专利名称：口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医学材料领域，涉及口腔粘膜给药的纳米乳药物制剂，具体涉及 一种可快速起效的用于口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物及其制备方法。
背景技术：
纳米制剂技术是纳米技术与现代制剂技术交叉、融合而产生的一种新型制剂技 术，可通过包裹、吸附或偶联等方式改变药物的理化特性和生物学特性如生物黏附性、透皮 /黏膜/血脑屏障作用、缓控释特性、靶向性、长循环特性等。纳米乳(nanoemulsion)由油 相、水相、表面活性剂组成，乳滴粒径为IOO-IOOOnm的透明或者半透明液体载药系统，纳米 乳因其在提高药物的溶解性、黏膜渗透性和生物利用度等方面的优势，为速效制剂的研制 提供了契机。同时采用原位凝胶技术，使纳米乳在口腔喷雾后原位凝胶化(37°C)，迅速黏 附于口腔黏膜表面，从而避免药液的损失，延长药物在黏膜表面吸收时间，进而延长药效持 续时间。合作单位在申请号200510019202. 1，公开号CN1907420A名为“一种治疗心肌缺血 性疾病的药物及其制备方法”中发现百合科葱属植物小葱提取物具有扩张冠状动脉、抗氧 化损伤、改善微循环、减轻心脏负荷及改善心肌缺血等作用，药效学研究表明采用传统中药 制剂技术的小葱提取物用于心肌缺血的症状控制时疗效确切且无不良反应和青光眼禁忌， 但与化学药物相比，起效相对较慢，仍不能满足急性发作时的症状缓解。采用纳米乳技术， 开发舌下黏膜给药的小葱提取物纳米乳，解决其起效慢、顺应性差等问题，为中药速效制剂 的研制提供了契机。
发明内容
本发明的任务是提供一种口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物及其制 备方法，将具有多组分特征的小葱提取物包裹于适当处方组成的纳米乳中，通过口腔粘膜 吸收进入体循环，达到快速起效的作用。实现本发明的技术方案是本发明提供的这种口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物包含以下组 分(1) 10_20wt%油；(2)30_80wt% 的水；(3)l_5wt%表面活性剂(4) I-IOwt %助表面活性剂；(5) I-I5Wt %小葱提取物；(6) 0-4wt %的渗透促进剂；(7) O-IWt % 的凝胶基质。所述的油为选自下列一组物质中的一种或多种的混合物十四酸异丙酯(Isopropyl Myristate IPM)、十六酸异丙酯(Isopropyl Palmitate IPP)、玉米油、大豆油 和橄榄油。所述的表面活性剂为选自吐温80、卵磷脂、普洛沙姆188中的一种或多种的混合 物；所述的助表面活性剂为选自乙醇、丙二醇、异丙醇正丁醇中的一种或多种的混合 物。所述的凝胶基质的是泊洛沙姆407、卡波姆或纤维素衍生物。渗透促进剂是冰片、薄荷脑或樟脑。本发明提供的这种口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物的制备方法，包 括以下步骤步骤一称取质量分数为1-15%的小葱提取物和质量分数为1-5%的表面活性剂 加入到质量分数为10-20%的油中，搅拌4小时混勻，得到含小葱提取物和表面活性剂的油 相；所述的质量分数为10-20%的油由十四酸异丙酯(Isopropyl MyristateIPM)、十六酸 异丙酯(Isopropyl Palmitate IPP)、玉米油、大豆油和橄榄油中的一种或多种的混合物构 成；所述的表面活性剂由吐温80、卵磷脂和普洛沙姆188中的一种或多种的混合物构成；步骤二 称取质量分数为1-10%的助表面活性剂和质量分数为0-4%的渗透促进 剂加入到质量分数为30-80%的纯净水中，搅拌使溶解，得到含助表面活性剂和渗透促进剂 的水相；所述的助表面活性剂由乙醇、丙二醇和异丙醇正丁醇中的一种或多种的混合物构 成；所述的渗透促进剂是冰片、薄荷脑或樟脑；步骤三搅拌条件下，将含小葱提取物和表面活性剂的油相缓慢加入含助表面活 性剂和渗透促进剂的水相，得到总质量分数为100%的混合溶液；步骤四将步骤三得到的混合溶液，按以下步骤(a)或步骤(b)进行勻质化处理(a)使用高压勻质机，将步骤三得到的混合溶液在400 IOOOMPa下，经过1 8 次循环，即形成均一的本发明口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物；或(b)采用超声波的方法，将步骤三得到的混合溶液在800 1600W功率下，超声工 作次数15 80次，即制得口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物。本发明进一步采用用原位凝胶技术，制备口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳原位 凝胶药物组合物，使纳米乳在口腔喷雾后原位凝胶化(37°C )，迅速黏附于口腔黏膜表面， 可避免药液损失，延长药物在黏膜表面吸收时间，延长药效持续时间。本发明提供的口腔粘 膜给药的小葱提取物纳米乳原位凝胶药物组合物的制备方法是在冰水浴条件下，将凝胶 基质加入到按前述方法制备的本发明口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物中，搅 拌均勻，即得到口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳原位凝胶药物组合物，其中所述的凝胶 基质是泊洛沙姆407、卡波姆或纤维素衍生物。本发明将由植物小葱提取的活性提取物制成纳米乳，舌下黏膜喷雾给药用于冠心 病心绞痛的治疗起效时间在0-5min，药效维持时间30-60min，能快速缓解急性心肌缺血症 状，疗效与硝酸甘油相当。本发明实验资料1)稳定性考察在不同温度G°C，25°C，40°C )下留样观察。取适量实施例2纳米乳，密封于试管中，分别置于不同温度0°C，25°C，4O°C)下保存6个月，定期观察样品的粒径、外观、性状以 及是否出现分层、絮凝等现象。在4°C，25°C和40°C下，小葱提取物纳米乳在6个月内未出 现分层、絮凝现象，粒径外观均无明显改变。2)药效学实验研究采用结扎兔的左冠状动脉前降支制备急性心肌缺血(Acute myocardialischemia, AMI)的经典模型，该模型是造成急性心肌缺血及心肌梗死的最常用 的方法。结扎冠状动脉后动物血流动力学和心肌代谢的改变与冠心病人严重心肌缺血有某 些相似之处，而且梗死发生快，缺血的范围较稳定，通过测定心肌缺血范围和损伤程度，可 评价药物对急性心肌缺血的保护作用。选用健康雄性体重为2. 5-3. Okg的日本大耳白兔48 只，禁食12小时后(自由饮水)腹腔注射25%乌拉坦溶液(4. 25ml/kg)麻醉，仰卧位固定 于手术台，四肢连接心电图分析系统，记录正常心电图。胸前区备皮，碘伏消毒，沿胸骨左侧 缘剪断肋软骨，用动物开胸器撑开胸骨充分暴露纵隔及心脏，纵行剪开心包，并用镊子轻轻 将左心耳提起，找出左冠状动脉前降支，于左室主支起点与心尖连线的中点位置线结扎左 冠脉左室支。记录心电图，观察到肢体导联ST段抬高，左心室前壁及心尖部颜色变暗，搏动 减弱，表明左室支完全结扎，造模成功。退出开胸器，关闭胸腔。假手术组左室支下心肌穿 线，但不结扎，其余同以上步骤。分组与给药按表1分组与给药方法进行分组与给药。表1分组与给药
权利要求
1.一种口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，该组合物由以下 重量配比的组分组成(1)10-2(^{%油；(2)30-8(^1%的水；(3)l-5wt%表面活性剂(4)I-IOwt %助表面活性剂；(5)l-15wt%小葱提取物； 的渗透促进剂；(7)0-15Wt%的凝胶基质。
2.根据权利1所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，所 述的油为选自下列一组物质中的一种或多种的混合物十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、玉米 油、大豆油和橄榄油。
3.根据权利1所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，所 述的表面活性剂为选自吐温80、卵磷脂、普洛沙姆188中的一种或多种的混合物。
4.根据权利1所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，所 述的助表面活性剂为选自乙醇、丙二醇、异丙醇正丁醇中的一种或多种的混合物。
5.根据权利1所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，所 述的凝胶基质的是泊洛沙姆407、卡波姆或纤维素衍生物。
6.根据权利1所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，渗 透促进剂是冰片、薄荷脑或樟脑。
7.根据权利1所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，其特征在于，所 述的水是纯净水。
8.口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤步骤一称取质量分数为1-15%的小葱提取物和质量分数为1-5%的表面活性剂加入 到质量分数为10-20%的油中，搅拌4小时混勻，得到含小葱提取物和表面活性剂的油相； 所述的质量分数为10-20%的油由十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、玉米油、大豆油和橄榄油 中的一种或多种的混合物构成；所述的表面活性剂由吐温80、卵磷脂和普洛沙姆188中的 一种或多种的混合物构成；步骤二 称取质量分数为1-10%的助表面活性剂和质量分数为0-4%的渗透促进剂加 入到质量分数为30-80%的纯净水中，搅拌使溶解，得到含助表面活性剂和渗透促进剂的 水相；所述的助表面活性剂由乙醇、丙二醇和异丙醇正丁醇中的一种或多种的混合物构成； 所述的渗透促进剂是冰片、薄荷脑或樟脑；步骤三搅拌条件下，将含小葱提取物和表面活性剂的油相缓慢加入含助表面活性剂 和渗透促进剂的水相，得到总质量分数为100%的混合溶液；步骤四将步骤三得到的混合溶液，按以下步骤(a)或步骤(b)进行勻质化处理(a)使用高压勻质机，将步骤三得到的混合溶液在400 IOOOMPa下，经过1 8次循 环，即制得本发明口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物；或(b)采用超声波的方法，将步骤三得到的混合溶液在800 1600W功率下，超声工作次数15 80次，即制得本发明口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物。
9.一种口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳原位凝胶药物组合物的制备方法，其特征在 于，在冰水浴条件下，将凝胶基质加入到按权利要8所述方法制得的本发明口腔粘膜给药 的小葱提取物纳米乳药物组合物中，搅拌均勻，即得到口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳 原位凝胶药物组合物。
10.根据权利要求8所述的口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳原位凝胶药物组合物的 制备方法，其特征在于，所述的凝胶基质是泊洛沙姆407、卡波姆或纤维素衍生物。
全文摘要
本发明提供了一种口腔粘膜给药的小葱提取物纳米乳药物组合物，由(1)10-20wt％油、30-80wt％的水、1-5wt％表面活性剂、1-10wt％助表面活性剂、1-15wt％小葱提取物、0-4wt％的渗透促进剂、0-15wt％的凝胶基质组成的纳米乳药物组合物，将凝胶基质加入该纳米乳中即得可原位凝胶化的纳米乳凝胶药物组合物，其由口腔黏膜给药吸收进入体循环，起效快，由于采用了用原位凝胶技术，使纳米乳在口腔喷雾后原位凝胶化(37℃)，迅速黏附于口腔黏膜表面，可避免药液损失，延长药物在黏膜表面吸收时间，延长药效持续时间。
文档编号A61K9/00GK102085295SQ200910273099
公开日2011年6月8日 申请日期2009年12月8日 优先权日2009年12月8日
发明者张介眉, 徐辉碧, 杨祥良, 祝红达, 郝建军, 陈华兵 申请人:华中科技大学