专利名称：：一种复方果糖电解质注射液、及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体地说，本发明涉及一种复方果糖电解质注射液、及其制备方法和应用。
背景技术：
：在临床上，外科手术后的患者常不能立即大量进食，需要从静脉补充水分、电解质以及热量。另外，在手术或创伤导致失血性休克时，也需要补充电解质溶液。特别是对于接受肾移植手术的患者而言，绝大多数都要经历术后多尿期，患者24小时的尿量可达数千甚至上万毫升，且伴随有大量电解质从尿中流失，因而在此期间必须通过补液治疗来维持患者体内的水、电解质及酸碱平衡。近年来，电解质注射液已从单一电解质逐步过渡到复方电解质，进一步发展为各种浓度的含糖复方电解质注射液，为临床应用提供方便。目前，按病情的不同阶段和对象将电解质输液分为4种，即起始液、脱水补充液、维持液和恢复液，使用药更为合理和方便。另外还有几种特殊用途的电解质注射液，如胃液丢失时的胃液补充液、肠液丢失时的十二指肠补充液、尿道切除术后的促进利尿和补充电解质及能量的输液以及配合全胃肠外营养疗法(TPN)的TPN基础液等。在含糖复方电解质注射液中，应用最广的是葡萄糖，因为它最符合人体的生理要求，为大脑所必需，也能被人体所有器官所利用，一直是静脉营养的主要热能来源。但葡萄糖输液在临床上有一定的局限性，如由于手术或创伤后的机体处于应激状态，对葡萄糖的利用能力降低，因此快速输入的大量葡萄糖，不仅不能被机体充分利用，还可导致血糖明显升高，造成机体内环境的不稳定；葡萄糖在体内代谢慢，容易使被注射患者体内血糖不稳定，加重糖尿病病人症状；高血糖使脂肪分解受抑制，导致机体出现氮化现象；品种成分单一，不能作为手术后其他营养成分补充液等。以上这些导致传统营养输液不能适应越来越高的临床要求，特别是对糖尿病和创伤应急所致胰岛素不足的病人必须补充外源性胰岛素或用果糖、木糖醇、山梨醇代替。目前最有可能取代葡萄糖输液的是果糖，这是一种不依赖胰岛素代谢的高能量营养输液。含果糖类的注射液在国际医药市场的表现十分活跃，其高疗效、安全性被广泛认可，我国药典已有收载，并也被美、英、德、日等国家药典收藏，在一些国家已成为仅次于葡萄糖的第二大输液。我国医院对此类新产品也有很高的要求，对其市场前景持乐观态度。果糖天然存在于蜂蜜及菊芋、菊苣等菊科植物中，它是葡萄糖的同分异构体，具左旋性，又称左旋糖。口服比葡萄糖吸收慢，但吸收后或静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对血糖影响小，适用于糖尿病患者及肝功能不全的患者补充能量。
发明内容本发明的目的在于提供一种有效防止血糖升高、适合于术后补液治疗的复方果糖电解质注射液。本发明的另一目的在于提供所述复方电解质注射液的制备方法。本发明的目的还在于提供所述复方电解质注射液的应用。为了实现本发明的目的，本发明的一种复方果糖电解质注射液，其由如下重量配比的原料组成无水果糖0.854.5g、氯化钠0.350.65g、氯化钾0.0220.035g、氯化镁(MgCl26H20)0.020.025g、葡萄糖酸钠0.420.7g、醋酸钠0.250.5g、加注射用水至100mL。其中，优选的配比是无水果糖2.015g、氯化钠0.535g、氯化钾0.0298g、氯化镁(MgCl26H20)0.0206g、葡萄糖酸钠0.598g、醋酸钠0.362g、加注射用水至100mL。本发明的复方果糖电解质注射液，是根据术后补液的基本成分，用果糖代替葡萄糖，并对各组分进行了成分分析的实验和研究的基础上，选择适当的浓度范围，配制成特定配比的复方注射液。其中，果糖是一种左旋六碳糖，为葡萄糖的异构体。果糖的药理作用基本上与葡萄糖相同，具有直接供给热能、补充体液及营养全身的功效。但果糖静脉给药后在体内代谢比葡萄糖快，易被机体吸收利用，并且果糖代谢主要靠不依赖胰岛素调控的果糖激酶，因此它可以绕过糖酵解的限速酶——磷酸果糖激酶进行自主代谢，因此特别适合于糖尿病患者和创伤应急导致胰岛素不足的病人术后补液治疗。此外，本品还采用了醋酸钠，因为醋酸钠在体内代谢较乳酸钠快，可被肝脏以外的其他器官包括肾脏、肌肉等全身代谢，所以在体内循环时不会出现蓄积，且不含乳酸盐，避免了大量输液时引起的乳酸血症。并且醋酸注射后可能具有增强免疫作用，同时还具有全身麻醉状态下保持中枢体温的作用。本发明的复方果糖电解质注射液的制备方法，包括如下步骤1)按重量配比称取各原料，加入到总体积80%的注射用水中，在温度为7(TC以下，搅拌使其溶解；2)按总体积加入0.20.5g/L药用活性炭，煮沸搅拌520min，过滤除炭；3)用注射用水补足余量，搅拌均匀；4)调节pH至5.56.5;5)精滤、灌装、灭菌。其中，所述灭菌的条件为12rC湿热灭菌1020min。本发明的复方果糖电解质注射液在制备手术后补充体液的注射液中的应用。本发明的优点在于，本发明的复方果糖电解质注射液不依赖胰岛素代谢，非常适合糖尿病患者和肝病患者使用；用醋酸钠代替乳酸钠，避免了大量输液时引起的乳酸血症；代谢稳定，适合创伤及手术病人使用；并且能量高，安全性好。图1为本发明的复方果糖电解质注射液的制备工艺流程图。具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1(注以下实施例均按照图1所示工艺步骤制成)1、产品组分2.015kg0.535kg0.0298kg0.0206kg0.598kg0.362kg无水果糖氯化钠(NaCl)氯化钾(KC1)氯化镁(MgCl26H20)葡萄糖酸钠醋酸钠加注射用水至100L。2、上述配比的复方果糖电解质注射液的制备方法1)按上述配比称取各原料，加入到总体积80%的注射用水中，在65°C的温度下，充分搅拌使其溶解；2)按总体积加入0.3g/L药用活性炭，煮沸搅拌5min，过滤除炭；3)补加注射用水至100L，搅拌均匀；4)用lmol/L盐酸调节pH至6.0，取样品测中间体pH值、含量；5)精滤、灌装、密封后于12rC温热灭菌14min;6)灭菌结束后，目视检查外观及内容物，合格后包装。实施例21、产品组分无水果糖氯化钠(NaCl)氯化钾(KC1)氯化镁(MgCl26H20)0.85kg0.35kg0.022kg0.02kg0.42kg0.25kg葡萄糖酸钠醋酸钠加注射用水至IOOL。2、上述配比的复方果糖电解质注射液的制备方法1)按上述配比称取各原料，加入到总体积80%的注射用水中，在60°C的温度下，充分搅拌使其溶解；2)按总体积加入0.2g/L药用活性炭，煮沸搅拌15min，过滤除炭；3)补加注射用水至IOOL，搅拌均匀；4)用lmol/L盐酸调节pH至6.5，取样品测中间体pH值、含量；5)精滤、灌装、密封后于12rC温热灭菌20min;6)灭菌结束后，目视检查外观及内容物，合格后包装。实施例31、产品组分无水果糖4.5kg5氯化钠(NaCl)氯化钾(KC1)氯化镁(MgCl2葡萄糖酸钠醋酸钠0.65kg0.035kg0.025kg0.7kg0.5kg加注射用水至100L。2、上述配比的复方果糖电解质注射液的制备方法1)按上述配比称取无水果糖、氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钠、醋酸钠，加入到全量体积80%的注射用水中，在6『C的温度下，充分搅拌使其溶解；2)按总体积加入0.5g/L药用活性炭，煮沸搅拌20min，过滤除炭；3)补加注射用水至IOOL，搅拌均匀；4)用lmol/L盐酸调节pH至5.5，取样品测中间体pH值、含量；5)精滤、灌装、密封后于12rC温热灭菌10min;6)灭菌结束后，目视检查外观及内容物，合格后包装。以下通过对本发明的复方果糖电解质注射液的药理药效实验及稳定性试验，来进一步说明本发明。实验例1根据药品注册要求，我们对实试例1制备的复方果糖电解质注射液进行了血管剌激性、过敏性及溶血性试验。—、血管剌激性实验取体重为2.02.5kg健康兔子12只，随机分为2组，每组6只。采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量5mL/kg，一组用实施例1的复方果糖电解质注射液，另一组用葡萄糖注射液，每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪断兔耳，置于10%甲醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5处取材，即从注射始初部位开始向心端每隔lcm作一切片)。经兔耳缘静脉病理学检查，复方果糖电解质注射液组兔耳缘静脉管壁完整，内皮细胞结构清楚，无明显病变，血管轻度扩张充血，无炎细胞浸润。氯化钠对照组耳缘静脉的组织学变化与用药组相似。结果表明，用药组静脉血管正常，未见有变性、坏死等明显剌激反应。二、复方果糖电解质注射液的过敏试验取体重约为240g的健康豚鼠18只，分为3组，每组6只，即复方果糖电解质注射液组、生理盐水对照组、天花粉组。分别间日注射实施例1的复方果糖电解质注射液lmL、等量生理盐水及天花粉2.5mg，共注射3次；然后再分为两组，每组3只。分别在第一次注射后14日及21日有腹腔注射复方果糖电解质注射液O.2mL，等量生理盐水及天花粉0.25mg，然后观察过敏反应情况。结果见表1、表2所示。表3为过敏反应分级标准。表1第14天豚鼠激发后的反应<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2第21天豚鼠激发后的反应<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3豚鼠过敏反应分级表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由表1、表2可以看出本发明的复方果糖电解质注射液未引起豚鼠过敏反应。三、溶血实验(1)2%兔血混悬液的制备取家兔一只，从心脏取血10mL至洁净干燥的小烧杯中，用玻璃棒搅拌除去纤维蛋白，加生理盐水3mL，离心弃去上清液，再加10mL生理盐水，轻轻摇匀，再次离心并弃去上清液，如此重复几次至上清液不呈红色为止；量取2mL血球，加入生理盐水至100mL，稀释成2%的混悬液供测试用。(2)试验取试管7只，按下表加入各溶液、摇匀，复方果糖电解质注射液浓度为10%，分别于37t:恒温水浴中保温0.5、1、2、3小时，结果如表4所示。表4复方果糖电解质注射液溶血试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>37。C保温0.5小时一一一—一—+++37。C保温1.0小时一——一一—+++37。C保温2.0小时一——一一—+++37。C保温3.0小时一———一一+++注+++完全溶血；++部分溶血；+凝聚；-不凝聚，无凝聚从表4结果可以看出，复方果糖电解质注射液在3小时内未引起溶血和细胞凝聚。实验例2—、果糖的临床药理作用1、能量补充剂手术患者与其他不易直接进食的各类疾病患者，通过静脉输注营养液来补充能量是临床必须且经常采用的方式。葡萄糖是临床最常用的能量补充剂，但静脉输液葡萄糖常引起人体血糖浓度的大幅度波动，尤其是对于糖尿病患者的能量补充，采用葡萄糖可造成血糖波动过大，对控制病情不利。而血糖含量维持在一定水平，对保证人体各组织器官特别是脑组织的正常机能活动极为重要。果糖是一种左旋六碳糖，在体内不经过磷酸葡萄糖变位酶，直接己糖激酶代谢为6-磷酸果糖，加快了代谢速度，可迅速供应能量。另外，果糖激酶的活性不依赖胰岛素调控，果糖可在无胰岛素的情况下代谢为糖元，且果糖注射液对肝肾功能、血尿酸和血、尿常规无明显影响。因此果糖注射液具有较大的临床应用价值。2、其他作用果糖可用于治疗习惯性便秘，还可用作梅尼埃病、不稳定性心绞痛、小儿病毒性心肌炎等的辅助治疗。果糖还可用作肠道清洁剂，进行全结肠镜检查，疗效满意。二、本发明的复方果糖电解质的药理药效本发明的复方果糖电解质注射液中配伍的果糖主要被存在于肝脏中的果糖激酶代谢，不受胰岛素的影响，非常适合糖尿病患者和肝病患者使用；代谢稳定，特别适合创伤及手术病人使用。本发明是钾、钠、氯的低张性电解质与果糖的复方制剂，用于不能经口服摄取或摄取不充分时，补给维持水分及电解质。三、实施例1的复方果糖电解质注射液(试验组)和葡萄糖注射液(对照组)对高血压糖尿病患者血糖和血胰岛素水平的影响研究。实验方法入组患者在第1天起，每天上午8点起静脉滴注100mL试验药品，持续静脉滴注3h。用药后分别记录体温、血Fg、心率、观察有无静脉炎及过敏反应。用药后检测心电图、血、尿常规，肝、肾功能(ALT、AST、BUN、Cr)、电解质浓度(Na、K、Cl)。术后第2天分别在用药0、l、4h取血，检测血糖和血胰岛素；术后第2、3天用药后以及实验结束的术后第48日晨，分别检测血糖、血胰岛素1次；尿糖以半定量法分别于术后第1、2、3天用药后检测1次，术后第4天晨检测1次。结果如表5和表6所示。实验结果两组患者治疗过程中、治疗前后血糖与血胰岛素参数的变化情况见表5。术后第1天对照组输注葡萄糖注射液lh后血糖水平增高，在给药后4h内血糖水平达到最高；试验组在输注复方果糖电解质注射液后血糖水平无明显改变，并始终低于葡萄糖组的血糖水平，两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05);术后第2、3天输液后，试验组血糖水平显著低于对照组，两组间比较差异有统计学意义；术后第4天两组间血糖水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后第1天试验组在输注后4h内，血胰岛素水平可见小幅波动，输注后4h和第2、3、4天，与用药前比，胰岛素水平改变无统计学意义；对照组在输注后血胰岛素水平显著增高，输注后4h和第2、3、4天，与用药前比较，差异均有统计学意义；试验组与对照组组间比较，差异有统计学意义；术后第2、3天输液后，对照组血胰岛素水平均显著高于试验组；试验结束后的术后第4天晨，两组血胰岛素水平与用药前比较，差异无统计学意义，组间比较差异无统计学意义。两组患者治疗过程中、治疗前后尿糖的变化如表6所示，对照组尿糖排出比用药前明显增加，试验组除术后第l天用药后尿糖排出增加外，第2、3天用药后尿糖排出无改变；对照组尿糖排出比试验组增加更为明显，两组间比较差异有统计学意义。表5对照组与试验组血糖与血胰岛素的变化情况组别术后第i天第2天第3天第4天晨0h输注iii输注4h输注4h输注4h血糖(mmol/L)对照组607.38±4.07U.25士6.029.81±3.796.54±3.43试验组556.30±1.726.8±1.356.9±2.036.89±1.876.25±1.75血胰岛素(mU/L)对照组5916,65±16.5430.95±26-4553.26土49.7761.17±W265t).52土53.8219.11±24.52试验组5819,43士22.4120.88±20.9121.65±16.483U9±35.7830.89土34.21表6对照组与试验组尿糖的变化情:况组别n术后第l天术后第2天术后第3天术后第4天晨对照组60++++-试验组58+-—-注++比正常人尿糖高；+比正常人尿糖略高；-正常人尿糖实验例3稳定性试验—、加速试验按实施例1、2和3制备方法各制备一批共制备三批复方果糖电解质注射液样品，置于温度40士2t:的恒温箱中贮存六个月，第1、2、3、6个月取样检验，结果见表7。检验结果第6个月全检合格。性状、可见异物均无显著变化，pH略有下降，含量几乎没有变化，果糖降解产生的5-羟甲基糠醛(5-HMF)略有增加，但明显低于标准。说明本9发明产品的制备方法较好。二、长期试验按实施例1、2和3制备方法各制备一批共制备三批复方果糖电解质注射液样品，在25±2°C条件下放置，于第3、6、9个月时取样检验，结果见表7检验结果第9个月的三批中试样品，pH略有下降，含量无显著变化，果糖降解产生的5-羟甲基糠醛(5-HMF)有所增加，但在合格范围内。说明本发明产品质量稳定，有效期长。表7复方果糖电解质注射液加速试验和长期留样考察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>三、影响因素试验按实施例1制备方法制备的复方果糖电解质注射液样品，在光照条件下(2X20W日光灯，样品距光源15cm，照度4500Lux)，分别在试验初始(0天)和第5、10天取样测定；另取实施例1制备方法制备的复方果糖电解质注射液样品，置于6(TC恒温箱中，分别在试验初始(0天)和第5、10天取样测定；另取实施例1制备方法制备的复方果糖电解质注射液样品，置于冰箱中冷冻(-10-20°C)2天，然后在4(TC加速条件下考察2天，取样检测，如此循环三次，结果见表8。表8复方果糖电解质注射液影响因素试验考察结果批号<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>结果表明本发明的复方果糖电解质注射液较稳定。虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方案及实验对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，所属领域的普通技术人员可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。权利要求一种复方果糖电解质注射液，其特征在于，其由如下重量配比的原料组成无水果糖0.85～4.5g、氯化钠0.35～0.65g、氯化钾0.022～0.035g、氯化镁0.02～0.025g、葡萄糖酸钠0.42～0.7g、醋酸钠0.25～0.5g、加注射用水至100mL。2.根据权利要求1所述的复方电解质注射液，其特征在于，其由如下重量配比的原料组成无水果糖2.015g、氯化钠0.535g、氯化钾0.0298g、氯化镁0.0206g、葡萄糖酸钠0.598g、醋酸钠0.362g、加注射用水至100mL。3.制备权利要求1或2所述的复方电解质注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤1)按重量配比称取各原料，加入到总体积80%的注射用水中，在温度为7(TC以下，搅拌使其溶解；2)按总体积加入0.20.5g/L药用活性炭，煮沸搅拌520min，过滤除炭；3)用注射用水补足余量，搅拌均匀；4)调节pH至5.56.5;5)精滤、灌装、灭菌。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述灭菌的条件为12rc湿热灭菌1020min。5.权利要求1或2所述复方果糖电解质注射液在制备手术后补充体液的注射液中的应用。全文摘要本发明提供了一种复方果糖电解质注射液，其由如下重量配比的原料组成无水果糖0.85～4.5g、氯化钠0.35～0.65g、氯化钾0.022～0.035g、氯化镁0.02～0.025g、葡萄糖酸钠0.42～0.7g、醋酸钠0.25～0.5g、加注射用水至100mL。本发明还提供了所述复方电解质注射液的制备方法及其应用。本发明的复方果糖电解质注射液不依赖胰岛素代谢，非常适合糖尿病患者和肝病患者使用；并且用醋酸钠代替乳酸钠，避免了大量输液时引起的乳酸血症；代谢稳定，适合创伤及手术病人使用；并且能量高，安全性好。文档编号A61K33/14GK101744834SQ20091026005公开日2010年6月23日申请日期2009年12月24日优先权日2009年12月24日发明者徐荣明,李晓云,杨廷,赵辉,陈文婕,魏珺璇申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司