专利名称：癸氧喹酯可溶性粉及其制备方法
技术领域：
本发明涉及畜禽用可溶性粉剂工艺，特别涉及抗球虫药物制剂癸氧喹酯可溶性粉及其制备方法。
背景技术：
鸡的球虫病主要是由艾美耳属的肠道原生寄生虫引起的。鸡球虫病有如下特点一是普遍存在，广泛发生。几乎所有养鸡的地方都发生球虫病，特别是在发展规模化、集约化养禽业的今天，球虫病对家禽的影响已经相当突出。若不能有效控制球虫病，鸡的发病率可达50％～70％，死亡率达20～30％，严重时达80％，而且容易诱发其他疾病。球虫病已经成为阻碍集约化养鸡生产发展的全球性疾病。二是危害性大，球虫病对鸡群造成的危害可概括为三方面1、导致鸡只的大批发病和死亡；2、阻碍鸡只生长发育，体重减轻可达30～70％；3、降低饲料报酬。
长期以来，鸡的球虫病还是以药物防治为主要方式。抗球虫药对于减轻鸡球虫病的危害、提高饲料报酬、确保养鸡业的发展等方面均发挥着极大的作用。但随着抗球虫药物被广泛应用、使用方法不当等原因，鸡球虫几乎对所有使用过的抗球虫药物都产生了一定程度的耐药性，导致抗球虫药使用年限缩短、防治失败或效果不佳，如盐霉素、磺胺类药物、马杜拉霉素、莫能菌素、氯羟吡啶等，球虫耐药性已经成为鸡球虫病防治对策中最严重的问题，给养鸡业造成了巨大的经济损失。另外，由于欧盟、日本、美国等对进口禽产品中不允许添加药物名单包括多种抗球虫药物，导致抗球虫药物的应用受到极大的限制。因此，寻求一种敏感、高效、安全的抗球虫药物，就成为国内各兽药生产企业研发的重点。
癸氧喹酯，化学名为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯，为喹啉类抗球虫药物，具有高效的化学活性和低的毒性，它对艾美耳属的7种球虫引起的鸡球虫病具有良好的效果，主要用于预防由各种球虫引起的鸡球虫病。自从2004年进入中国市场以来，在我国各地区均保持着较高的敏感性。
索勋等对癸氧喹酯预防人工感染肉仔鸡柔嫩艾美尔球虫病的药效试验表明，使用癸氧喹酯组鸡群粪便和盲肠内容物中均未检测到卵囊，抗球虫指数均大于180，属于高效抗球虫药物，对柔嫩艾美尔球虫感染有较好的预防疗效。据Guo等报道，癸氧喹酯对实验室柔嫩艾美尔球虫敏感株和在鸡场分离的20株田间株均具有较好的敏感性。同时，癸氧喹酯具有优异的抗球虫效果和促生长表现，而且在球虫生活史的早期即开始发挥作用，能有效保护肠道免受球虫的侵害，且持续作用时间长，对危害最大的7种鸡球虫都有良好的效果。癸氧喹酯毒性低，耐受性好，使用推荐量的80倍仍然安全，代谢快，各组织中残留药物浓度低，是全球唯一被日本、欧盟、美国、中国政府批准使用的化学型抗球虫药。
综上所述，癸氧喹酯是一种具有广泛应用前景的新型抗球虫药物，但目前仅有预混剂一种剂型，青岛康地恩公司于2008年研制出了3％癸氧喹酯溶液。
癸氧喹酯不溶于水，也不溶于绝大多数有机溶剂，因此如何解决其溶解性成为一个难题。
发明内容
本发明的目的是为了克服目前市场上抗球虫敏感药物的不足，同时也为了克服癸氧喹酯预混剂在使用效果和使用方便性上的劣势，以及癸氧喹酯溶液存在的缺陷，为抗球虫药泛滥的养鸡生产提供一种敏感、优质高效、低毒、使用方便的癸氧喹酯可溶性粉及其制备方法。
为实现上述目的，本发明经过大量试验，采用了如下技术方案 癸氧喹酯可溶性粉的制备方法，该方法将癸氧喹酯、固体分散体载体混合均匀，于120℃～150℃加热至熔融状态，然后在室温下晾干、粉碎制得癸氧喹酯可溶性粉，或者再加入无水葡萄糖混合制得癸氧喹酯可溶性粉。
上述的制备方法中，癸氧喹酯和固体分散体载体的重量比为1∶2～1∶8。
上述的制备方法中，癸氧喹酯、固体分散体载体和无水葡萄糖的用量占该三种物质总重量的百分比分别为1％～20％，4％～80％和0％～85％。
上述的制备方法中，所述固体分散体载体为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30中的至少两种。
上述的制备方法中，所述粉碎之后，过60目筛，再加入无水葡萄糖混合即得。
上述的制备方法中，所述癸氧喹酯在与固体分散体载体混合前经过粉碎处理。
本发明对上述制备方法制得的癸氧喹酯可溶性粉进行了稳定性试验，包括加速试验、长期试验、光照试验和水中稳定性试验，结果显示，该可溶性粉稳定性高，在加速试验条件(40℃±2℃)下存放6个月，或室温(25℃±2℃)下存放1年，性状、溶解性均未发生改变，含量下降符合制剂学要求；在光照试验条件下含量下降不明显；药物有效成分在饮水中4小时含量可保持90％以上。
具体来说，本发明具有如下优点和有益效果 本发明制得的癸氧喹酯可溶性粉与癸氧喹酯预混剂、癸氧喹酯溶液相比有以下一些优势 1、由癸氧喹酯的药物特性决定，其颗粒愈细，抗球作用愈强，要制成直径为1.8微米左右的微粒才能发挥好的作用。而这样的要求对预混剂来说，在制剂工艺上的要求较高，我国大多数生产厂家都不能达到。而固体分散体中的药物是以分子、胶态、微晶或无定形状态等均匀分散在固态载体中所形成的分散体系，药物的溶解度及溶出速率将显著加快，抗球虫效果比普通预混剂增强，同时在制备工艺上简单易行，容易实现规模化生产。
2、在鸡发病后，大多情况下采食量会下降，而饮水量影响不大。如果使用预混剂，由于食料量少而使药物浓度不能达到有效量，易贻误病情。而癸氧喹酯可溶性粉采用饮水给药，不会影响药物有效剂量的摄入。
3、虽然癸氧喹酯溶液解决了饮水给药的问题，可谓一大进步，但由于溶液中用到了N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺等有机溶剂，这些有机溶剂对动物机体会产生一定的毒性，所以规定一般用量不得超过制剂总量的60％，且溶液剂的运输较为不便。而癸氧喹酯可溶性粉配方中使用的固体分散体载体均较普遍，不存在毒性问题，且粉剂包装简单、运输方便。
通过比较，可以看出癸氧喹酯可溶性粉在使用效果、使用方便性、安全性及方便运输上均有不可比拟的优势，而且也给饮水给药提供多一种剂型选择。
本发明经过大量的试验，特别是固体分散体载体的筛选及制备工艺(参数)的确定，解决了癸氧喹酯难溶和溶解后不稳定的问题。在制备工艺上，采用固体分散技术，有效地提高了药物的溶解性及溶出速率。制得的可溶性粉溶解性好、稳定性高，在加速试验条件(40℃±2℃)下存放6个月，或在室温(25℃±2℃)下存放1年，性状、溶解性均未发生改变，含量下降符合制剂学要求，经推算其有效期可达3年；在光照试验条件下含量下降不明显；药物有效成分在饮水中4小时含量可保持90％以上。
本发明采用固体分散技术，将极难溶的癸氧喹酯制成可溶性粉，可保证该可溶性粉在使用时可均匀分散于饮水中保持稳定，克服了预混剂拌料不均的不足，大大提高了难溶性药物使用的方便性，提高了药物的抗球虫效果，为养殖场提供了一种敏感、高效、低毒、稳定、使用方便的抗球虫药物。
具体实施例方式 以下结合具体实施例，对本发明的具体实施方式
进行详述，但并非将本发明的保护范围限制于特定的细节。
实施例1 表1 本实施例的原料用量如表1所示。
制备方法和步骤取经粉碎处理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30，在混合机中混合30分钟后取出；将混合后的样品在烘箱中以125℃加热3小时至熔融状态；将熔融物取出，在室温条件下晾干，粉碎；加入无水葡萄糖，在混合机中混合30min；按产品的装量规格分装、封口，即得1％(重量)癸氧喹酯可溶性粉。
实施例2 本实施例的原料用量如表2所示。
制备方法和步骤取经粉碎处理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30，在混合机中混合30分钟后取出；将混合后的样品在烘箱中135℃加热3小时至熔融状态；将熔融物取出，在室温条件下晾干，粉碎；加入无水葡萄糖，在混合机中混合30分钟；按产品的装量规格分装、封口，即得3％癸氧喹酯可溶性粉。
表2 实施例3 表3 本实施例的原料用量如表3所示。
制备方法和步骤取经粉碎处理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188，在混合机中混合30分钟后取出；将混合后的样品在烘箱中130℃加热3小时至熔融状态；将熔融物取出，在室温条件下晾干，粉碎；加入无水葡萄糖，在混合机中混合30分钟；按产品的装量规格分装、封口，即得6％癸氧喹酯可溶性粉。
实施例4 本实施例的原料用量如表4所示。
制备方法和步骤取经粉碎处理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇6000、泊洛沙姆407，在混合机中混合30分钟后取出；将混合后的样品在烘箱中130℃加热3小时至熔融状态；将熔融物取出，在室温条件下晾干，粉碎；加入无水葡萄糖，在混合机中混合30分钟；按产品的装量规格分装、封口，即得10％癸氧喹酯可溶性粉。
表4 实施例5 本实施例的原料用量如表5所示。
制备方法和步骤取经粉碎处理的癸氧喹酯原料、聚乙二醇6000、泊洛沙姆188，在混合机中混合30分钟后取出；将混合后的样品在烘箱中140℃加热3小时至熔融状态；将熔融物取出，在室温条件下晾干，粉碎；按产品的装量规格分装、封口，即得20％癸氧喹酯可溶性粉。
表5 稳定性试验 1、稳定性试验设计方案，如表6所示。
表6
2、试验材料，如表7所示。
表7
3、具体试验方法及步骤 加速试验将癸氧喹酯可溶性粉置40℃±2℃恒温箱中，放置6个月，即时取样为零时样品，于第1、2、3、6月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与零时样品进行比较。
长期稳定性试验将癸氧喹酯可溶性粉置25℃±2℃环境下，放置1年于第0、3、6、9、12月末取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与零时样品进行比较。
光照试验将癸氧喹酯可溶性粉置光照强度为4500LX的澄明度检测仪中，于室温下放置20天，分别在1、3、5、10、15、20天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，并与零时样品进行比较。
药物有效成分水中稳定性试验将癸氧喹酯可溶性粉加入自来水和矿泉水稀释成含癸氧喹酯约45μg/mL的浓度，室温环境下放置于密闭的容器中，立即取样为零时样品，并分别于1、2、4、8、12、24小时的时间点取样，检测各时间点下饮水溶液中癸氧喹酯的浓度，以零时样品浓度为100％，其他时间点的浓度相对零时折算百分比，以考察癸氧喹酯在水溶液中的稳定性。
试验结果 1、加速试验温度40±2℃条件下，癸氧喹酯可溶性粉加速试验，结果如表8所示。
表8
2、长期稳定性试验温度25±2℃条件下，癸氧喹酯可溶性粉长期试验考察结果如表9所示。
表9
3、光照试验癸氧喹酯可溶性粉光照试验结果如表10所示。
表10
4、药物有效成分在水中稳定性试验，癸氧喹酯可溶性粉有效成分在水中的稳定性试验结果如表11所示。
上述试验结果表明，该可溶性粉稳定性高，加速试验6个月、长期试验1年和光照试验20天，三批癸氧喹酯可溶性粉的性状、溶解性均未发生改变，含量下降符合制剂学要求，经推算其有效期可达3年；在光照试验条件下含量下降不明显；药物有效成分在饮水中4小时含量可保持90％以上。
表11
为了证明本发明提供的抗球虫药物制剂癸氧喹酯可溶性粉的稳定性，选取了一例实施例进行了上述的加速试验、长期稳定性试验、光照试验及药物有效成份在水中的稳定性试验，试验结果表明了本发明的可行性。
上述实施例，包括癸氧喹酯可溶性粉的组成、制备工艺和稳定性试验，对本发明进行了详细描述，这些描述是说明性的而非限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
权利要求
1、癸氧喹酯可溶性粉的制备方法，其特征是将癸氧喹酯、固体分散体载体混合均匀，于120℃～150℃加热至熔融状态，然后在室温下晾干、粉碎制得癸氧喹酯可溶性粉，或者再加入无水葡萄糖混合制得癸氧喹酯可溶性粉。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是癸氧喹酯和固体分散体载体的重量比为1∶2～1∶8。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是癸氧喹酯、固体分散体载体和无水葡萄糖的用量占该三种物质总重量的百分比分别为1％～20％，2％～80％和0％～85％。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征是癸氧喹酯、固体分散体载体和无水葡萄糖的用量占该三种物质总重量的百分比分别为1％～20％，4％～80％和0％～85％。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述固体分散体载体为泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙烯吡咯烷酮K30中的至少两种。
6、根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征是所述粉碎之后，过60目筛，再加入无水葡萄糖混合即得。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征是所述癸氧喹酯在与固体分散体载体混合前经过粉碎处理。
8、由权利要求1所述方法制得的癸氧喹酯可溶性粉。
全文摘要
本发明提供了癸氧喹酯可溶性粉及其制备方法。制备方法是将癸氧喹酯、固体分散体载体混合均匀，于120℃～150℃加热至熔融状态，然后在室温下晾干、粉碎，再加入无水葡萄糖混合即得。该制剂组成为癸氧喹酯1％～20％，固体分散体载体4％～80％及无水葡萄糖。本发明制得的可溶性粉溶解性好、稳定性高，在加速试验条件(40℃±2℃)下存放6个月，或在室温(25℃±2℃)下存放1年，性状、溶解性均未发生改变，含量下降符合制剂学要求，经推算其有效期可达3年；在光照试验条件下含量下降不明显；药物有效成分在饮水中4小时含量可保持90％以上。本发明制成的药物制剂效果好，使用方便，具有很好的推广和应用价值。
文档编号A61K9/14GK101606908SQ20091004102
公开日2009年12月23日 申请日期2009年7月10日 优先权日2009年7月10日
发明者力 武, 陈宝妮, 斌 聂, 李美娣 申请人:华南农业大学实验兽药厂