专利名称：：一种稳定的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，具体涉及复方片剂的制备，更具体地涉及一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹复方片及其制备工艺。
背景技术：
：青蒿琥酯主要作用于疟原虫红内期无线体，作用方式主要是干扰表膜一线粒体的功能，其有如下作用特点1)对耐氯喹恶性疟疾有效；2)可快速杀灭疟原虫红内期无性体，控制疟疾症状；3)与其他抗疟药相比，该产品副作用小。但是该产品半衰期短，短疗程治疗，杀虫不彻底，原虫复燃率高，需延长疗程(6-7天)才能彻底杀灭疟原虫而提高治愈率。并且，它与其他抗疟药相比，价格比较贵，临床应用受到一定限制。阿莫地喹结构与作用和氯喹相似，能有效杀灭红内期内各种虐原虫无性体，对间ti疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体亦有一定作用，但对肝细胞内的休眠子红外期疟原虫则无效。其有如下作用特点1)对耐氯喹恶性疟疾有效；2)对血内各种疟原虫的无性体均有较强的杀灭作用，可迅速控制临床症状，对间日疟、三日疟和卵形疟的成熟配子体和未成熟的恶性疟原虫配子体亦有杀灭作用；3)价格低廉，用于治疗疟疾时疗效确切且耐受性良好，所以在非洲地区仍将其作为一线抗疟治疗用药。但是，该产品毒性比其他抗疟药大。青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂是目前最有效的抗疟疾药物，其治疗疟疾的治愈率可达到95%，且起效时间比单方制剂要短。可显著提高疟疾疗效，限制耐药的传播。WHO推荐以青蒿素为基础的联合用药(ACT)作为一线抗疟用药，它已被普遍认为是治疗恶性疟的最佳方案。用于治疗各种疟疾，尤其是治疗对其它抗疟药(如氯喹)产生耐药的恶性疟原虫引起的疟疾，也用于疟疾的急性发作，具有良好的耐受性。将青蒿琥酯和阿莫地喹制备成复方制剂，可减少联合用药过程中出现的错服药物现象(尤其针对儿童)，在不改变药物原有药物活性的基础上，便于人们服用方便，同时减少剂量，降低副作用。然而，由于青蒿琥酯在酸性或碱性条件下均易于水解，在现有的青蒿琥酯与阿莫地喹复方制剂的制备过程中，常发生如下反应H+<:19112808(青蒿琥酯)-(:15112405(双氢青蒿素)+(:411604(琥珀酸)OH-从而导致复方制剂的不稳定性。目前上市的制剂Coarsucam⑧采用双层片的剂型以解决制剂不稳定的问题，但由于青蒿琥酯和阿莫地喹需分两层分别打片，制备工艺较为复杂。为了既解决复方制剂稳定性的问题，又简化工艺，本发明对配方和工艺进行了改良，以克服现有技术的上述不足之处。本发明的第一个目的是提供一种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹复方片。本发明的第二个目的是提供这种稳定的青蒿琥酯与盐酸阿莫地喹复方片的制备方法。
发明内容本发明提供的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片由下列重量份配比的原料组成青蒿琥酯画份盐酸阿莫地喹352-353份pH调节剂45-55份填充剂75-180份粘合剂5-35份崩解剂70-80份助流剂3-13份润滑剂5.7-10.7份所述复方片由青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹分别制粒后压片而成，其中青蒿琥酯的制粒采用异丙醇作为溶剂。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的pH调节剂为碱性物质，优选碳酸钙。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的填充剂可选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的粘合剂可选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的崩解剂选自可交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的助流剂较佳为二氧化硅。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片中采用的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的一个优选实施方案为由下列重量份配比的原料组成青蒿琥酯100份盐酸阿莫地喹352-353份碳酸钙45-55份预胶化淀粉15-60份微晶纤维素60-120份聚维酮和/或羟丙纤维素5-35份交联羧甲基纤维素钠70-80份二氧化硅3-13份硬脂酸镁5.7-10.7份本发明提供的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的制备方法包括如下步骤a)青蒿琥酯的制粒将青蒿琥酯与充当pH调节剂、助流剂、填充剂、崩解剂及粘合剂的各类辅料混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物用含有粘合剂的异丙醇溶液制粒，干燥、过筛；b)盐酸阿莫地喹的制粒将盐酸阿莫地喹与充当粘合剂、助流剂的辅料混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物与粘合剂混合均匀后加入纯水制粒，干燥、过筛；d)制片将青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒与充当崩解剂、填充剂的辅料均匀混合，加入润滑剂，混合后压片。本发明的制备方法中，采用的pH调节剂为碱性物质，优选碳酸钙。本发明的制备方法中，采用的填充剂可选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种。本发明的制备方法中，采用的粘合剂可选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种。本发明的制备方法中，采用的崩解剂选自可交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。本发明的制备方法中，采用的助流剂较佳为二氧化硅。本发明的制备方法中，采用的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。本发明制备方法的一个优选实施方案中，包括如下步骤a)青蒿琥酯的制粒将青蒿琥酯、碳酸钙、胶态二氧化硅及两种以上选自预胶化淀粉、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和(或)聚维酮的辅料混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物用聚维酮K30的异丙醇溶液制粒，干燥、过筛；b)盐酸阿莫地喹的制粒将盐酸阿莫地喹与微晶纤维素和胶态二氧化硅混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物与聚维酮K30混合均匀后加入纯水制粒，干燥、过筛；C)制片将青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素均匀混合，加入硬脂酸镁，混合后压片。本发明的有益效果本发明提供了一种青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片及其制备方法。本发明在青蒿琥酯的湿法造粒过程中采用异丙醇作为溶剂，避免了在工艺过程中接触水；又通过加入碱性物质(如碳酸钙)，避免了与盐酸阿莫地喹颗粒压片过程中后者解离出氢离子的影响，即控制了酸对青蒿琥酯水解的催化作用，从而增加了制剂的稳定性。本发明的青蒿琥酯、阿莫地喹复方片的溶出度试验结果表明在30分钟内青蒿琥酯溶出度达到70%以上，阿莫地喹溶出度达到80%以上，远远超出中国药典规定的青蒿琥酯溶出度60%、及美国药典规定的阿莫地喹溶出度75%的要求。与上市制剂Coarsucam⑧双层片相比，本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的制备工艺较为简单易行，适合工业化生产需要。附图的简单说明图1为复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线。图2为复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度曲线。图3为稳定性加速试验中复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线。图4为稳定性加速试验中复方制剂的盐酸阿莫地溶出度曲线。具体实施例方式下面用实施例对本发明作进一步阐述。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。工艺处方实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>溶出度试验按照中国药典方法，在pH4.5缓冲液中，浆法50转/分条件下，对本发明不同规格复方片中青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹的溶出度进行了测定，溶出时间总长为60分钟，间隔10分钟。将溶出数据与市售青蒿琥酯盐酸阿莫地喹双层片Coarsucam⑧的溶出数据进行比较，结果见表2、表3、图l、图2。表2复方制剂的青蒿琥酯溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>将表2数据作图，得到复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线(图l)。图l的横坐标为复方制剂中青蒿琥酯溶出时间(分钟)，总长为60分钟，间隔为10分钟；纵坐标为主药释放速度(％):总长为100，间隔为10。图例标示依次从上到下为Coarsucam⑧、规格为100mg/270mg的实施例复方制剂、规格为50mg/135mg的实施例复方制剂、规格为25mg/67.5mg的实施例复方制剂。从表2和图l可见，本发明的复方制剂与现有品牌药Coarsucam的溶出数据相比，在一定范围内青蒿琥酯的溶出速率是可控的。表3复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>将表3数据作图，得到复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度曲线(图2)。图2的横坐标为复方制剂中盐酸阿莫地喹溶出时间(分钟)，总长为60分钟，间隔为IO分钟;纵坐标为主药释放速度(％):总长为100，间隔为10。图例标示依次从上到下为-Coarsucam⑧、规格为100mg/270mg的实施例复方制剂、规格为50mg/135mg的实施例复方制剂、规格为25mg/67.5mg的实施例复方制剂。从表3和图2可见，本发明的复方制剂与现有品牌药Coarsucam⑧的溶出数据相比，在一定范围内盐酸阿莫地喹的溶出速率是可控的。稳定性试验按照中国药典方法，在pH4.5缓冲液中，浆法50转/分条件下，对本发明的青蒿琥酯阿莫地喹复方片进行了0-3个月稳定性加速试验，试验数据与已上市青蒿琥酯盐酸阿莫地喹双层片Coarsucam⑧进行对比，结果见表4、表5、图3、图4。表4稳定性加速试验中复方制剂的青蒿琥酯溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>将表4数据作图，得到稳定性加速试验中本发明复方制剂的青蒿琥酯溶出度曲线(图3)。图3的横坐标为复方制剂中青蒿琥酯溶出时间(分钟)，总长为60分钟，间隔为IO分钟；纵坐标为主药释放速度(％):总长为100，间隔为10。图例标示依次从上到下为Coarsucam⑧、本发明复方制剂O个月稳定性数据、1个月稳定性数据、2个月稳定性数据和3个月稳定性数据。从表4和图3可见，本发明的复方制剂与现有品牌药Coarsucam的3个月加速稳定性实验数据相比，本发明复方制剂的青蒿琥酯释放速度保持稳定可控。表5稳定性加速试验中复方制剂的盐酸阿莫地喹溶出度(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>将表5数据作图，得到稳定性加速试验中本发明复方制剂的盐酸阿莫地溶出度曲线(图4)。图4的横坐标为复方制剂中盐酸阿莫地溶出时间(分钟)，总长为60分钟，间隔为10分钟；纵坐标为主药释放速度(％):总长为100，间隔为IO。图例标示依次从上到下为Coarsucam⑧、本发明复方制剂0个月稳定性数据、1个月稳定性数据、2个月稳定性数据和3个月稳定性数据。从表4和图3可见，本发明的复方制剂与现有品牌药Coarsucam的3个月加速稳定性实验数据相比，本发明复方制剂的盐酸阿莫地释放速度保持稳定可控。三个月加速稳定性试验中相关杂质数据见表6。表6复方制剂中的杂质含量<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>从表6可见，本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片能够保持总杂质在2.0%以下，单一杂质在0.5%以下。说明该制剂较为稳定。权利要求1.一种青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，由下列重量份配比的原料组成青蒿琥酯100份盐酸阿莫地喹352-353份pH调节剂45-55份填充剂75-180份粘合剂5-35份崩解剂70-80份助流剂3-13份润滑剂5.7-10.7份所述复方片由青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹分别制粒后压片而成，其中青蒿琥酯的制粒采用异丙醇作为溶剂。2.如权利要求1所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，所述复方片中pH调节剂为碳酸钙。3.如权利要求l所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，所述复方片中填充剂选自预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或几种。4.如权利要求l所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，所述复方片中粘合剂选自聚维酮、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或几种。5.如权利要求l所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，所述复方片中崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和交联聚维酮中的一种或几种。6.如权利要求l所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，所述复方片中助流剂为二氧化硅。7.如权利要求l所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，所述复方片中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠中的一种或几种。8.如权利要求l所述的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，由下列重量份配比的原料组成青蒿琥酯100份盐酸阿莫地喹352-353份碳酸钙45-55份预胶化淀粉15-60份微晶纤维素60-120份青蒿琥酯盐酸阿莫地喹pH调节剂45-55份75-180份5-35份70-80份3-13份100份352-353份填充剂粘合剂崩解剂助流剂润滑剂5.7-10.7份聚维酮和/或羟丙纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅硬脂酸镁9.权利要求1所述青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片的制备方法，包括如下步骤a)青蒿琥酯的制粒将青蒿琥酯与充当pH调节剂、助流剂、填充剂、崩解剂及粘合剂的各类辅料混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物用含有粘合剂的异丙醇溶液制粒，干燥、过筛；b)盐酸阿莫地喹的制粒将盐酸阿莫地喹与充当粘合剂、助流剂的辅料混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物与粘合剂混合均匀后加入纯水制粒，干燥、过筛；C)制片将青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒与充当崩解剂、填充剂的辅料均匀混合，加入润滑剂，混合后压片。10.如权利要求9所述的制备方法，包括如下步骤a)青蒿琥酯的制粒将青蒿琥酯、碳酸钙、胶态二氧化硅及两种以上选自预胶化淀粉、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素和(或)聚维酮的辅料混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物用聚维酮K30的异丙醇溶液制粒，干燥、过筛；b)盐酸阿莫地喹的制粒将盐酸阿莫地喹与微晶纤维素和胶态二氧化硅混合、高速粉碎、过筛，将过筛后的混合物与聚维酮K30混合均匀后加入纯水制粒，干燥、过筛；C)制片将青蒿琥酯颗粒、盐酸阿莫地喹颗粒、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素均匀混合，加入硬脂酸镁，混合后压片。全文摘要本发明提供一种青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片，由下列重量份配比的原料组成青蒿琥酯100份、盐酸阿莫地喹352-353份、pH调节剂45-55份、填充剂75-180份、粘合剂5-35份、崩解剂70-80份、助流剂3-13份、润滑剂5.7-10.7份。所述复方片由青蒿琥酯和盐酸阿莫地喹分别制粒后压片而成，其中青蒿琥酯的制粒采用异丙醇作为溶剂。复方片中采用碳酸钙作为pH调节剂。本发明的青蒿琥酯盐酸阿莫地喹复方片稳定性良好，制备工艺简单易行，适合工业化生产需要。文档编号A61K31/4706GK101647799SQ20091019543公开日2010年2月17日申请日期2009年9月10日优先权日2009年9月10日发明者平何,钱晓明申请人:上海复星普适医药科技有限公司;桂林南药股份有限公司;上海复星医药(集团)股份有限公司