孵育30min。然后通过添加5μl L-a-溶血磷脂胆碱(LPC)启动反应，其中LPC终浓度是75μM。将该混合物在37℃下孵育90min。孵育后，加入Amplex Red试剂、过氧化物酶(辣根过氧化物酶)和胆碱氧化酶，即刻使用激发波长485nm的″Tecan Ultra Multimode“读数器在612nm处测定荧光。通过检测形成的H2O2间接计算自分泌运动因子活性。
材料 微量滴定板PS微量滴定板，384孔，小体积，黑色Corning，Cat#3677 蛋白质重组自分泌运动因子(Baculovirale Hi5 Expression) 底物L-a-溶血磷脂胆碱(鸡蛋))；Avanti Polar Lipids#830071P 标准品C14 LPA，Avanti Polar Lipids，Cat#857120P 检测试剂Amplex Red试剂；Invitrogen#A12222；溶于1.923mlDMSO，过氧化物酶类型VI-A(辣根)，来自Sigma#P6782；溶于7.45ml测试缓冲液，胆碱氧化酶；Sigma#C5896；溶于2.47ml测试缓冲液 检测试剂混合物在测试缓冲液中按1∶100稀释的Amplex Red试剂 测试缓冲液200mM Tris HCl，Merck，Cat#1.08219，pH 7.9， 0.1％的BSA，不含脂质，Roche Cat#775835 下列实施例涉及药剂 实施例B注射小瓶 使用2N盐酸将100g式I的活性成分和5g磷酸氢二钠在3L双蒸水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转入注射小瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例C栓剂 将20g式I的活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，使其冷却。每枚栓剂含有20mg活性成分。
实施例D溶液 在940ml双蒸水中制备1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵的溶液。将pH调节至6.8，将溶液补足至1L，通过照射灭菌。该溶液能以滴眼剂的形式使用。
实施例E软膏剂 将500mg式I的活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例F片剂 按照常规方式将1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压制成片剂，使得每片含有10mg活性成分。
实施例G糖锭剂(dragee) 按照与实施例E类似的方式压制片剂，随后按照常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、西黄蓍胶和染料的包衣层包衣。
实施例H胶囊剂 按照常规方式将2kg式I的活性成分装入硬明胶胶囊中，使得每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例I安瓿剂 将1kg式I的活性成分在60L双蒸水中的溶液过滤灭菌，转入安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿剂含有10mg活性成分。
权利要求
1.式I的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物
其中
R1 表示具有1-4个N、O和/或S原子的双环不饱和或芳香族杂环，其可以未被取代或被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代，
R2，R3各彼此独立地表示H，A，Ar，OR，SR，NR2，Hal，NO2，CN或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，
R4 表示H，Hal，A，OR，NR2或(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，
X 表示O，NR或CR2，
Y 表示OR或NR2，
R5 表示H或具有1，2，3，4，5或6个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，
K 表示C＝O，CR2CO或CR2，
E 表示COO(CR2)n，CO(CR2)mO，CONH(CR2)n，S(O)q(CR2)n，CO(CR2)n，(CR2)n，CO(CR2)mO(CR2)p，CO(CR2)mNH(CR2)p或C(＝S)O(CR2)n，
R 表示H或具有1，2，3，4，5或6个C原子的无支链或支链烷基，
W 表示Ar或Het，
G 表示CH或N，
Ar 表示苯基，萘基或联苯基，它们各自未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het，(CR2)nHet，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)n-Het，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet，CONR(CR2)nNR2，CONR(CR2)nHet和/或COA单-、二-、三-、四-或五取代，
Het 表示具有1-4个N、O和/或S原子的单-、二-或三环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以未被取代或被Hal，A，(CR2)nOR，(CR2)nNR2，SR，NO2，CN，COOR，CONR2，NRCOA，NRSO2A，SO2NR2，S(O)qA，CO-Het1，(CR2)nHet1，O(CR2)nNR2，O(CR2)nHet1，NHCOOA，NHCONR2，NHCOO(CR2)nNR2，NHCOO(CR2)nHet1，NHCONH(CR2)nNR2，NHCONH(CR2)nHet1，OCONH(CR2)nNR2，OCONH(CR2)nHet1，CO-Het1，CHO，COA，＝S，＝NH，＝NA和/或＝O(羰基氧)单-、二或三取代，
Het1 表示具有1-2个N和/或O原子的单环饱和杂环，其可以被A，OA，OH，Hal和/或＝O(羰基氧)单-或二取代，
A 表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被OR，CN，NR2，F和/或Cl替代和/或其中一个或两个不相邻的CH2基团可以被O，NH，S，SO，SO2和/或CH＝CH基团替代，
或
具有3-7个C原子的环烷基，
m 表示1，2，3，4，5或6，
n 表示0，1，2，3，4，5，6，7或8，
p 表示0，1，2，3，4，5或6，
q 表示0，1或2，
Hal 表示F，Cl，Br或I。
2.根据权利要求1的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1 表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以是未被取代的或者被A，Ar，SR，NR2，Hal，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代。
3.权利要求1或2的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1 表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以是未被取代的或者被A，NR2，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
4.权利要求1-3中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R2 表示H或A。
5.权利要求1-4中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R3 表示H。
6.权利要求1-5中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R4 表示H。
7.权利要求1-6中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R5 表示H或具有1，2，3或4个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代。
8.权利要求1-7中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
K 表示CO或CH2。
9.权利要求1-8中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2。
10.权利要求1-9中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R 表示H或甲基。
11.权利要求1-10中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R 表示H。
12.权利要求1-11中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Ar 表示苯基，萘基或联苯基，其各自是未被取代的或者被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代。
13.权利要求1-12中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示具有1-3个N、O和/或S原子的单-或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以是未被取代的或者被Hal，NH2，A和/或＝O(羰基氧)单-或二取代。
14.权利要求1-13中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基，吲唑基，四氢哒嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，其各自是未被取代的或者被A和/或＝O、NH2、羰基氧单-或二取代。
15.权利要求1-14中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
A 表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代。
16.权利要求1-15中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
m 表示1，2，3或4，
n 表示0，1，2，3或4，
p 表示1，2，3或4，
q 表示0，1或2。
17.权利要求1-16中一项或多项的化合物，及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中
R1 表示选自如下的双环不饱和或芳香族杂环
其可以是未被取代的或者被A，Ar，SR，NR2，HaI，NO2，CN，(CR2)n[X(CR2)n]p-Y，CONR2，OR5和/或＝O(羰基氧)单-、二-或三取代，
R2表示H或A，
R3表示H，
R4表示H，
X 表示O，NR或CR2，
Y 表示OR或NR2，
R5 表示H或具有1，2，3或4个C原子的无支链或支链烷基，其中1-5个H原子可以被F替代，
K 表示CO或CH2，
E 表示COOCH2，COOCH2CH2，SO2CH2CH2，CONHCH2，COCH2O或COCH2CH2，
R 表示H或甲基，
W 表示Ar或Het，
G 表示CH或N，
Ar表示苯基，萘基或联苯基，其各自是未被取代的或者被Hal，A，(CR2)nHet，SA和/或OA单-、二-、三-、四-或五取代，
Het表示哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，哒嗪基，吡嗪基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3-二氧杂环戊烯基，吲唑基，四氢哒嗪，咪唑烷基，苯并噁唑基或苯并-2，1，3-噻二唑基，其各自是未被取代的或者被A和/或＝O、NH2、羰基氧单-或二取代，
A 表示具有1-10个C原子的无支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，
m 表示1，2，3或4，
n 表示0，1，2，3或4，
p 表示1，2，3或4，
Hal表示F，Cl，Br或I。
18.权利要求1的化合物，其选自
以及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
19.权利要求1的化合物，其选自
以及其可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
20.制备式I的化合物以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于使式II的化合物
其中R1，R2，R3，R4，G和K具有权利要求1中所示的含义，
与式III的化合物反应
L-E-WIII
其中
E和W具有权利要求1中所示的含义，
且
L 表示Cl，Br，I或游离或反应性官能团修饰的OH基团，和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
21.药物，其包含至少一种权利要求1-19的式I化合物和/或其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。
22.权利要求1-19的化合物以及其可药用的衍生物、盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，在制备治疗其中抑制、调节和/或调控有丝分裂驱动蛋白Eg5起作用的疾病的药物中的用途。
23.权利要求1-19的化合物在制备治疗和预防癌症疾病的药物中的用途。
24.权利要求23的用途，其中所述癌症疾病与肿瘤相关，所述肿瘤来自鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头和颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、生殖泌尿道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
25.根据权利要求24的用途，其中所述肿瘤来自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌和结肠癌。
26.权利要求25的用途，其中所治疗的疾病是血液和免疫系统的肿瘤。
27.权利要求26的用途，其中所述肿瘤来自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
28.权利要求1-19的式I的化合物和/或其生理可接受的盐和溶剂合物在制备治疗肿瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I化合物与放疗和选自下述的化合物联合施用1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆录酶抑制剂和10)其它血管生成抑制剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，K，G，E和W可以定义为权利要求1中所示的含义。所述化合物用于治疗肿瘤。
文档编号A61P35/00GK101815714SQ200880110188
公开日2010年8月25日 申请日期2008年9月19日 优先权日2007年10月5日
发明者K·席曼, M·舒尔茨, A·布劳卡特, I·克贝尔, W·施特勒 申请人:默克专利有限公司