专利名称：13a-(S)去氧娃儿藤宁的盐、其制法和药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种13a_(S)去氧娃儿藤宁的盐，这类化合物的制备方法，含有它们 的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。
背景技术：
菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性， 其中的抗肿瘤作用和抗炎作用令人关注。在美国国家癌症研究院(NCI)抗肿瘤筛选中发 现，这类生物碱对于60种肿瘤细胞株具有显著的作用，半数生长抑制剂量(GI5tl)在10_8M 水平，并且对于恶性肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性，对于耐药癌细胞系有 效，并且与其它抗癌药没有交叉耐药性。(+)-13a-(S)-去氧娃儿藤宁(已申请化合物专利，申请号200610076298. X)是分 离于萝摩科娃儿藤属植物三分丹中一个菲并吲哚里西啶生物碱，具有很强的抗肿瘤活性， 体外实验表明这个化合物对 Ketr3、HCT-8、A549、BGC-803、Be 1 -7402、B16BL6、KB、CaSE-17、 HL-60肿瘤细胞株的IC5tl在0. 1 0. 3 μ M之间，说明(+) _13a_(S)-去氧娃儿藤宁具有体 外抗肿瘤作用。体内试验表明(+)_13a-(S)-去氧娃儿藤宁对于小鼠肝癌H22和小鼠Lewis 肺癌的生长具有明显的抑制作用，表明其在体内仍然具有较好的抗肿瘤活性。初步的毒性 实验表明本化合物毒性较低，未表现出肝、肾毒性。对这类化合物抗肿瘤活性的作用机理的研究表明，其对于细胞的DNA和RNA以及 蛋白质的合成皆有影响(Bioorg Med Chem Lett. 2006，16 :4300_4304.)，进一步分子药理 学的研究表明，其作用机理与临床应用的各种抗肿瘤药的作用机理截然不同，这类化合物 对于影响RNA转录过程的NF- κ B信号通路具有选择性的强效抑制作用，并且这种作用强度 与其细胞毒活性的强度相互对应[MolCancer Ther. 2006,5(10) :2484_2493.]，但具体的作 用靶点还在研究之中。这类化合物的抗炎作用也与其抑制NF- κ B信号通路有关，而此作用又与其阻断 NF- κ B信号通路上游的MEKKl的作用密切相关[Mol Pharm. 2006，69 (3) :749_758·]，但具 体的作用靶点还是未知的。(+)-13a-(S)_去氧娃儿藤宁的脂溶性较高，不溶于水，但将其成盐后发现水溶性 大幅提高，通过体外抗肿瘤活性筛选和药效学实验发现其抗肿瘤活性得到保持，通过测定 (+)-13a-⑶-去氧娃儿藤宁的盐的药代动力学性质发现，所测试的四种盐在小鼠体内平均 滞留时间(MRT)明显延长，生物利用度(AUC)与(+)-13a-(S)_去氧娃儿藤宁相比相当或略 高，其中马来酸盐的生物利用度明显高于原型药。
发明内容
本发明的要解决的技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的水 合物或前体药物。
本发明要解决的又一技术问题在于提供制备通式(I)化合物、及其药效学上可接 受的水合物或前体药物的方法。本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式 (I)化合物、及其药效学上可接受的水合物或前体药物及其药用载体和/或赋形剂。本发明要解决的再一技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的 水合物或前体药物在制备用于预防和/或治疗癌症和/或炎症药物中的应用。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为本发明系关于如式(I)之化合物
(I)其中，HX代表有机酸或者无机酸；当HX代表无机酸时，其可以包括，但并不限于盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸；当HX代表有机酸时，其可以包括，但并不限于酒石酸、枸橼酸、马来酸、乳酸、水杨 酸、苹果酸、苯甲酸、己二酸、富马酸、琥珀酸。根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化
合物
(IA)其中，HX优选自酒石酸、枸橼酸、马来酸、乳酸。根据本发明，优选的化合物包括，但不仅限于以下化合物
权利要求
由通式(I)所示的(+) 13a (S) 去氧娃儿藤宁与不同的酸所形成的盐其中，HX代表有机酸或者无机酸。F2009100892385C0000011.tif
2.根据权利要求1的(+)-13a-(S)_去氧娃儿藤宁与不同的酸所形成的盐，其特征在 于，所述的盐选自盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、乳酸 盐、水杨酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、己二酸盐、富马酸盐或琥珀酸盐。
3.—种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的如权利要求1或2中任一项所述的任 一化合物和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸 齐IJ、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
5.权利要求1或2中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
6.根据权利要求4的应用，其特征在于，所述的癌症选自人结肠癌、人胃癌、人卵巢癌、 宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌和神经胶质瘤。
7.权利要求1或2中任一项所述的化合物在制备预防和/或治疗炎症疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示的(+)-13a-(S)-去氧娃儿藤宁的盐，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。
文档编号A61P29/00GK101941967SQ200910089238
公开日2011年1月12日 申请日期2009年7月9日 优先权日2009年7月9日
发明者刘振佳, 吕海宁, 庾石山, 张翼, 徐嵩, 扈金萍, 李燕, 陈晓光, 马双刚 申请人:中国医学科学院药物研究所