专利名称：治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗变应性鼻炎的药物，具体地说是含盐酸羟甲唑啉和丙酸倍氯米松的 两腔型鼻喷雾剂。
背景技术：
变应性鼻炎又称过敏性鼻炎，是鼻腔粘膜的变应性疾病，并可引起多种并发症。目前临床 上治疗变应性鼻炎的药物，主要有以下几类(l)抗组织胺药物，(2)皮质类固醇激素(3)月巴 大细胞稳定剂(4)鼻减充血剂，其中皮质类固醇激素和抗组胺药(Hl受体拮抗剂)是目前治 疗这类疾病的一线药物。但是上述药物长期应用都有一定的副作用，特别是长期口服应用， 副作用更明显。研究表明鼻腔局部用药可减轻药物的毒副作用，其安全性优于全身应用，目 前临床常采用的局部用药主要有滴鼻剂、鼻腔气雾剂、鼻腔喷雾剂等。但是鼻腔滴剂使用不 太方便，且进人鼻腔的药液接触鼻腔勃膜面积小，大部分药液起不了作用，导致浪费，还有 有部分药液进入口腔导致患者痛苦。现有鼻腔气雾剂能实现药液均匀分布在鼻腔黏膜表面， 不易流出鼻腔，便于控制药量，易于操作；但是气雾剂需要耐压容器，生产成本高，且气雾 剂所用的抛射剂为氟利昂，对环境有污染，气雾剂的使用也具有局限性。因此，鼻腔喷雾剂 是一种更好的鼻用剂型，具有广阔的研发前景。抗组胺药物盐酸羟甲唑啉与糖皮质激素类丙 酸倍氯米松已应用于治疗变应性鼻炎。由于盐酸羟甲唑啉具有直接激动血管a受体而引起血 管收縮的作用，从而轻炎症所致的充血和水肿，减轻变应性鼻炎患者鼻塞、流鼻涕等症状； 丙酸倍氯米松可在鼻腔内呈现强有力的抗炎作用，它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体 膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组织胺等过敏活性物质的释放减少和活 性降低，并能降低抗原-抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收縮物质的合成和释放， 抑制平滑肌的收縮反应，可从根本上预防和治疗变应性鼻炎。但是由于盐酸羟甲唑啉与丙酸 倍氯米松两个药物在溶解度等物理性质上存在很大差异，故目前不能制成稳定的复方液体喷 雾制剂，只能临时配制这两种药的复方液体制剂进行鼻腔喷雾。这种临用临配的方式需专业 人员操作，过程繁琐，使用不便且制剂质量难以控制，从而限制了它的广泛使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含盐酸羟甲唑啉和丙酸倍氯米松的两腔鼻喷雾剂。以实现使 不能制成稳定复方液体喷雾剂的盐酸羟甲唑啉与丙酸倍氯米松能制成鼻喷雾剂，使其在治疗 变应性鼻炎上得到更广泛的应用。本发明的技术方案是设有两个连体喷腔，在两个连体喷腔内分别装有两种药物，所述 两种药物分别是O. 2 1. Omg/ml盐酸羟甲唑啉的水溶剂或混悬剂及0. 01 0. 1 mg/ml丙酸倍氯 米松的混悬剂或水溶剂，所述二种药物的pH值为6. 0 7. 0。
所述混悬剂的粒度范围为50 1000nm，优选为100 300nm。
所述盐酸羟甲唑啉的水溶剂或混悬剂中含有5-8%(重量比)的葡萄糖酸锌，葡萄糖酸锌在 体内解离成锌离子和葡萄糖酸，参与核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成，因而可促进伤口愈合 ，促进生长。
所述丙酸倍氯米松的混悬剂或水溶剂，含有药学上可接受的盐或它们的混合物。 所述药学上可接受的盐包括增稠剂，湿润剂、防腐剂。 所述药学上可接受的盐还含有芳香剂。
所述增稠剂为微晶纤维素、甲基纤维素、壳聚糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 羟甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或一种以上。
所述湿润剂是吐温80、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或一种以上。 所述防腐剂包括苯扎氯按、羟苯乙酯、对羟苯甲酸酯类，苯乙基醇、乙基汞硫、代 水杨酸钠、氯代丁醇、醋酸苯汞中的一种或一种以上。
本发明的盐酸羟甲唑啉与丙酸倍氯米松分别灌封在喷雾器相互独立的两腔，互不影响， 可根据两药的不同的物理性质设计适宜的剂型增加制剂的稳定性，制备成性质稳定、质量可 控、喷雾液滴粒度适宜符合喷雾剂质量要求的制剂，而且两个药物装载于一个装置，具有携 带方便，操作简单，易于被患者所接受的优点。本发明所得制剂较稳定，喷雾粒度适宜，使 用方便。
具体实施例方式
实施例l :
(1)称取盐酸羟甲唑啉O. 50g溶解于400ml注射用水中，再加入20. Og葡萄糖酸锌，搅 拌溶解，加入甘油40.0g。加入注射用水至1000ml。加入NaOH/柠檬酸钠，调节pH值至6.0。 将配好的溶液经O. 2 y m无菌滤器过滤，滤液灌封于两腔喷雾装置的A腔。
(2)将0.05g丙酸倍氯米松溶解于60.0ml乙醇中，作为溶液I备用；将10g微晶纤维 素溶于200ml注射用水；取2. 5g苯扎氯铵(50%) ， 0. 10g的吐温80分别溶解于100ml注射用 水中，并加入上述微晶纤维素溶液中，搅拌均匀，作为溶液II备用；将溶液I在均质机高速 (12000r/s)搅拌下，缓慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。继续搅拌五分钟，停止 搅拌后静置消泡，适量稀盐酸调节pH值至6.0。过滤，滤液灌封于两腔喷雾装置的B腔。本实施例临床药效学结果
筛选了符合变应性鼻炎诊断标准的变应性鼻炎患者60例，按入组先后随机分配至试验组 或阳性对照组，其中试验组30例，阳性对照组30例，试验组完成29例，对照组完成28例。
试验组应用本实施例本发明制剂给与治疗，具体方法为早晚各一次，每侧鼻腔各2喷 ，疗程为一周。对照组给予盐酸羟甲唑啉鼻喷剂达芬霖治疗，具体方法为早晚各一次，每侧 鼻腔各2喷，疗程为七天。
按全国变应性鼻炎评分标准分别于治疗前与治疗结束后对受试者进行体征和症状计分。
计分标准如下症状计分方法见表l。 表l
分级记分喷嚏*流涕"鼻塞鼻痒
l分3-5《4有意识吸气时感觉间断
2分6-105-9间歇性或交互性蚁行感，但可忍受
3分》11》10几乎全天用口呼吸蚁行感，难忍
注*]L次连续喷嚏个数；"每日擤鼻次数体征计分标准下鼻甲与鼻底、鼻中隔紧靠，见不到鼻甲或中鼻甲黏膜息肉样变、 息肉形成，记录为3分；下鼻甲与鼻中隔(或鼻底)紧靠，下鼻甲与鼻底(或鼻中隔)之间 尚有小缝隙，记录为2分；鼻甲轻度肿胀，鼻中隔、中鼻甲尚可见，记录为l分
按以下公式计算用药后综合疗效改善百分率(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分x
100 %评定持续性变应性鼻炎的疗效。
结果试验组与对照组近期有效率分别为93. 3%， 90.9%，治疗组疗效优于对照组。本发
明能显著改善变应性鼻炎的鼻塞、喷嚏、鼻痒等症状，对变应性鼻炎具有良好疗效。
实施例2
(1)按处方量称取盐酸羟甲唑啉溶解于400ml注射用水中，再加入30. Og葡萄糖酸锌， 搅拌溶解，再加入甘油50.0g。加入注射用水至1000ml。加入柠檬酸/柠檬酸钠，调节pH值至 6. 5。将配好的溶液经O. 2 y m无菌滤器过滤，滤液灌封于两腔喷雾装置的A腔。
(2)称取丙酸倍氯米松0.05g加乙醇80.0ml溶解，作为I液备用。称取壳聚糖8. Og加 入100ml毫升水中溶胀，静置l 2h，滴加稀醋酸，边滴边搅拌至溶解并放置l 2h;另称取 0. 3g羟苯乙酯，溶解于100ml注射用水中，加入甘油20ml搅拌均匀。作为II液备用。将溶液 I在均质机高速(12000r/s)搅拌下，缓慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。继续搅 拌五分钟，停止搅拌后静置消泡，调节溶液pH值至6.5。过滤，滤液灌封于两腔喷雾装置的B腔。
本实施例临床药效按照实施例l相同的方法进行。
结果试验组与对照组近期有效率分别为93. 7%， 90.5%，治疗组疗效优于对照组。本发 明能明显改善变应性鼻炎的鼻塞、喷嚏、鼻痒等症状，对变应性鼻炎具有良好疗效 实施例3 :
(1)称取O. 50g盐酸羟甲唑啉溶解于400ml注射用水中，再加入40. Og葡萄糖酸锌，搅 拌溶解，再加入甘油60.0g。加入注射用水至1000ml。加入NaOH/柠檬酸钠，调节pH值至 6. 5。将配好的溶液经O. 2 y m无菌滤器过滤，滤液灌封于两腔喷雾装置的A腔。
(2)将O. 05g丙酸倍氯米松溶解于100. Oml苯乙醇中，作为溶液I ，备用。将IO. Og羟 丙甲基纤维素溶于200ml注射用水中；取2. 5g50。/。的苯扎氯铵、0. 08g吐温80分别溶于100ml 毫升水中，并加入上述羟丙甲基纤维素溶液中，搅拌均匀，作为溶液II，备用。将溶液I在 均质机高速(12000r/s)搅拌下，缓慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。继续搅拌五 分钟，停止搅拌后静置消泡，适量稀盐酸调节pH值至6.5。过滤，滤液灌封于两腔喷雾装置的 B腔。
本实施例临床药效按照实施例l相同的方法进行。
结果试验组与对照组近期有效率分别为94. 1%， 93.9%。本发明能显著改善变应性 鼻炎的鼻塞、喷嚏、鼻痒等症状，对变应性鼻炎具有良好疗 实施例4 :
(l)称取O. 50g盐酸羟甲唑啉溶解于400ml注射用水中，再加入50. Og葡萄糖酸锌，搅 拌溶解，再加入甘油60.0g。加入注射用水至1000ml。加入NaOH/柠檬酸钠，调节pH值至 6. 5。将配好的溶液经O. 2 y m无菌滤器过滤，滤液灌封于固定于双腔喷雾器的A腔。
(2)将0.05g丙酸倍氯米松溶解于80.0ml苯乙醇中，作为溶液I备用。将羟丙甲基纤 维素溶于200ml注射用水；将2.0g山梨酸、0. 10g聚乙二醇、5 g羟甲基纤维素钠分别溶解 于100ml的水中，并加入上述羟丙甲基纤维素溶液中，搅拌均匀，作为溶液II备用。将溶液 I在均质机高速(12000r/s)搅拌下，缓慢加入到溶液II中，加入注射用水至1000ml。继续搅 拌五分钟，停止搅拌后静置消泡，用适量稀盐酸调节pH值至6.5。过滤，滤液灌封于两腔喷雾 装置的B腔。
本实施例临床药效按照实施例l相同的方法进行。
结果试验组与对照组近期有效率分别为92.6%， 92.1%。本发明能显著改善变应性鼻炎 的鼻塞、喷嚏、鼻痒等症状，对变应性鼻炎具有良好疗效。
权利要求
1.一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其特征在于，设有两个连体喷腔，在两个连体喷腔内分别装有两种药物，所述两种药物分别是0.2-1.0mg/ml盐酸羟甲唑啉的水溶剂或混悬剂及0.01～0.1mg/ml丙酸倍氯米松的混悬剂或水溶剂。
2.根据权利要求l所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述二种药物的pH值为6.0 7.0。
3.根据权利要求l所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述混悬剂的粒度范围为50 1000nm，优选为100-300nm。
4.根据权利要求l所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述盐酸羟甲唑啉的水溶剂或混悬剂中含有5 8%(重量比)的葡萄糖酸锌。
5.据权利要求l所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其特 征在于，所述丙酸倍氯米松的混悬剂或水溶剂，含有药学上可接受的盐或它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述药学上可接受的盐包括增稠剂，湿润剂、防腐剂。
7.根据权利要求6所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述增稠剂为微晶纤维素、甲基纤维素、壳聚糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤 维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或一种以上。
8.根据权利要求6所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述湿润剂是吐温80、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油中的一种或一种以上
9.根据权利要求6所述的一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂，其 特征在于，所述防腐剂包括苯扎氯按、羟苯乙酯、对羟苯甲酸酯类，苯乙基醇、乙基汞硫 、代水杨酸钠、氯代丁醇、醋酸苯汞中的一种或一种以上。
全文摘要
本发明公开了一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂。设有两个连体喷腔，在两个连体喷腔内分别装有两种药物，所述两种药物分别是0.2-1.0mg/ml盐酸羟甲唑啉的水溶剂或混悬剂及0.01-0.1mg/ml丙酸倍氯米松的混悬剂或水溶剂。本发明的盐酸羟甲唑啉与丙酸倍氯米松分别灌封在相互独立的两腔，互不影响，可使其性质稳定、质量可控，又能发挥两药联合使用，协同增效的作用；所得制剂喷雾粒度适宜，质量稳定；且携带方便，操作简单，使用方便、易于被患者所接受。
文档编号A61P11/00GK101564396SQ20091030324
公开日2009年10月28日 申请日期2009年6月15日 优先权日2009年6月15日
发明者洪 袁, 谭国林, 阳国平, 黄原原 申请人:阳国平