专利名称：一种盐酸布替萘芬搽剂的制备方法
技术领域：
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸布替萘芬搽剂的制备方法。
背景技术：
浅表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，
属于顽固性皮肤病之一。临床上常见的皮肤真菌感染性疾病包括手癣、足癣、股癣、体癣、头
癣等。其症状主要表现在局部皮肤潮湿潮红、糜烂、浸渍发白或起小水疱，皮肤瘙痒难忍、搔
抓后常因继发感染而引起丹毒和淋巴管炎等，干涸后易角化脱屑、皲裂。引起皮肤真菌感染
的主要有红色毛癣菌、须癣毛癣菌、石膏样毛癣菌、紫色毛癣菌、秕糠状鳞斑癣菌、子囊孢子
菌、絮状表皮癣菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、铁锈色小孢子菌和疣状毛癣菌等。 目前临床上治疗皮肤真菌感染的药物主要包括咪唑类、三唑类、角鲨烯环氧酶抑
制剂和多烯类。外用抗真菌药主要涉及克霉唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、环吡酮胺和布替
萘芬等的外用乳膏或霜剂。 盐酸布替萘芬在较低浓度时能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌性内角鲨烯 积聚及麦角固醇合成不足。角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麦 角固醇是真菌细胞膜形成的必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。盐酸布替 萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。在较高浓度时此 药对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与咪唑类药物不同的是，盐酸布替萘芬不抑制细胞色 素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。 专利申请公布说明书CN1727325A公开了一种盐酸布替萘芬的搽剂及其制备工艺 (详见说明书第2页第2段)。公开的搽剂的制备工艺为每lg盐酸布替萘芬配10-30ml丙 二醇、10-30ml乙醇、40-80ml蒸馏水；将盐酸布替萘芬加入到乙醇和丙二醇的混合溶液中， 搅拌或稍加热使药物溶解，然后边搅拌边加水至足量，分装于瓶中，即得含盐酸布替萘芬的 搽剂。 临床上现有的盐酸布替萘芬搽剂存在如下不良反应局部剌激、红斑、灼热感、剌 痛感、接触性皮炎等。分析主要的原因在于搽剂中含有较大量的乙醇(重量百分含量一般 为10% -30% )，乙醇本身对皮肤具有较大的剌激性，尤其是当对乙醇过敏的患者使用时， 出现上述不良反应的几率更高。此外， 一般使用盐酸布替萘芬搽剂的治疗疗程较长，长期使 用含有较大浓度乙醇的外用制剂不利于皮肤过敏患者的康复。
发明内容
为了克服现有盐酸布替萘芬搽剂的以上缺陷，进一步縮短治疗疗程，降低不良反 应，本发明对盐酸布替萘芬搽剂的处方工艺进行了优化，提供了一种盐酸布替萘芬搽剂的 制备方法。 具体地，该制备方法为，先制备盐酸布替萘芬羟丙基_ 13 _环糊精包合物，再将包 合物溶解制备成搽剂。
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其中包合物的制备过程如下先将羟丙基-13 _环糊精溶解于水中制备成饱和溶 液；再将盐酸布替萘芬溶于适量的乙醇中，将其缓慢加入羟丙基-e-环糊精饱和溶液中， 恒温搅拌一定时间，所得混悬液冷藏24小时，抽滤分离，将包合物粗品用水洗涤数次，产物 于60°C真空干燥，称重即得包合物。 将上述所得的包合物溶解于丙二醇和水中，再将透明质酸钠、尿素分别用适量 水溶解后加入包合物溶液中，充分搅拌均匀。其中尿素与盐酸布替萘芬的质量比优选为
5-io : i。 上述制备方法中水作为溶剂，丙二醇作为增溶剂，羟丙基-e-环糊精对盐酸布替 萘芬的包合增加了盐酸布替萘芬的溶解度和稳定性，解决了盐酸布替萘芬水溶性较差的问 题。羟丙基-e -环糊精与药物包合是一种物理过程，不发生化学反应，使药物仍保持原有 性质和作用，且羟丙基-环糊精对皮肤无剌激。羟丙基-环糊精与盐酸布替萘芬形 成的包合物降低了药物的临床用量和毒副作用，并提高了药物的疗效。又因为乙醇的用量 仅仅以溶解盐酸布替萘芬为限，在以后的真空干燥过程绝大部分乙醇被除去，从而大大降 低了乙醇引起的不良反应。本发明提供的盐酸布替萘芬搽剂制备方法获得的盐酸布替萘芬 搽剂几乎无剌激性。 本发明对盐酸布替萘芬与羟丙基-|3-环糊精的质量比、恒温搅拌时间、搅拌速率
和温度分别进行了优选。 优选地，盐酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精的质量比为i : 3-i : 8;进一步优 选地，盐酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精质量比为i : 3-i : 4。优选地，上述恒温搅拌速率为200-400r/min，进一步优选为250-300r/min。 优选地，上述恒温搅拌时间为1-4小时；进一步优选为3-4小时。 优选地，上述恒温搅拌的温度为25_75°C ;进一步优选为40-50°C 。 优选地，上述搽剂的制备方法中还包含在加入防腐剂的步骤。进一步优选地，所述
的防腐剂为苯扎溴铵或醋酸氯己定。 本发明通过正交试验得出了盐酸布替萘芬羟丙基_ 13 _环糊精包合物的最佳制备 工艺，该制备工艺对设备能耗条件要求较低，包合物收率和实际包合率均较高的特点。用羟 丙基-|3 -环糊精制备的盐酸布替萘芬包合物可进一步制备成搽剂。
总之，本发明提供的盐酸布替萘芬搽剂制备方法与现有技术相比具有如下优点
1).极大的降低乙醇的用量，从而大大降低对皮肤的剌激性，所得产品特别适用于 对乙醇过敏的皮肤患者使用； 2).提高盐酸布替萘芬的水溶性，降低盐酸布替萘芬的临床使用量，降低不良反 应。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
进一步描述本发明。本发明不仅仅限于如下实施例。
实施例1盐酸布替萘芬羟丙基_ 13 _环糊精包合物的制备
1、仪器与试剂 DSC204热分析仪(德国Netzsch公司)；紫外分光光度计(北京科学仪器厂)；盐 酸布替萘芬对照品(上海嘉辰化工有限公司)；盐酸布替萘芬原料药(上海嘉辰化工有限
4公司)；羟丙基-e-环糊精(淄博千汇精细化工有限公司)；其他试剂均为分析纯。 2、方法与结果 2. 1包合药物含量的测定方法 2. 1. 1紫外检测波长的选择 精密称取盐酸布替萘芬对照品10.00mg置于10ml量瓶中，用甲醇溶解，定容后取 lml于10ml量瓶中，用甲醇溶液(甲醇水=5 : 5)定容，以甲醇溶液为空白对照，进行 紫外扫描，结果显示，该药物在282nm处有一吸收峰，而羟丙基_ P _环糊精在此波长则无吸 收，不干扰测定。配置相同药物浓度的羟丙基-e-环糊精溶液，吸收光谱与纯药物溶液吸 收光谱一致，吸收强度相同，确定282nm为检测波长。
2. 1.2标准曲线的建立 精密称取盐酸布替萘芬对照品30. OOmg置于100ml量瓶中，用甲醇溶解并定容，即 得储备液。量取储备液1，2，4，8，16ml，置于50ml量瓶中，用甲醇溶液定容，紫外分光光度 计在282nm波长处测其吸收度，以浓度C为横坐标、吸收度A为纵坐标进行直线回归，C = 61.62A+0. 09 (r = 0. 9999)，表明在60. 13-385. 50 y g/ml范围内线形关系良好。
2. 1. 3回收率实验 分别精密吸取上述储备液1，4，16ml于50ml量瓶中，加入适量羟丙基_ P _环糊
精(按照盐酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精的质量比为1 : 3)，加甲醇溶液至刻度，超 声振荡10min，过滤，取续滤液按标准曲线项下同法测定，回收率分别为99. 7%， 101.3%， 101. 9%， RSD分别为0. 07%，0. 16%，0. 13% (n = 5)。
2. 1. 4精密度试验 分别精密吸取上述储备液1，4，16ml于50ml量瓶中，配制低、中、高3个浓度的溶 液，分别测定日内及日间精密度，测得日内精密度RSD分别为1. 12%，0.98%和0.83% (n =5)，日间精密度RSD分别为1.56%，1. 13%和0. 94% (n = 5)。
2. 1. 5稳定性试验 精密吸取上述储备液4ml于50ml量瓶中，加入适量羟丙基_ P _环糊精(按照盐 酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精的质量比为1:3，)加入甲醇溶解，超声振荡10min，稀 释至刻度，分别于24h内不同时间点过滤，测定并计算含量。结果RSD = 1. 58%，表明本品 溶液在24h内测定稳定。
2. 1.6样品测定 精密称定盐酸布替萘芬羟丙基-e -环糊精3011^，加入甲醇溶解，超声振荡10min， 稀释至刻度，用紫外分光光度计在282nm波长处测其吸收度，代入回归方程计算药物含量。
2. 2盐酸布替萘芬羟丙基_ 13 _环糊精包合物的制备 采用溶液-搅拌法。将羟丙基_ 13 _环糊精置于三颈瓶中，加入一定量的水搅拌并 加热，使之饱和。将盐酸布替萘芬溶于适量的乙醇中，在将其缓慢加入羟丙基-e-环糊精 饱和溶液中，恒温搅拌一定时间，所得混悬液冷藏24h，抽滤分离，将包合物粗品用水洗涤数 次，产物于6(TC真空干燥，称重即得包合物。 根据预试验，影响包合的主要因素有药物与羟丙基-|3-环糊精的质量比例、包合 温度、包合时间和搅拌速率，故采用正交试验表安排试验，并以包封率和回收率为考察指标 进行优选，其因素水平见表1，正交试验设计表及结果见表2。
表1 因素水平表
ABCD
包合比例(g/g)包合温度/'c包合时间/h搅拌速率(r/min)
11:3251200
21:4402250
31:6503300
41:8754400
表2正交试验设计表及结果
试验号ABCD包合率/%产率/%
1111168. 7279. 15
2122275.1558.81
3133373.2882.06
4144470.1976. 06
5212387. 3764. 76
6221484. 6487.68
7234165. 1359.32
8243277. 9268.13
9313492.3659. 32
10324388. 1361.31
11331250. 8564. 85
12342177. 2565.88
13414258.6588.10
14423156. 8256. 77
15432468. 2254. 52
16441349. 6680.12 注药物包封率(％ )=测定的包合物中药物的量/实际投入的药物的量X 100%;
6产率(％ )=干包合物重量/ (投入的羟丙基_ P _环糊精的量+投入的药物量)X 100% 。由此可见最佳试验条件为，盐酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精的配比为i : 4，包
合温度为4(TC，包合时间为3h，搅拌速率为300r/min。
2. 3包合物的差示扫描量热法DSC分析 取盐酸布替萘芬、羟丙基_ 13 _环糊精、羟丙基_ 13 _环糊精与盐酸布替萘芬的物理
混合物(3 : i)及冷冻干燥的盐酸布替萘芬羟丙基-e-环糊精包合物进行DSC分析，分析
条件以空铝坩埚为参比物，另一坩埚放入样品，升温速率l(TC /min，测定气体为氮气，扫 描范围为20-400°C。 DSC图谱表明盐酸布替萘芬原料药在2irC出现一吸收峰，该峰为盐酸布替萘 芬的熔点；羟丙基-e-环糊精在327.6t:出现吸热峰，物理混合物图谱为两组DSC图形的 叠加，表明混合物为机械混合；而盐酸布替萘芬羟丙基-P _环糊精包合物的DSC图谱上 仅有形成1个325. 3°C的吸收峰，该峰与羟丙基_ 13 _环糊精吸收峰位置基本相同，但是强 度大大增加，而峰形变宽，而盐酸布替萘芬的特征峰则消失，这表明盐酸布替萘芬与羟丙 基-P _环糊精已形成包合物。
2. 4包合物溶解度的测定 在确定最优处方后重复制备5批包合物。取包合物溶解于水中，磁力搅拌4h后 过滤，取滤液适当稀释，测A值，根据标准曲线计算药物浓度。选用该最佳条件制备的包合 物测得饱和溶液中药物浓度为0. 0845mg/ml，盐酸布替萘芬经包合后溶解度增大了 13倍 (2(TC条件下，测得盐酸布替萘芬的饱和溶液浓度为0. 0065mg/ml)，大幅度提高了盐酸布替 萘芬的溶解度。 实施例2 —种盐酸布替萘芬搽剂的制备方法
盐酸布替萘芬羟丙基-l3-环糊精包合物3.5g 透明质酸钠 0. 2g 尿素 10g 丙二醇 10g 水 加至100g 制备方法 将处方量的包合物溶解于丙二醇和水中，再将透明质酸钠、尿素分别用适量水溶
解后加入包合物溶液中，加水至足量，充分搅拌均匀即得。
实施例3 盐酸布替萘芬羟丙基-l3-环糊精包合物3.5g 透明质酸钠 0. 2g 尿素 5g 丙二醇 10g 苯扎溴铵 0. 2 水 加至100g 制备方法 将处方量的包合物溶解于丙二醇和水中，再将透明质酸钠、尿素分别用适量水溶 解后加入包合物溶液中，加水至足量，充分搅拌均匀即得。
实施例4 制备方法 将处方量的包合物溶解于丙二醇和水中，再将透明质酸钠、尿素分别用适量水溶 解后加入包合物溶液中，加水至足量，充分搅拌均匀即得。 由于已经根据以上优选实施例描述了本发明，任何等同替换对于本领域的普通技 术人员而言都是显而易见的，且包括在本发明之中。
权利要求
一种盐酸布替萘芬搽剂的制备方法，其特征在于先制备盐酸布替萘芬羟丙基-β-环糊精包合物，再将包合物溶解制备成搽剂，所述的包合物的制备过程如下先将羟丙基-β-环糊精溶解于水中制备成饱和溶液；将盐酸布替萘芬溶于适量的乙醇中，再将其缓慢加入羟丙基-β-环糊精饱和溶液中，恒温搅拌，所得混悬液冷藏24小时，抽滤分离，将包合物粗品用水洗涤数次，产物于60℃真空干燥，称重即得包合物。
2. 如权利要求l所述的方法，其特征在于所述的包合物中盐酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精的重量比为1 : 3-8。
3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于所述的包合物中盐酸布替萘芬与羟丙基-e-环糊精的重量比为1 : 3-4。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的恒温搅拌速率为200-400r/min。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于所述的恒温搅拌速率为250-300r/min。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的恒温搅拌时间为1-4小时。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于所述的恒温搅拌时间为3-4小时。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的恒温搅拌的温度为25-75°C。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于所述的恒温搅拌的温度为40-5(TC。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的将包合物溶解制备成搽剂的过程如 下将包合物溶解于丙二醇和水中，再将透明质酸钠、尿素分别用适量水溶解后加入包合物 溶液中，充分搅拌均匀，其中尿素与盐酸布替萘芬的质量比为5-10 : 1。
全文摘要
本发明为一种盐酸布替萘芬搽剂的制备方法，先制备盐酸布替萘芬羟丙基-β-环糊精包合物，再将包合物溶解制备成搽剂。本发明包合物的制备过程中分别对盐酸布替萘芬与羟丙基-β-环糊精的质量比、恒温搅拌时间、搅拌速率和温度进行了优选。羟丙基-β-环糊精对盐酸布替萘芬的包合增加了盐酸布替萘芬的溶解度，解决了盐酸布替萘芬水溶性较差的问题。同时制备方法极大地降低了乙醇的用量，从而降低对皮肤的刺激性。
文档编号A61P17/00GK101744762SQ20091021542
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月26日 优先权日2009年12月26日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司