用于治疗后发性白内障的眼贴的制作方法

专利名称：用于治疗后发性白内障的眼贴的制作方法
技术领域：
本发明属医疗器械领域，涉及一种眼贴，尤其涉及一种用于治疗后发性白 内障的眼贴。
背景技术：
后发性白内障(posterior capsule opacification, PCO)是影响白内障术后远 期视力恢复效果的主要原因，其发生是由于手术后晶状体上皮细胞(lens epithelial cells, LEC)的异常异位增生、移行。
白内障是当前世界上首位致盲性眼病，不仅严重影响患者生活质量，也占 据着医疗资源的重要部分。目前，手术仍然是白内障唯一有效的治疗方法。现 代白内障囊外摘出或超声乳化吸除联合后房型人工晶状体植入术是首选的白内 障复明方法，手术技巧日臻完善。预计到2020年，白内障的年手术量将上升至 2000至2500万。然而，术后残留的或新生的晶状体上皮细胞LEC在后囊膜上的增 殖、移行而引起后囊膜混浊，即后发性白内障，是术后最常见的并发症。其发 病率在成人高达50%以上，而在婴幼儿几乎为100%，是影响白内障术后远期视 力恢复效果的主要原因。目前采用Nd: YAG激光是当前治疗PCO最常用的方法， 采用激光作后囊十字形切开和直径4 mm以上的环形切开，但这一方法仍会出现 如视网膜脱离、黄斑囊样水肿、人工晶状体(intraocularlens， IOL)移位损伤、 炎症及眼压升高等并发症，且激光设备尚不能在临床中得到广泛普及，使PCO 仍难以得到有效的治疗。
近年来，人们不断试图从多角度探索对PCO更为理想的防治方法，主要体 现在以下几个方面
1、改进手术方式和人工晶体材料。研究表明，人工晶体的材料和设计与后 发性白内障的发生率关系密切。边缘锐利的人工晶体可能通过更好的抑制LEC 移行、增生降低PCO的发生率；疏水性丙烯酸树脂IOL比亲水性水凝胶IOL眼PCO 发生率更低；将囊袋内张力环改成为囊袋内曲折环，能在一定程度上抑制后发
3性白内障的发生。随着白内障手术方式的日益成熟，人们尝试采用连续环形撕 囊与前囊膜抛光，后囊连续环行撕囊等改良的手术技巧降低术后PCO的发生。
虽然这些方法的采用利于减少LEC数目和生长空间，但儿童及年轻人的晶状体上
皮细胞增生活性强，术后晶状体上皮细胞仍然可以沿着玻璃体前界膜等基质生 长，并且手术存在一些难以预见的远期并发症如玻璃体脱入前房，不仅需严格
掌握适应症，也未能从根本抑制PCO的发生。
2、 药物治疗。向囊袋内注入抗代谢和抗增殖药物，如阿霉素、柔红霉素等， 以抑制残留LEC增殖而防止PCO的发生。但如何选择最佳给药途径以维持药物有 效浓度并减少其毒副作用是研究的难点。目前，大多数预防PCO的药物因对角 膜内皮等眼内组织的明显或潜在的毒性作用，仍局限于体外细胞或动物研究阶 段，临床应用受到极大限制。
3、 基因治疗。随着分子生物学技术的飞速发展，PCO的基因治疗也逐步展 开。有报道通过载体导入自杀基因、凋亡诱导基因、增殖细胞核抗原反义寡脱 氧核苷酸等以抑制晶状体上皮细胞增殖活性，促进其凋亡，为基因治疗PCO带 来了希望。但基因治疗实际运用中仍存在许多问题，如治疗的耙向性，即如何 避免累及眼内其他细胞及组织(如角膜内皮细胞、视网膜色素上皮细胞等)，以 及基因的安全性，即如何确保不因导入外源目的基因而产生新的有害遗传变异。 因此，基因治疗PCO仍然面临着很大的挑战。
4、 LEC的基础研究。白内障术后残留的LEC是形成PCO的基础。手术创伤 触发了多种信号调节下晶状体细胞对损伤修复的反应，出现细胞移行、增生能 力增强及细胞分化、细胞基质降解增加等一系列变化，最终引起PCO的发生及 视功能受损。因此，为加深对疾病发生机制的了解，目前对PCO的大量基础研 究集中在外界信号对LEC生物学性质和细胞微环境的影响方面。实验表明，多种 细胞因子，如转化生长因子卩(transforming growth factoif， TGF(3)、成纤维细胞 生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮生长因子(epithelial growth factor, EGF)等，可通过相关受体、细胞外基质成分，单独或联合促进LEC的转分化、 增生和移行。
由以上分析不难看出，PCO发生中LEC的异常增生、移行是受多种因素共同作用后的集中体现，而针对影响细胞功能或细胞生存外环境的单一环节进行干
扰难以实现有效的调控作用。因此，寻求利用一种直接以LEC的增生、移行为调 节目标，并可同时联合其它干预措施的方式，在避免"分而治之"的弊端同时 发挥最大的协同效应，这可能是防治PCO更为理想的方法。

发明内容
为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种治疗效果显 著、使用安全、无毒副作用的可用于治疗后发性白内障的眼贴。
本发明的技术解决方案是本发明提供了一种用于治疗后发性白内障的眼 贴，其特殊之处在于所述用于治疗后发性白内障的眼贴包括外置电源、与外 置电源阳极相接的阳极单元以及与外置电源阴极相接的阴极单元；所述阴极单 元环绕阳极单元设置。
上述用于治疗后发性白内障的眼贴还包括设置在阳极单元和阴极单元之间 的绝缘层。
上述用于治疗后发性白内障的眼贴外部还设置有包裹层，所述阳极单元和 阴极单元设置于包裹层内部。
上述阳极单元的形状呈圈型、块型、环型或板型。 上述阴极单元的形状是圈型、块型或环型。 上述阳极单元和阴极单元是金属导体或非金属导体。 上述阳极单元和阴极单元是金属圈、金属块或金属环。
上述阴极单元是多块金属块时，上述金属块通过导线相连后环绕阳极单元 设置。
上述包裹层是无纺布、纱布、棉布或皮质、塑料材料。 上述绝缘层是塑料、木片或橡胶、皮质。 本发明的优点是
1、治疗效果显著。本发明的理论基础是电场在组织损伤修复过程中发挥重 要作用，并影响机体内多种细胞的生物学活性。在晶状体周围存在着内源性电 场，可能参与维持晶状体正常的生理状态。白内障手术因摘除自身晶状体可能 破坏了晶状体周围正常的电流模式，LEC异常增生、移行并导致PCO可能与晶状体周围电流的调节消失相关，因此在PCO的发生发展中，电场可能发挥着重要
作用，在经过模拟试验表明，电场对体外和在体LEC移行、增生活力及PCO发生 了很大的影响，其治疗效果相当显著。
2、 使用安全、无毒副作用。本发明所提供的眼贴是外用产品，对后发性白 内障患者不开刀，不用药，仅用一些外置的对人体安全的直流电源，对眼镜局 部造成电场，对患者本身没有任何毒副作用，在平时休息时可以很好的对后发 性白内障进行治疗，大大减轻了患者痛苦，使用也安全可靠。
3、 经济实惠。本发明所提供的这种眼贴，结构简单、成本低廉，而且利用 外置可更换电源，为患者大大降低了沉重的医疗费用，经济实惠。


图l为本发明所提供的眼贴的电路原理图； 图2为本发明所提供的眼贴的较佳结构示意图。
具体实施例方式
内源性电场产生的机理与细胞膜内外因离子的不均衡流动而产生跨膜电势 相仿。上皮组织由于细胞表层和基底侧钠、钾离子的极性分布而存在离子流动， 并产生跨上皮电势。当上皮出现缺损或细胞间紧密连接的阻力下降时，跨上皮 电势可驱使电流流出，在上述部位周围产生与其电阻相适应的侧向电场，并影 响着细胞形态、运动及损伤修复。
1、细胞移行。细胞移行是细胞在接收到迁移信号或感受到某些物质的浓度 梯度后而发生的移动，是维持组织发生和保证自身损伤后修复的重要环节。通 过对化学刺激下细胞移行的观察，发现细胞具有趋化性和接触抑制现象。目前， 生物电场在细胞移行过程中的作用，即细胞的趋电性，正在引起日益广泛的关 注。细胞的趋电性是指细胞在电场作用下朝向阴极或阳极方向定向移动的性质。 实验证明，在与内源性电场大小相当的外加电场作用下，大多数细胞表现为朝 向电场阴极移行，如牛角膜上皮细胞、牛血管内皮细胞，人角质细胞，鱼表皮 细胞等。另有部分类型的细胞则朝向电场阳极移行，如人粒细胞，兔角膜内皮 细胞，人血管内皮细胞以及转移性人乳腺癌细胞等。人们推测电场的作用条件、 细胞种属及亚型的不同均可能影响着细胞的移行方向。由于在组织损伤区附近存在内源性电场，且细胞可在电场作用下发生移行等 生物学变化，因此认为电场可能参与刺激损伤修复的过程。研究证明，电场不 仅能促进角膜损伤的修复，同时影响细胞分裂的方向和速度，诱导角膜神经轴 突朝向损伤区域伸展和生长。研究还发现，晶状体上皮单层细胞的损伤修复同 样受外加电场的调节，表现为朝向电场阴极的损伤区域修复速度较阳极缓慢。
2、 细胞增生。有研究结果显示电场作用可能抑制细胞的增生。对血管内皮
细胞的研究表明，50 100mV/mm范围内的电场对细胞增生无显著影响；然而在 200mV/mm的电场中，细胞密度、生长速度及有丝分裂指数均明显下降，并认为 其作用可能与电场诱导血管内皮细胞周期停止于G1期，从而抑制细胞增生有关。 在口腔粘膜癌细胞中，4V/cm大小的电场作用24h可诱导细胞发生凋亡，此作用 可能与刺激了活性氧物质的产生有关。另一方面，实验证实电场作用可刺激细 胞的增生和分化，以及生长因子和基质蛋白的合成。人角膜上皮细胞中，电场 可诱导细胞分裂的卵裂面垂直于电场，提示电场可能通过诱使细胞定向分裂而 影响子细胞的定位。大鼠主动脉血管平滑肌细胞受150、 250mV/mm大小电场作 用72h后，细胞内增殖核抗原的表达无显著变化，提示电场作用对该细胞的增生 无显著的负面影响。
3、 电场的作用机理。关于电场的作用机理，目前的研究主要集中在以下方
面
3.1)离子通道。体外实验显示，Na+、 Cf等离子通道的开放和细胞内离子 浓度的升高与电场作用密切相关。研究表明，施加电场后，胚胎成纤维细胞、 角质形成细胞等细胞内钙离子浓度显著升高，阻断l丐离子通道或降低细胞外钙 离子浓度则能使此现象消失，并进而抑制细胞的趋电性。由于转离子内流参与 调节细胞的收縮、移行过程，因此，细胞在电场中的定向移行现象可能是由于 电场作用下细胞内钙离子浓度的不均匀分布、进而导致细胞不同部位程度不等 的收縮造成的。
3.2)生长因子及受体。多种生长因子和受体的不对称分布及相关蛋白激酶 系统的激活均参与细胞的电生物效应。血清中的生长因子，如EGF、 bFGF、 TGF-(31等可以单独或联合作用影响上皮细胞在电场的定向移行。电场作用于角膜上皮细胞，诱导表皮生长因子受体(ep他elial growth factor receptor, EGFR)表达增加并朝向电场阴极一侧分布，伴有第二信使信号分子ERKl/2的重分布、激活MAPK系统，进而影响细胞运动。
3.3) 细胞外基质。细胞与细胞外基质间的相互作用是影响细胞移行的重要环节，这一因素同样存在于电场对细胞的生物学效应中。整合素(integrin)家族位于细胞表面，传递细胞内外信号，并进一歩激活细胞内部不同的信号通路。a6p4 integrin与EGF联合作用时可发动并维持角质细胞在电场中的定向移行，此作用与Racl通路的激活有关；oc6P4 integrin的细胞外层粘连蛋白结合区域与其胞浆内功能区域均在上述现象中发挥作用。前期对RPE细胞的研究结果也显示，电场可能通过P1 integrin介导的信号通路影响细胞的移行。
3.4) 、信号传导通路。细胞内不同的信号传导通路可在电场触发细胞表面的不同受体之后被激活，其中通路间的联系往往相互交叉，构成一个复杂的网络。其中，阻断PI3K通路能显著抑制细胞在电场中的移行，伴有Akt、 Src、 p38和ERK活化的降低，敲除PTEN基因能够增强电场诱导的细胞移行及单层细胞的损伤修复，因此认为PTEN和PI3K在电场引导的损伤修复中发挥着重要作用。在前期工作中利用PTEN转染RPE细胞，发现能显著抑制电场对细胞移行的诱导作用；同时，PTEN转染使RPE细胞由G1期进入S期受到阻滞，电场作用后细胞周期的这一表现无明显变化；在对FAK信号传导通路的检测中发现，PTEN转染明显抑制了电场对FAK的激活，以上结果均提示PTEN相关信号通路可能在电场对细胞的调控中发挥重要作用。
4、电场与LEC的关系。在晶状体周围，同样存在着内源性电场，并可能参与维持晶状体正常的生理状态。在脊椎动物的晶状体中， 一个独特的电流模式导致内源性电场的存在。晶状体前表面上皮细胞基底膜上的1^+/1^离子泵使1^聚集在晶状体内部而Na+聚集在晶状体前极前方，同时房水和玻璃体中存在低浓度的K+和高浓度的Na+。这种化学性电势驱使离子流动形成电流环路，在赤道部向外流动，而在前后极则向内流动。已测得的赤道部&+电流大小为 2(^八(:111-2，前极Na+电流为 30)iA cm'2，后极为 20iiA crrf2。白内障手术因摘除自身晶状体可能破坏了晶状体周围正常的电流模式。LEC异常增生、移行并导致PCO可能与
8晶状体周围电流的调节消失相关。因此在PCO的发生发展中，电场可能发挥着
不容忽视的作用。
胚胎发育中上皮层驱动离子电流并在胚胎中产生电场。在体外培养中模拟
这一电场可显著影响细胞的移行、转位、伸长及增生。同样，LEC的这些生物学性质在晶状体发生中至关重要。直接非侵入性测得的牛、鼠和蛙的晶状体产生电流大小为lO-lOOpAcm-2。因此推测相应的电场大小在2-600mV/mm，并足以影响细胞的生物学行为。研究结果显示，晶状体相关电信号的确可能参与调节LEC的生物学行为。例如，破坏晶状体囊膜可诱发一个从损伤点出发的局部内向电流，使晶状体赤道部外向电流增强，并促进赤道部LEC的增生。体外实验表明，电场对可诱导牛LEC细胞的定向移行，其中来源于晶状体周边的上皮细胞在150 250mV/mm电场诱导下向阴极移行，在50mV/mm电场强度中则向阳极迁移，而电场对来源于晶状体中央的细胞则无此效应。电场对牛LEC的这一作用可能与MAPK信号传导通路的激活有关。在我们前期对人LEC的预实验中也观察到电场对细胞的移行具有定向诱导现象。这些研究结果为进一步探索电场对LEC及PCO发生的作用提供了理论和实验依据。
基于以上理论基础，本发明提供了一种用于治疗后发性白内障的眼贴，其具体电路原理图参见图l。
参见图2，本发明提供了一种用于治疗后发性白内障的眼贴，该眼贴包括外置电源4、与外置电源4阳极相接的阳极单元1以及与外置电源4阴极相接的阴极单元2;阳极单元1的内径小于阴极单元2的内径；阳极单元1环绕阴极单元2设置;阳极单元1和阴极单元2可以是金属导体或非金属导体，金属导体可以是金属圈、金属条、金属块或金属环，该金属可以是铁圈、铜圈或铝圈，只要能在阳极单元1和阴极单元2之间形成电场就可以，并不局限于本实施方式中所列举的这三种，该外置电源4是直流外置电源，且对人体安全的不高于36V的，该电源可以是手持式的或其他类型的。阳极单元1和阴极单元2由于接入电源的两级，茵此由阳极单元1和阴极单元2构成一个电场，该电场从阴极单元2直接到阳极单元1，后发性白内障的发生发展中，由于电场的存在，手术后晶状体上皮细胞在电场的作用下，迅速向电场阴极移动。由于阴极是设置在本发明眼贴的外部，在长时间的移动中，该上皮细胞LEC聚集在阴极附近，也就是在阴极单元2附近，这样就不会因为上皮细胞LEC在后囊膜上的增殖、移行而引起后囊膜混浊，即后发性白内障PCO，这样便轻松的解决了后发性白内障的问题，对患者来说，只要每天轻松佩戴该眼贴，或者晚上休息，或在眼睛休息的同时，都可以佩戴该眼贴，就完全可以达到治疗后发性白内障的目的。当然该眼贴可以是一个或两个，如果是两个，可以将该眼贴做成一个整体，犹如一个类似眼镜的东西，佩戴在眼睛上，可以很方便安全的治疗两个眼镜都由于术后产生的后发性白内障的问题。
当然上面所说的眼贴仅是一个雏形，还可以利用一个包裹层5将阳极单元1和阴极单元2包裹，这个包裹层5可以是无纺布、纱布、棉布或皮质、塑料材料或对人体无害的，透气性强的一些医疗外用品，这样的目的就是使得该眼贴可以更为灵活的放置在眼睛周围，当然，为了使得阳极单元1和阴极单元2的效果更好，可以在缝制这个包裹层5的时候，在阳极单元1和阴极单元2之间设置绝缘圈3，比如塑料、木片或橡胶、皮质或简单的用阵线将二者隔离，以达到不相通的目的，这样使用起来效果会更为显著。
权利要求
1、一种用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所述用于治疗后发性白内障的眼贴包括外置电源、与外置电源阳极相接的阳极单元以及与外置电源阴极相接的阴极单元；所述阴极单元环绕阳极单元设置。
2、 根据权利要求l所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所 述用于治疗后发性白内障的眼贴还包括设置在阳极单元和阴极单元之间的绝缘 层。
3、 根据权利要求2所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所 述用于治疗后发性白内障的眼贴外部还设置有包裹层，所述阳极单元和阴极单 元设置于包裹层内部。
4、 根据权利要求1或2或3所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在 于所述阳极单元的形状呈圈型、块型、环型或板型。
5、 根据权利要求1或2或3所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在 于所述阴极单元的形状是圈型、块型或环型。
6、 根据权利要求1或2或3所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在 于所述阳极单元和阴极单元是金属导体或非金属导体。
7、 根据权利要求6所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所 述阳极单元和阴极单元是金属圈、金属块或金属环。
8、 根据权利要求7所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所 述阴极单元是多块金属块时，所述金属块通过导线相连后环绕阳极单元设置。
9、 根据权利要求3所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所 述包裹层是无纺布、纱布、棉布或皮质、塑料材料。
10、 根据权利要求2所述的用于治疗后发性白内障的眼贴，其特征在于所 述绝缘层是塑料、木片或橡胶、皮质。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗后发性白内障的眼贴，包括外置电源、与外置电源阳极相接的阳极单元以及与外置电源阴极相接的阴极单元；阴极单元环绕阳极单元设置。本发明提供了一种治疗效果显著、使用安全、无毒副作用的可用于治疗后发性白内障的眼贴。
文档编号A61N1/18GK101670146SQ200910024040
公开日2010年3月17日 申请日期2009年9月25日 优先权日2009年9月25日
发明者宏 严, 闫小龙, 静 韩 申请人:中国人民解放军第四军医大学