专利名称：：洛伐他汀烟酸双释胶囊的制作方法
技术领域：
：本实用新型涉及一种药物新剂型，具体涉及一种由洛伐他汀、烟酸制成的缓释胶囊，胶囊内装有两释放速度不同的微片。
背景技术：
：1、高脂血症治疗现状高脂蛋白血症，是指各种原因导致的血浆中胆固醇和/或甘油三脂水平升高的一类疾病。所有脂蛋白都含有脂质，因此只要脂蛋白过量(高脂蛋白血症)，就会引起血脂水平升高(高脂血症)。高脂血症与高脂蛋白血症看上去是两个不同的概念，但是由于血脂在血液中是以脂蛋白的形式进行运转的，因此高脂血症实际上也就是高脂蛋白血症。从临床上，高脂血症可分为以下四类1)高胆固醇血症血清TC水平增高；2)混合型高脂血症血清TC与TG水平均增高；3)高甘油三酯血症血清TG水平增高；4)低高密度脂蛋白血症血清HDL-C水平减低。据中国成人血脂异常防治指南2007版指出，高脂血症的治疗药物主要有以下几种(1)三羟三甲基戊二酰_辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)此类药物有普伐他丁、洛伐他丁、洛伐他丁、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等。这类药物是细胞内胆固醇合成限速酶即三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是目前临床上应用最广泛的一类降脂药。他汀类使LDL-C降低18%55%，HDL-C升高5X15%，TG降低7X30X，当前认为，使用他汀类药物应使LDL-C至少降低30%40%，他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大l倍时，其降低TC的幅度仅增加5X，降低LDL-C的幅度增加7%。如血中LDL-C或TC水平较高，单用l种他汀的标准剂量不足以达到治疗要求，增大剂量则副作用显著增加，应选择他汀与其他降脂药合并治疗。因此，指南指出为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成。[0007](2)烟酸类烟酸属B族维生素，当用量超过作为维生素作用的剂量时，可有明显的降脂作用，烟酸的降脂作用机制可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中极低密度脂蛋白合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进脂蛋白脂酶的活性、加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降TG的作用明显。烟酸有速释剂和缓释剂两种剂型，速释剂不良反应明显，一般难以耐受，现多已不用。烟酸缓释片不良反应明显减轻，但由于每日用量仍较大，可达2g，因此仍有颜面潮红、高血糖、高尿酸(或痛风)、上消化道不适等不良反应。[0008]2、单独使用一种降脂药物存在的问题需要增大用日药剂量，如烟酸每日最大用量为2g，而他汀类在很多情况下使用标准剂量很难达到治疗要求，这就需要增大用药剂量，增加用药次数，给患者带来不便；(3)不良反应发生率高日剂量的增加同时带来另一个不利因素，即不良反应发生率明显提高。因此，《指南》建议为了提高血脂达标率，同时降低不良反应的发生率，不同类别调脂药的联合应用是一条合理的途径，多由他汀类药物与另一种调脂药组成，如他汀+烟酸，他汀+贝特等。3、洛伐他汀烟酸缓释胶囊的作用特点和优势将洛伐他汀和烟酸制成复方缓释制剂，符合临床用药习惯和治疗学需求，具有明显的特点和优势(1)降血脂作用优势互补洛伐他汀对于降低LDL和总胆固醇具有显著效果，同时可降低TG;烟酸则能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平，因而两者合用可达到优势互补之作用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。国外联合使用烟酸和洛伐他汀临床数据显示，两药作用相加。治疗一年后，联合用药的降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。[0016](2)降低日用药剂量由于二者联用作用互补，因此各自日用量均降低，洛伐他汀用量降至20mg/日，烟酸用量降至最大lg/日；用药次数减少为每日l次，方便用药。[0017](3)降低副作用发生率由于降低了洛伐他汀和烟酸的日用量，故而大大降低发生副作用的风险，同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。洛伐他汀(Lovastatin)是1987年美国默克公司上市的第一个他汀类调血脂药物，专利已于2001年6月到期。具有高效降血脂、抗动脉粥样硬化的作用，且副作用小，用药安全。洛伐他汀与烟酸合并用药后具有互补降血脂作用，而使降血脂作用增强。洛伐他汀对降低LDL具有显著效果，但对增加HDL作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱。两者都能降低血清甘油三酯水平。目前国内市场上尚无此品种的复方缓释片，国外上市销售的ADVICOR(a采用了在烟酸缓释片外包薄膜衣的技术，速释成分洛伐他汀在薄膜衣中，这种上市的缓释片有其自身上的不足，以我国现有的设备条件很难将包衣液中的小剂量药物均匀的包裹在缓释片外，会造成小剂量的洛伐他汀含量不均匀的现象，给患者服药带来不稳定因素。国内有报道的采用双层片技术进行的洛伐他汀烟酸缓释片，也存在明显的不足，这种双层片压制的的缓释片，如其中至少有一个片是经过两次加压的，这容易导致片剂硬度过硬，费片率高，且影响释药速度，对压片设备要求高；另有发明专利ZL200510112698.7是一种复方烟酸缓释胶囊的制备方法，该方法是将烟酸和洛伐他汀分别制备成缓释和速释小丸，然后再灌装胶囊形成，制备方法繁琐，耗时费力。以上公开的制备洛伐他汀烟酸缓释片或者胶囊的方法在质量检测时都存在两组分会互相干扰的现象，测定溶出度时，以上方法所得的片或者胶囊中双组分均不能分开独自测定，在溶出时两组分会互相影响。在有关物质测定时，两组分的有关物质不能有效区分，为杂质定性和定量带来困难。含量测定时，两组分也会互相干扰。
发明内容为解决上述问题，本实用新型的目的在于提供一种制备工艺简单，又能达到缓释效果的胶囊内装双层片。本实用新型的胶囊双层片包括胶囊外壳1和填装于胶囊外壳内的两种微片，其中所述的填装于胶囊外壳内的两种微片分别是洛伐他汀速释片微片2和烟酸缓释微片3。[0022]本实用新型中，速释片2是由治疗有效量的洛伐他汀与适宜的制药上可接收的赋形剂组成；缓释片3由治疗有效量的烟酸与适宜的制药上可接受的赋形剂组成。[0023]本实用新型中，在每个最小制剂单元中，含洛伐他汀为10-100mg，含烟酸200-1000mg，优选地，每个最小制剂单元中，速释片含洛伐他汀20mg，缓释片含烟酸500mg;或者速释片含洛伐他汀20mg，缓释片含烟酸750mg。本实用新型中，所指的药物赋形剂可以是填充剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、缓释骨架材料、阻滞剂、润滑剂中的一种或多种。具体地，本实用新型洛伐他汀速释片2的组成为(按每片所含量计算)洛伐他汀20mg、微晶纤维素45mg、乳糖80mg、低取代羟丙甲基纤维素30mg、10%的聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液适量、微粉硅胶2mg;烟酸缓释片3的组成为烟酸500mg、邻苯二甲酸二乙酯30mg、羟丙基甲基纤维素75mg、10X聚乙烯吡格烷酮50%乙醇溶液适量、硬脂酸镁3mg。制备时，本实用新型制剂先将洛伐他汀和烟酸按各自的处方压制成6mm的速释片和缓释片，然后将压好的片装于胶囊内即得，工艺简单易行，即可实现片剂无需经过两次受压，解决了经两次受压而导致片剂硬度过硬和工艺复杂的问题，压片成品率高，对设备要求不高，普通压片机即可实现；也可解决烟酸缓释片外包洛伐他汀包衣，造成小剂量包衣中所含主药成分不均的现象；还可以解决胶囊中两种小丸制备工艺复杂的问题。本实用新型的胶囊外壳可以为透明的，这样可以看清胶囊内的片剂的形状，增加患者服药的依从性。本实用新型的胶囊剂进行成品质量检验时，直接将胶囊内的片剂取出即可，每一片可单独进行检验，避免了两片互相干扰。且两片规格相差较大，从外形上一看就可以进行区分。因两片分别独立，因此可选择两组分的最佳条件分别进行有关物质、含量、释放度等的测定，而无需要考虑一组分对另一组分的干扰。本实用新型缓释胶囊制剂与现有技术双层片中缓释片烟酸释放度测定比较，见表1测试条件测试溶液1000mL水为溶出介质[0032]测试温度37±0.5°C测试方法桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法)[0034]测试仪器ZRS-8G智能药物溶出仪测定方法采用紫外_可见分光光度法(中国药典2005年版二部方法)在262nm的波长处测定仪器ShimadzuUV2501型紫外-可见分光光度计(PC机)表1:烟酸释放度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>[0039]如表1所示，本实用新型的缓释片中烟酸的释放度在各时间段均达到满意的效果，与现有双层片缓释层烟酸释放度比较，在前lh内，双层本中的烟酸释放极少，双层片中的烟酸的释放度均不能太令人满意。在本发明中烟酸的体外累积释放度符合一级方程。本实用新型速释胶囊制剂与现有技术双层片中速释片洛伐他汀溶出度测定比较，见表2测试条件测试溶液洛伐他汀不溶于水，参考有关文献以磷酸盐缓冲液(将1.38g磷酸二氢钠和20g十二烷基硫酸钠加900ml水溶解，以lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.O，用水稀释至1000ml，摇匀即得)900ml为溶出介质。[0044]测试温度37±0.5°C测试方法桨法，转速50r/min(中国药典2005年版二部方法)[0046]测试仪器ZRS-8G智能药物溶出仪测定方法采用高效液相色谱法(中国药典2005年版二部方法)在238nm处测定洛伐他汀的溶出度具体的色谱条件仪器ShimadzuLC-10A高效液相色谱仪色谱柱lnertsilCw柱(5iim，4.6mmX250mm)流动相0.005mol/L己烷磺酸钠溶液-乙月青(35:65)表2:洛伐他汀的溶出度<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>[0054]如表2所示，本实用新型的速释片中洛伐他汀的溶出度明显的优于现有双层片中的速释层中的洛伐他汀溶出度，可能现有双层片中的洛伐他汀溶出度受双次压片的硬度影响，影响了溶出。图1为本实用新型缓释胶囊主视图[0056]图2为现有双层缓释片主视图具体实施例如国1所示，洛伐他汀烟酸缓释胶囊片，包括胶囊外壳1和填装于胶囊外壳1内部的两个分别为6mm的药物微片，即洛伐他汀速释片2和烟酸缓释片3。洛伐他汀速释片的组成为每片含洛伐他汀20mg、微晶纤维素45mg、乳糖80mg、低取代羟丙甲基纤维素30mg、10%的聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液适量、微粉硅胶2mg;烟酸缓释片的组成为每片含烟酸500mg、邻苯二甲酸二乙酯30mg、羟丙基甲基纤维素75mg、10%聚乙烯吡格烷酮50%乙醇溶液适量、硬脂酸镁3mg。[0058]制作时(1)速释片将处方量的洛伐他汀、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙甲基纤维素混合均匀，过100目筛，备用；以10%的聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液做粘合剂，制粒，干燥、整粒后，加入微粉硅胶，混合均匀，压成直径约6mm的微片，即得洛伐他汀速释片微片2。[0060](2)缓释片将处方量的烟酸、邻苯二甲酸二乙酯、羟丙基甲基纤维素混合均匀，过100目筛，备用；以10%的聚乙烯吡咯烷酮50%乙醇溶液做粘合剂，制粒，干燥、整粒后，加入硬脂酸镁，混合均匀，压成直径约6mm的微片，即得烟酸缓释片微片3。[0061](3)将微片2和微片3装入胶囊腔内，即得洛伐他汀烟酸缓释胶囊微片。[0062]制作时将速释片中的洛伐他汀变为20mg，烟酸变为750mg，得本实用新型剂量稍大的剂型。权利要求一种洛伐他汀烟酸双释胶囊，包括胶囊外壳(1)和填装于胶囊外壳(1)内部的药物制剂，其特征是所述的填装于胶囊内部的药物制剂为洛伐他汀速释片(2)和烟酸缓释片(3)。专利摘要本实用新型涉及一种洛伐他汀烟酸双释胶囊制剂，包括胶囊外壳和填装于胶囊外壳中的药物制剂，其药物制剂为洛伐他汀速释片和烟酸缓释片。本实用新型制剂制备工艺简单，片剂无需经过两次受压，硬度适宜，得片率高，对压片机要求不高；本品在成品的质量检验时，比双层片或者内装小丸的胶囊有更好的准确度，两组分不会互相干扰。可得到更为准确的有关物质、含量和释放度及溶出度。文档编号A61K9/52GK201524271SQ20092004560公开日2010年7月14日申请日期2009年5月22日优先权日2009年5月22日发明者燕立波,王丽,陶义华,黄迎春申请人:江苏开元医药化工有限公司;南京赛诺科技有限公司;安徽赛诺医药化工有限公司