专利名称：：一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物的一种新剂型，具体涉及阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂及其制备方法，进一步涉及其在制备治疗盆腔感染的药物中的新应用。
背景技术：
：盆腔炎多发生于女性，近年来发生率居高不下且有增高趋势。其主要高危因素包括宫腔内手术操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖道的性传播疾病；临床器官炎症直接蔓延。引起发病的常见病原体有需氧菌、厌氧菌、性传播病原体、病毒感染等。临床上由于起病急、病情重，常来不及等待培养结果而需积极治疗，经典方法为联合用药，以青霉素联合甲硝唑最为常用，虽然有效，但不理想。同时由于症状缓解不彻底，患者对治疗的依从性差，造成疾病容易转为慢性或者反复发作。因此希望寻找更为有效的药物。阿莫西林钠氟氯西林钠复方为阿莫西林钠和氟氯西林钠按约1:1比例组成的复合抗生素。阿莫西林为半合成的广谱青霉素，属氨基青霉素类，对革兰阴性和阳性菌均有杀菌作用，其特点是广谱，不耐青霉素酶。氟氯西林为半合成的异恶唑类青霉素，其特点是不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用。主要用于耐青霉素葡萄球菌感染，但革兰阴性菌对氟氯西林耐药。两者的抗菌作用机制与青霉素相同，均是通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。阿莫西林钠和氟氯西林钠联合后，可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰阴性菌敏感菌株的抗菌作用。适用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、口腔及耳鼻喉感染等。阿莫西林钠氟氯西林钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，由于原料性质所致，长期放置遇光、热等条件杂质逐渐增大，导致不稳定；具体表现在有关物质也就是杂质增大，含量降低，不能满足有效期的质量要求。专利文献已经披露了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物制剂制备，例如CN1939266A、CN100346787C、C訓1015528A等，其中专利文献CN101474176A披露了一种氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，包括阿莫西林钠和氟氯西林钠，二者重量分数比为5-1:l-10，在无菌条件下直接分装制得。该方法只是简单的将二者混合分装，并没有对活性成分阿莫西林钠和氟氯西林钠进行相应的保护，导致产品长期存储的稳定性差，严重影响了临床疗效。
发明内容本发明人经过长期艰苦地研究，出人意料地发现，应用乳化混悬技术通过冷冻干燥制成粉针剂，不仅解决了阿莫西林钠氟氯西林钠稳定性差的问题，将其用于治疗盆腔感染特别是治疗盆腔炎具有显著的效果，由此完成了本发明。本发明的目的在于提供一种稳定的阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂，具体的说，通过一定含量的乳化剂、冻干支持剂和活性成分的组合，采用乳化混悬技术制成本发明的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂，很好的解决了其稳定性差的问题，获得了令人满意的技术效果。本发明解决的技术方案如下本发明提供一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂，包含以下重量份计的组分阿莫西林钠1份、氟氯西林钠1份、乳化剂2-18份、助乳化剂0.5-12份和冻干支持剂3-20份。作为本发明一优选实施方案，上述阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂，包含以下重量份计的组分阿莫西林钠1份、氟氯西林钠1份、乳化剂3-8份、助乳化剂0.8-4份和冻干支持剂4-10份。其中，乳化剂选自卵磷脂、吐温80、Poloxamerl88、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选自卵磷脂和Poloxamerl88重量比为3:11:1的组合，更优选蛋黄卵磷脂和Poloxamer188重量比为1.8:1的组合。其中，助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为聚甘油酯。其中，上述所述的组分中，冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种；优选为重量比为1.6:l的蔗糖和山梨醇的组合、重量比为i:2.2的葡萄糖和甘露醇的组合、重量比为3.5:i的海藻糖和乳糖的组合；最优选为重量比为i.e:i的蔗糖和山梨醇的组合。作为本发明最优选实施方案之一，主要由如下组分制成100瓶阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂阿莫西林钠25g、氟氯西林钠25g、蛋黄卵磷脂48.2g、Poloxamer18826.8g、聚甘油酯60g、蔗糖61.5g和山梨醇38.5g。作为本发明最优选实施方案之二，主要由如下组分制成100瓶阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂阿莫西林钠50g、氟氯西林钠50g、蛋黄卵磷脂257.2g、Poloxamer188142.8g、聚甘油酯200g、葡萄糖156.2g和甘露醇343.8g。作为本发明最优选实施方案之三，主要由如下组分制成100瓶阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂阿莫西林钠100g、氟氯西林钠100g、蛋黄卵磷脂353.6g、Poloxamer188196.4g、聚甘油酯220g、蔗糖544.5g和山梨醇155.5g。本发明还提供了一种制备阿莫西林钠氟氯西林钠复方混悬粉针剂的方法，包括如下步骤(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入阿莫西林钠和氟氯西林钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。其中，注射用水的量为所有原辅料重量总和的3-5倍；组织捣碎器为JJ-2B型高速组织捣碎机，转速为10000-15000r/min，剪切搅拌10-20分钟；高压乳匀机型号为NS1001L，由意大利GEANiroSoavi公司进口，最大工作压力1500bar，产量10L/hr，循环乳化4-5次。以上组织捣碎器和高压乳匀机及其操作是列举说明并不限制，本领域具有相同功能的设备以及本领域熟知的操作都可以使用来完成本发明。专利文献CN101385715A虽然公开了一种新型难溶性药物脂质体制备方法，其特征在于包括下列步骤A将难溶性药物溶解或混悬或混合在水溶性表面活性剂中；B将用于形成脂质体的脂类物质、水溶性稀释剂与溶解或混悬或混合有难溶性药物的水溶性表面活性剂混合均匀；C在步骤B所得的混合物中加入适量水或水溶液，混合均匀，高压均质或高压乳匀，即得含有难溶性药物的脂质体混悬液；D其它脂质体成分可以根据其物理化学性质在步骤A，B，C中的任意一步采用适当的方法加入，没有则不添加。本发明与其区别在于未加入磷脂类物质，并非形成脂质体，而是形成乳剂，解决的问题是释药过程为非靶向释药，提高了生物利用度。专利文献CN101283982A公开了一种难溶性活性成分非诺贝特的纳米混悬剂，将泊洛沙姆188和PVP溶解于双蒸水中，再加入非诺贝特原料药；水浴加热熔融；高剪切预乳化；再高压均质机循环处理；加入冻干剂冻干。本领域技术人员应当理解，不同的活性成分选用的表面活性剂的成分的过程并非显而易见地，为了获得良好的稳定性必定付出创造性的劳动，以下的实施例也证明了本发明的创造性所在。本发明还提供了一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂在治疗盆腔感染，盆腔炎中的应用，每天给予阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂4g，分2次静脉滴注，7天为一疗程。本发明的目的是进一步提供了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂在制备治疗盆腔感染的药物中的应用，尤其是治疗盆腔炎的药物。本发明提供的阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂，与现有技术相比，具有意想不到的效果，主要优点如下(1)提高了阿莫西林钠和氟氯西林钠在制剂中的稳定性，保证有效期内产品质量合格；(2)本发明的混悬粉针剂在体内可以长时间的缓慢给药，大大提高了生物利用度；(3)所用的乳化剂和助乳化剂在体内降解、无毒性和无免疫原性，而且可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用；(4)生产工艺简单，成本低，可以工业化规模生产。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。实施例1阿莫西林钠g氯西林钠'混悬粉针剂的制备处方(100瓶)阿莫西林钠25g5氟氯西林钠25g蛋黄卵磷脂48.2gPolox咖er18826.8g聚甘油酯60g蔗糖61.5g山梨醇38.5g制备工艺(1)将48.2g蛋黄卵磷脂、26.8gPoloxamerl88和60g聚甘油酯加入900ml注射用水中，再加入25g阿莫西林钠和25g氟氯西林钠混合均匀，7(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌20min，转速12000r/Zmin，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化4次，得乳化液；(3)向乳化液中加入61.5g蔗糖和38.5g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。对比例1阿莫西林钠氟氯西林钠'混悬粉针剂的制备处方(100瓶)阿莫西林钠25g氟氯西林钠25g胆固醇48.2g明胶26.8g丙二醇60g甘露醇100g制备工艺同实施例l，选取和实施例1相同重量份数的非本发明优选组分组成，制得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。实施例2阿莫西林钠氟氯西林钠'混悬粉针剂的制备处方(100瓶)阿莫西林钠50g氟氯西林钠50g蛋黄卵磷脂257.2gPolox咖er188142.8g聚甘油酯200g葡萄糖156.2g甘露醇343.8g制备工艺(1)将257.2g蛋黄卵磷脂、142.8gPoloxamer188和200g聚甘油酯加入6000ml注射用水中，再加入50g阿莫西林钠和50g氟氯西林钠混合均匀，8(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌10min，转速15000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入156.2g葡萄糖和343.8g甘露醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。对比例2阿莫西林钠氟氯西林钠'混悬粉针剂的制备处方(100瓶)阿莫西林钠50g氟氯西林钠50g蛋黄卵磷脂610.7gPolox咖er188339.3g聚甘油酯650g葡萄糖343.7g甘露醇756.3g制备工艺同实施例2，选取本发明优选组分范围外的重量组分组成，制得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。实施例3阿莫西林钠氟氯西林钠'混悬粉针剂的制备处方(100瓶)阿莫西林钠100g氟氯西林钠100g蛋黄卵磷脂353.6gPolox咖er188196.4g聚甘油酯20g蔗糖544.5g山梨醇155.5g制备工艺(1)将353.6g蛋黄卵磷脂、196.4gPoloxamer188和220g聚甘油酯加入7000ml注射用水中，再加入100g阿莫西林钠和100g氟氯西林钠混合均匀，9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90°C条件下采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速13000r/min，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化5次，得乳化液；(3)向乳化液中加入544.5g蔗糖和155.5g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。对比例3阿莫西林钠g氯西林钠'混悬粉针剂的制备(制备工2不同)处方(100瓶)阿莫西林钠100g氟氯西林钠100g蛋黄卵磷脂353.6gPolox謙r188196.4g聚甘油酯220g蔗糖544.5g山梨醇155.5g制备工艺(1)将353.6g蛋黄卵磷脂、196.4gPoloxamerl88、220g聚甘油酯、100g阿莫西林钠和100g氟氯西林钠加入7000ml注射用水中，分散均匀，室温搅拌60min;(2)将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌15min，转速13000r/min，得乳化液；(3)向乳化液中加入544.5g蔗糖和155.5g山梨醇，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂。试验例1粒径的分布将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用JSM-5900扫描电子显微镜观察到本发明实施例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小均一，呈不规则球状或椭圆形球状，而对比例1-3制备的混悬粉针剂颗粒大小不均一，呈现各种形状，杂乱无章。试验例2粒径的大小将本发明实施例1-3和对比例1-3制备的混悬粉针剂用注射用水溶解稀释，用zetasizer3000HS激光粒度分析仪测定粒径大小，实施例1_3样品在150_250nm左右，对比例1-3样品大小不均一，没有稳定的范围。结果见表1:表1粒径测定结果实施例实施例1对比例1实施例2对比例2实施例3对比例3平均粒径18ftfclOnm620±10nm20Otl0nm540il0nm210il0nm880ilOnm试验例3稳定性考察将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用阿莫西林钠氟氯西林钠(山西泰盛制药有限公司生产，批号20071204)在高温6(TC、光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察，结果见表2;在高温4(TC、相对湿度75X±5%条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表3;在高温251\相对湿度60%±10%条件下18个月，进行长期试验考察，检测各项质量指标的变化，结果见表4。表2影响因素结果8<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表4长期试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>对比例1白色块状物3.9不符合规定2.4297.098.1实施例2白色块状物5.3符合规定2.0899.6100.0对比例2白色块状物3.8不符合规定2.4496.997.6实施例3白色块状物5.1符合规定2.0999.81,对比例3白色块状物4.0不符合规定2.4696.897.9上市制剂白色粉末3.9不符合规定3.0296.796.0由以上结果发现加速3月、6月，长期12月、18月时对比例和上市的阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂澄明度不符合规定，PH值下降较大，含量降低明显，有关物质升高；而本发明范围内原辅料配比制备的样品外观性状、澄明度、pH值、含量和有关物质均无明显的变化。说明本发明制备的样品长期贮存质量稳定性更好。试验例4临床试验准备1、一般资料患有盆腔炎的患者80例，年龄2060岁，平均38岁。诊断标准①所有病例均有下腹痛并伴有坠胀感；②阴道分泌物多、黄色或伴有血丝，伴或不伴有发热；③下腹有压痛、反跳痛，宫颈触痛或摇举痛，子宫正常或稍大，压痛明显，宫旁组织增厚并压痛，或有混合性包块；④有发热者白细胞数升高；⑤B超提示附件区混合性包块，输卵管增粗，盆腔积液；⑥排除子宫内膜异位症、肿瘤、异位妊娠及阑尾炎等。2、给药方法治疗组共40例，每天给予本发明实施例1制备的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂4g，分2次静脉滴注，7天为一疗程；对照组共30例按照常规治疗，给予5%葡萄糖加青霉素钠800万U及0.5%甲硝唑注射液200ml静滴，每天1次，7天为一疗程。两组病情相近，年龄、性别无显著性差异(P>0.05)。3、疗效判断用药一周后妇检、复查B超。治愈临床症状体征消失，B超显示盆腔炎性肿块及积液消失；显效症状消失，内诊压痛不明显，B超显示包块明显縮小或积液减少；有效症状及体征明显减轻，B超显示盆腔肿块縮小，但仍有积液；无效症状及体征无改善，B超显示盆腔包块无变化。试验例5临床试验结果1、临床疗效治疗组与对照组比较，差异无显著性(P>0.05);治愈率治疗组明显高于对照组，差异有显著性(P〈.05)，见表5。表5两种治疗方法的疗效比较组别N治愈显效有效无效总有效率治疗组4024(60%)*1330薩对照组3014(46.7%)59293.3%T注与对照组相比★P<0.052、细菌学疗效见表6表6治疗组与对照组细菌学疗效比较(例％)12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>3、不良反应治疗过程中，本发明实施例1制备的阿莫西林钠氟氯西林钠混悬粉针剂共出现3例不良反应，主要为恶心、呕吐及皮疹、不良反应率为7.5%(3/40);对照组共出现3例不良反应，主要为胃肠道反应，不良反应率为10%(3/30)，两组均未见严重不良反应。综上，阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂治疗盆腔感染疗效高、疗程短。权利要求一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份计的组分阿莫西林钠1份、氟氯西林钠1份、乳化剂2-18份、助乳化剂0.5-12份和冻干支持剂3-20份。2.根据权利要求1所述的混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份计的组分阿莫西林钠1份、氟氯西林钠1份、乳化剂3-8份、助乳化剂0.8-4份和冻干支持剂4-10份。3.根据权利要求l-2所述的混悬粉针剂，其特征在于乳化剂选自卵磷脂、吐温80、Poloxamerl88、聚维酮k30、聚乙烯醇、十二烷基硫酸钠、胆固醇、明胶、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯中的一种或多种，优选卵磷脂和Poloxamerl88重量比为3:11:1的组合，更优选蛋黄卵磷脂和Poloxamerl88重量比为1.8:1的组合。4.根据权利要求l-3所述的混悬粉针剂，其特征在于助乳化剂选自正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯钠盐、甘氨胆酸钠、去氧胆酸钠中的一种或多种，优选为聚甘油酯。5.根据权利要求l-4所述的混悬粉针剂，其特征在于冻干支持剂选自甘露醇、乳糖、海藻糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、氯化钠、甘氨酸中的一种或多种，优选为重量比为1.6:l的蔗糖和山梨醇的组合，重量比为1:2.2的葡萄糖和甘露醇的组合，重量比为3.5:l的海藻糖和乳糖的组合，最优选为重量比为1.6:i的蔗糖和山梨醇的组合。6.—种制备权利要求1-5所述的混悬粉针剂的方法，其特征在于包括如下步骤(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入阿莫西林钠和氟氯西林钠混合均匀，70-9(TC水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-9(TC条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得阿莫西林钠氟氯西林钠复方混悬粉针剂。7.根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂阿莫西林钠25g，氟氯西林钠25g，蛋黄卵磷脂48.2g，Poloxamer18826.8g，聚甘油酯60g，蔗糖61.5g和山梨醇38.5g。8.根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂阿莫西林钠50g，氟氯西林钠50g，蛋黄卵磷脂257.2g，Poloxamer188142.8g，聚甘油酯200g，葡萄糖156.2g和甘露醇343.8g。9.根据权利要求1-6所述的混悬粉针剂，其特征在于由如下组分制成100瓶阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂阿莫西林钠100g，氟氯西林钠100g，蛋黄卵磷脂353.6g，Poloxamer188196.4g，聚甘油酯220g，蔗糖544.5g和山梨醇155.5g。10.根据权利要求1-9所述的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂在制备治疗盆腔感染尤其是盆腔炎的药物中的应用。全文摘要一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂及其新应用，本发明公开了一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂及其制备方法，包含以下重量份计的组分阿莫西林钠1份、氟氯西林钠1份、乳化剂2-18份、助乳化剂0.5-12份和冻干支持剂3-20份。进一步涉及其在制备治疗盆腔感染的药物中的应用。文档编号A61P31/04GK101711744SQ20091023021公开日2010年5月26日申请日期2009年11月13日优先权日2009年11月13日发明者陶灵刚申请人:陶灵刚