专利名称：可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂的制作方法
可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂
背景技术：
环状的GMP是重要的细胞内信使，其通过调节cGMP依赖性的蛋白激酶、磷酸二酯 酶和离子通道而引发多种不同的效果。其实例是使平滑肌放松、抑制血小板的活化以及抑 制平滑肌细胞的增殖和白细胞的粘附。cGMP是由颗粒状的并且可溶性的鸟苷酸环化酶作 为对许多细胞外的和细胞内的刺激的响应而产生的。在颗粒状的鸟苷酸环化酶的情况下， 刺激实质上是由肽信使例如心房钠尿肽或脑钠尿肽实施的。相比之下，可溶性的鸟苷酸环 化酶(“sGC”)，作为胞质的异源二聚体血红素蛋白，实质上受以酶促方式形成的低分子量 因子家族的调节。最重要的刺激剂是一氧化氮(“NO”)或紧密相关的物种、其它因子例如 一氧化碳或羟基自由基的作用大体上还不清楚。NO与血红素结合形成五配位的血红素-NO 配合物被提议作为由NO产生活化的机制。相关联的在基态下被结合在铁上的组氨酸的释 放将所述酶转化为活性的构型。活性的可溶性的鸟苷酸环化酶是由α和β亚基各一个构成的。已经描述了几种 亚基亚型，它们相互之间在序列、组织特异性分布和在不同的发育阶段中的表达方面不同。 亚型α 1和β 1主要在脑和肺中被表达，而β 2特别被发现于肝和肾脏中。已经显示亚型 α 2存在于人胎儿的脑中。从人脑中分离出了被称为α 3和β 3的亚基，并且它们与α 和 β 1是同源的。更最近的工作显示了 α 2i亚基，其在催化结构域中含有插入片段。所有的 亚基都在所述的催化结构域的所述区域中显示了大的同源性。这些酶的每一个异源二聚体 估计可能含有一个血红素，其通过β l-Cys-78和/或β l-His-105被结合并且是调控中心 的一部分。在病理条件下，鸟苷酸_环化酶_活化因子的形成可能被减少了，或者其降解可能 因增加的自由基的存在而受到促进。产生的减少的sGC的活化通过减弱各自的cGMP介导 的细胞响应而导致例如血压的增高、血小板的活化或增加的细胞增殖和细胞粘附。结果，内 皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定的或不稳定的心绞痛、血栓形成(thromboses)、心 肌梗塞、中风或勃起功能障碍的形成就产生了。对sGC的药理学刺激提供了一种使cGMP的 生产正常化的可能性并且因此使得治疗和/或预防这些疾病成为可能。为了对sGC进行药理学刺激，使用了其活性基于中间体NO的释放这样的化合物， 例如有机硝酸酯。这种治疗的缺陷是发展了耐药性并且减小了活性以及因此需要较高的剂 量。Vesely在一系列出版物中描述了不通过NO释放而发挥作用的各种sGC刺激剂。然 而，这些化合物中的大多数是激素、植物激素、维生素或天然化合物，例如蜥蜴毒主要只对 在细胞裂解物中的cGMP的形成具有弱的影响。D. L. Vesely,Eur. J. Clin. Invest.，vol. 15， 1985，p. 258 ；D.L. Vesely, Biochem. Biophys, Res.Comm.，vol.88，1979，p.1244。原 口卜啉 IX对不含血红素的鸟苷酸环化酶的刺激由Ignarro等人证明了，Adv. Pharmacol.，vol. 26， 1994,p. 35。Pettibone 等人，Eur. J. Pharmacol, ,vol. 116，1985 p. 307，描述了六氟磷酸二 苯基碘鐺的抗高血压作用并且将这归因于对sGC的刺激。根据Yu等人，Brit. J. Pharmacol, vol. 114，1995，p. 1587，异甘草素，其对分离的大鼠主动脉具有松弛作用，也活化sGC。Ko等人，Blood vol. 84，1994，p. 4226、Yu 等人，Biochem. J. vol. 306，1995，p. 787 和 Wu 等人， Brit. J. Pharmacol, vol. 116，1995，p. 1973 证明了 1_ 节基 _3_ (5-羟基甲基-2-呋喃基)吲 唑的sGC-刺激活性并且证明了抗增殖和抑制血小板的作用。在欧洲专利申请号908，456 和德国专利申请号19，744，027中描述了具有sGC-刺激活性的吡唑类和稠合的吡唑类。在文献中已经提到了 一系列的2-磺酰基氨基苯甲酸N-芳基酰胺，其N-芳基 基团携带一个硫代(thio)取代基。在这些化合物中，N-芳基基团一般携带能够容易地 氧化的基团作为其它取代基，诸如，例如相互处于对位的两个羟基并且在这种情况下， 这些化合物可以被看作是氢醌衍生物，这些化合物是制备照相材料的助剂(参见例如 Chemical Abstractsll9,105757 ；120,41858 ；123,70224 ；或 126,257007)。英国专利公布 号 876，526 (Chemical Abstracts，56，15432e)公开了 3，5-二氯-2-甲基磺酰基氨基苯甲 酸N-(5-氯-2-(4-氯苯基巯基)苯基)酰胺，其可以被用于保护木材免受蛾子的侵害。现在已经发现本发明的化合物产生强烈的鸟苷酸环化酶的活化，因此适用于治疗 和预防与低的cGMP水平相关联的疾病。
发明内容
发明概述本发明涉及能活化可溶性的鸟苷酸环化酶的化合物，它们是用于治疗和预防疾病 例如心血管疾病如高血压、心绞痛、糖尿病、心功能不全、血栓形成或动脉粥样硬化的有价 值的有药物活性的化合物。式I的化合物能够调节身体中环状的鸟苷一磷酸(“CGMP”)的 产生并且一般适用于治疗和预防与紊乱的cGMP平衡相关联的疾病。本发明进一步涉及制 备式I化合物的方法，涉及它们用于治疗和预防上述疾病和用于制备用于这种目的的药物 的用途，以及涉及包含式I的化合物的药物制剂。本发明的详细描述和优选的实施方案本发明涉及能活化可溶性的鸟苷酸环化酶的式I化合物及其药学上可接受的盐
权利要求
式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物其中Z1选自由CH和N组成的组；A是选自由下列组成的组的环D1是CH、CR4或N；R7选自由下列组成的组1)氢，2)C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代并且未被取代或者被OC1 3烷基单取代，3)C3 6环烷基，其中所述环烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代并且未被取代或者被OC1 3烷基单取代，和4)苯基，其中所述苯基未被取代或者被C1 4烷基、 OC1 4烷基、卤素、CN、NO2和S(O)0 2C1 4烷基取代，其中C1 4烷基和 OC1 4烷基未被取代或者被1 3个氟原子取代；L1选自由O、S、C(R12)2和CF2组成的组；L2选自由(CH2)2 4、 C(R12)2、 CF2 O和S组成的组，条件是当L1是O或S时，L2不是O或S；R12独立地选自由H和C1 3烷基组成的组，其中C1 3烷基未被取代或者被1 3个氟原子取代；E是选自由下列组成的组的环1)6 10员芳基环，2)5 10员杂芳基环，其具有1、2或3个独立地选自由0、1、2和3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子组成的组的杂原子，3)C3 8环烷基环；其中芳基、杂芳基和C3 8环烷基未被取代或者被R5单取代，并且未被取代、被R8单取代或独立地被R8二取代；R4，在其每次出现时，独立地选自由下列组成的组卤素；C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代； O C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代；C3 8环烷基，其未被取代或者被1 3个氟原子取代； O C3 8环烷基，其未被取代或者被1 3个氟原子取代；CN；和NO2；R5，在其每次出现时，独立地选自由下列组成的组1)R62) OR6，3)C1 6烷基，其可以未被取代或者被1 3个氟原子取代，并且未被取代或者被独立地选自下列的基团单取代C3 6环烷基、 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基、 OR6和R6，4)C1 6链烯基，其可以未被取代或者被1 3个氟原子取代并且未被取代或者被独立地选自 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基、 OR6和R6的基团单取代，5)O C1 6烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代，并且未被取代或者被独立地选自C3 6环烷基和R6的基团单取代，6) S C1 6烷基，7)C3 8环烷基环，其未被取代或者被独立地选自氟和C1 4烷基的基团单取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的C1 4烷基、 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基、 OR6、R6和NR9R10的基团单取代，8)C5 8环烯基环，其未被取代或者被独立地选自氟和C1 4烷基的基团单取代、二取代或三取代，并且未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的C1 4烷基、 O C1 4烷基、OH、＝O、S(O)0 2C1 4烷基和R6的基团单取代，9)具有1或2个选自由N、O和S组成的组的杂原子的5 6员杂环基环，并且其未被取代或者被独立地选自其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的C1 4烷基、 OC1 4烷基和＝O的基团单取代，和10)卤素；R6选自由下列组成的组1)苯环，其未被取代、被独立地选自由下列组成的组的基团单取代或二取代卤素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的C1 4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的OC1 4烷基、NO2、S(O)0 2C1 4烷基、C2 4链烯基、O C2 4链烯基、NR9R10和COOH，和2)含有1 2个独立地选自N、O和S的杂原子的5 6员杂芳基环，其中所述杂芳基环未被取代、被独立地选自下列的基团单取代或二取代卤素、OH、CN、其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的C1 4烷基、其中烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代的OC1 4烷基、NO2、S(O)0 2C1 6烷基、S(O)0 2芳基、C2 6链烯基、OC2 6链烯基、NR9R10和COOH，R8选自由下列组成的组C1 4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代；C2 4链烯基；卤素；C3 6环烷基，其中所述环烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代；OC1 4烷基，其中所述烷基可以未被取代或者被1 3个氟原子取代；O C2 4链烯基；NO2；S(O)0 2C1 4烷基；和CN；R9和R10独立地选自由氢和C1 6烷基组成的组；和R11选自由氢和C1 6烷基组成的组。FPA00001131135200011.tif,FPA00001131135200012.tif
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中(
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中(R5)0-IE ) 选自由下列组成的组、(rV2
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1是CH。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7选自由CH3、CF3*CF2H组成的组
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自由O和S组成的组。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自由CH2、CH(CH3)、0、CH2CH2、 CF2和CH2CH2CH2组成的组，条件是当L2是O时，L1不是O。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中L2选自由CH2和CF2组成的组。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由Cl、F、Br、CH3、环丙基、 NO2和CF3组成的组。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自由Cl和CH3组成的组。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是苯环，其未被取代或者 被独立地选自由下列组成的组的基团单取代、二取代或三取代C1、F、-CH3、-C(CH3)3> CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH(CH3)2 和 COOH。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由下列组成的组 DR6,2)C3_6环烷基环，其未被取代或者被独立地选自苯基、F、CF3、CH3、0H和=0的基团单取 代、二取代或三取代，3)吡啶基环，其中与吡啶基环的连接点是碳原子，并且其中所述的吡啶基环未被取代 或者被CF3单取代，4)-CH2-L3-R6,其中 L3 是-CH2-或 _0_，5)-OR6,6)-OCH2R6,7)
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由下列组成的组C1、F、 Br、-CH3、-C (CH3) 3、OCH3、OCF3、-SCH2CH3、 R5R5’ 和
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自由下列组成的组-CH3
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自由CH3、Cl、F、环丙基和 CF3组成的组。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是选自由下列组成的组的环和
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11是氢。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下列组成的组1- [6- (2- {[4- (2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_[6-(2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 唆-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_(6-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基} 口比啶-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-({4-[(15，2幻-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶_2_基}-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、l-{6-[2-({4-[(lR，2R)-2-苯基环丙基]苄基}氧基)苯基]吡啶_2_基}-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1- [6- (2- {[4- (4-氯苯氧基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_{6-[2-({4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_(6-{2-[(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}苄基)氧基]苯基} 吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(4_氧代环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(4，4_ 二氟环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟甲 基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(反式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(顺式-4-甲氧基环己基)苄基]氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三氟 甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{[4-(反式)-4_甲氧基环己基)-2_甲基苄基]氧基}苯基)吡 啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、5-(三氟甲基)-1-{6-[2-({4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苄基}-氧基)苯基]吡 啶-2-基}-IH-吡唑-4-甲酸、1-(6-{2-[(2，4_ 二甲基苄基)氧基]-3-甲基苯基}吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}_氧基)苯基]吡 嗪-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯、1-{6-[5_氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}_氧基)苯基]吡 嗪-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸乙酯、5_(三氟甲基)-1_[4-(2-{[4' _(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)-1，3_噻 唑-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸、1- [2- (2- {[4- (2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡 唑-4-甲酸、1-{4-甲基-6-[5-甲基-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}_氧基)苯基]吡啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1-[6-(2-{2-[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]乙基}苯基)吡 啶-2-基]-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_(2' -{[4' _(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3'-联吡 啶-6-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-(5，-甲基-2' -{[3-甲基-4，_(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}_2，3，-联吡 啶-6-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-(5，_氯-2' -{[3-甲基-4' _(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-2，3'-联吡 啶-6-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[2' -{[3-甲基-4' _(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5' _(三氟甲基)_2， 3'-联吡啶-6-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、5_(三氟甲基)-1_{6-[2-({[4' _(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡 啶-2-基} -IH-吡唑-4-甲酸、5-(三氟甲基)-1-(6-{2-[({5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶_2_基}氧基)甲基]苯 基}吡啶-2-基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({[4 ‘-(三氟甲基)联苯-4-基]甲基}硫基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-[6-(2-{ 二氟[4' _(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡啶-2-基]-5-(三 氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-( 二氟{4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基]吡啶-2 基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-( 二氟{4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-(6-{2-[{2_乙基-4-[4(三氟甲基)环己基]苯基} (二氟)甲氧基]苯基}吡 啶-2-基)-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[2-( 二氟{[4 ‘-(三氟甲基)联苯-4-基]氧基}甲基)苯基]吡 啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸和5_(三氟甲基)-1_[6-(2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)吡 啶-2-基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸。
19.权利要求1的化合物或其药学上可 受的盐，其中R1是H，Z1是CH，R7是CF3或 CF2H, D1 是 CH, L1 是 0，L2 是 CH2 或 CF2,环 A 是
20.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由下列组成的组1-{6-[5_甲基-2-({4-{反式-4-(三氟甲基)环己基}苄基}氧基)啶-2-基]-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_甲基-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基) 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸、1-{6-[5_氯-2-({4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基} -5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸和1-{6-[5_氯-2-({4-[顺式-4-(三氟甲基)环己基]苄基}氧基)苯基]吡 啶-2-基}-5-(三氟甲基)-IH-吡唑-4-甲酸。
21.一种用于治疗或预防心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高 血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起功能障碍、 支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化的组合物，所述的组合物包含能有效地进行 所述治疗或预防的量的权利要求1中所述的式I化合物、其立体异构形式，或其生理学上可 接受的盐，或前述任意两种或多种的混合物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
22.一种用于活化可溶性鸟苷酸环化酶的方法，所述方法包含为此给药有效量的权利 要求1中所述的式I化合物、其立体异构形式、其生理学上可接受的盐或前述任意两种或多 种的混合物的步骤。
23.一种组合物，其包含权利要求1的化合物和选自由下列组成的组的化合物血管紧 张肽转化酶抑制剂、血管紧张肽II受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、醛固酮拮抗剂、肾 素抑制剂、内皮素受体拮抗剂、血管舒张剂、钙通道阻滞剂、钾通道活化剂、利尿剂、抗交感 神经药、β -肾上腺素能阻断药、α -肾上腺素能阻断药、中枢α -肾上腺素能激动剂、周围 血管舒张剂、脂质降低剂和代谢改变剂。
24.一种用于治疗或预防人或动物患者中的下列疾病的方法心血管疾病、内皮功能 障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心 功能不全、肺压力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化，所 述方法包含向所述患者给药能有效地进行所述治疗或预防的量的权利要求1中所述的式 I化合物、其立体异构形式、其生理学上可接受的盐、或前述任意两种或多种的混合物的步 马聚ο苯基)吡 苯基]吡
全文摘要
可用于治疗或预防人或动物患者中的心血管疾病、内皮功能障碍、舒张功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗塞、中风、心功能不全、肺压力过高、勃起功能障碍、支气管哮喘、慢性肾功能不全、糖尿病或肝硬化的具有结构式I的化合物。
文档编号A61K31/4427GK101939053SQ200880114800
公开日2011年1月5日 申请日期2008年9月2日 优先权日2007年9月6日
发明者A·R·比特纳, C·J·辛茨, E·R·帕米, J·W·米尔克, J·张, Q·谭, R·M·金 申请人:默沙东公司