具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物的制作方法

文档序号:988372阅读:310来源:国知局
专利名称:具有细胞、组织及器官保存效果的吲哚及吲唑衍生物的制作方法
技术领域
本发明涉及动物的细胞、组织或器官保存剂组合物,保存方法及所述组合物的制 备方法,所述组合物的特征在于含化学式(1)代表的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的 盐或异构体作为活性成分。更具体而言,本发明的吲哚及吲唑化合物具有抑制动物细胞、组 织及移植用器官的保护,移动或保管时的损伤的效果。进而,本发明的吲哚及吲唑化合物具 有在移植后组织或器官保护器官免于再灌流所致的损伤的效果。
背景技术
最近不仅由于外科手术的技术发展,还由于如免疫抑制剂(immunosuppressant) 的药剂的发展,器官移植的事例不断增加。但是,虽然等待移植的患者数多,但由于未维持 在合适移植的状态而弃用的器官多,因此可看到仍有许多患者等待着移植手术。这是由于, 虽然将从供者(donor)摘出的器官直接移植给受者(recipient)最理想,但移植手术难保 一定如此进行。因此,通过改善待移植器官的保存方法的保管时间的延长及所保管的器官 的质量提高是急需的研究课题。目前,器官保存中,相比提供体内(in vivo)的生理环境,更多利用以器官的代谢 抑制为目的的低温保存法(20°C以下,一般为摄氏4°C ),已开发出所述方法中使用的多种 保存液在临床使用。初期利用了欧-科液(Euro-Collin' s),但最近由美国威斯康星大学的研究小组 开发出了 Uff (University of Wisconsin, ffahlberg, J. Α. , et al. , Transplantation, 43, PP. 5 8,1987)液,其不仅有用于胰腺的保存,还可用作肝脏或肾脏的保存液,实验中可将 肝脏的保存期延长至24小时。然而,实际临床中为患者的保护仅使用更短时间。因此,强 烈要求开发可长时间维持器官的生存力(viability),且可期待更优良的器官保存效果的 保存液或添加物。本发明的吲哚及吲唑化合物是医学上非常有用的结构,且对于以吲哚结构为核心 的化合物的研究结果正在增多。代表性的有例如,报告具有对葡萄糖激酶的活性的专利 W02006/112549、报告可用作抗肿瘤及心血管生成抑制剂的专利W095/07276及报告可用作 抗生素的专利W02004/018428等。

发明内容
技术课题本发明人在抑制各种动物细胞的坏死(necrosis)而为器官移植保存各种组织 及器官或血液时,针对开发延长以往的可保存时间及提高保护效果的物质,更进一步开发 提高移植后器官的功能的化合物而进行了集中及广泛的研究,结果发现如下所述的化学式 (1)代表的吲哚及吲唑衍生物表现出卓越的效果,从而完成了本发明。本发明的吲哚及吲唑 化合物已由本申请人以大韩民国专利申请第10-2007-0082687号、10-2008-0080519号及 10-2008-0080537号公开及申请。
因此,本发明旨在提供动物的细胞、组织或器官保存剂组合物,其特征在于,与药 学可接受的载质一同,作为有效成分含化学式(1)代表的吲哚及吲唑化合物、其药学可接 受的盐或异构体。本发明还提供细胞、组织及器官保存剂组合物(具体而言,预防器官,分离的细胞 系统或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤的组合物)的制备方 法,包括将作为活性成分的化学式(1)代表的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学 可接受的载质混合的步骤。本发明还提供将以含化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体作为活性 成分为特征的本发明的组合物用于移植用动物的细胞、组织或器官的保存的方法。技术方案本发明的组合物将下述化学式(1)的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的盐或异 构体作为活性成分使用。化学式1
权利要求
细胞及器官保存剂组合物,其特征在于含下示化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体作为有效成分化学式1上式中,X代表C或N,n是0或1,且当X是C时,n是1;当X是N时,n是0,A代表直接键,或者代表C3~C8 环烷基,或者代表苯基,或者代表各含选自N、O及S原子中的1~3个杂原子的5~6元杂芳基或杂环,R1代表氢、 C(O) B X’ R7或 (CR5R6)m B X’ R7,m是0~4,R5及R6各独立地代表氢或C1~C5 烷基,B代表直接键,或者代表任选含氧代的C3~C8 环烷基,或者代表各含选自O、S及N原子中的1~3个杂原子的3~10元杂环或杂芳基,X’代表直接键,或者代表 C(O) 、 SO2 、 CO2 或 C(O)NR5 ,R7代表氢、C1~C6 烷基、卤代 C1~C6 烷基、卤素、(CR5R6)m 苯基、(CR5R6)m 羟基或(CR5R6)m 杂环,其中杂环任选含氧代,且是含选自N、O及S原子中的1~3个杂原子的3~10元环,R2代表 (CR5R6)m D X” R8,D代表直接键,或者代表各任选含氧代,且任选稠合,且含选自N、O及S原子中的1~4个杂原子的3~10元杂环或杂芳基,X”代表直接键,或者代表 C(O) 、 C(O)O 、 NR5C(O) 、 C(O)NR5 或 O ,R8代表氢、卤素、C1~C6 烷基、卤代 C1~C6 烷基、三(C1~C6 烷基)硅烷或羟基 C1~C6 烷基,R3代表氢、卤素、氰基、硝基、芳基 R9或(CR5R6)m D R9,R9代表氢、卤素、C1~C6 烷基、氰基、硝基或C1~C6 烷氧基,R4代表 (CR5R6)m Y D R10,Y代表直接键、 C(O)O 或 O ,且R10代表氢、硝基、卤素、C1~C6 烷基、羧基 C1~C6 烷基、芳基或 C(O)O R5,其中,烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环及杂芳基可被任选取代,取代基选自下列中的一个以上羟基、卤素、腈、氨基、C1~C6 烷基氨基、二(C1~C6 烷基)氨基、C1~C6 烷基、卤代 C1~C6 烷基、C1~C6 烷基磺酰基、芳基 C1~C6 烷氧基及氧代。FPA00001199975400011.tif
2.权利要求1的组合物,其中 X代表C或N,η是0或1,且当X是C时,η是1;当X是N时,η是0,A代表直接键,或者代表苯基,或者代表各含选自N、0及S原子中的1 3个杂原子的 5 6元杂芳基或杂环,Rl 代表氢、-C (O)-B-X,-R7 或-(CR5R6)m-B-X,-R7, m是0 2,R5及R6各独立地代表氢或C1 C5-烷基,B代表直接键,或者代表任选含氧代的C4 C7-环烷基,或者代表各含选自0、S及N原 子中的1 3个杂原子的4 8元杂环或杂芳基,X’代表直接键,或者代表-C (0) -、-SO2-、-CO2-或-C (0) NH-,R7代表氢、C1 C6-烷基、卤代-C1 C6-烷基、卤素、(CR5R6)m-苯基、(CR5R6)m-羟基、 (CR5R6) m-杂环,其中杂环任选含氧代,且是含选自N、0及S原子中的1 3个杂原子的4 8元环,R2 代表-(CR5R6) m-D-X” -R8,D代表直接键,或者代表各任选含氧代,且任选稠合,且含选自N、0及S原子中的1 4 个杂原子的4 8元杂环或杂芳基,X” 代表-C (0) -、-C (0) 0-、-NR5C (0) -、-C (0) NR5-或 _0_,R8代表氢、卤素、C1 C6-烷基、卤代-C1 C6-烷基、三(C1 C6-烷基)硅烷或羟 基-C1 C6-烧基,R3代表氢、卤素、氰基、硝基、芳基-R9或(CR5R6)m-D-R9, R9代表氢、卤素、C1 C6-烷基、氰基、硝基或C1 C6-烷氧基, R4 代表-(CR5R6)m-Y-D-R10, Y代表直接键、"C (0) 0-或-0-,且RlO代表氢、硝基、卤素、C1 C6-烷基、羧基-C1 C6-烷基、芳基或-C(O) 0-R5。
3.权利要求2的组合物,其中化学式(1)的化合物具有化学式(Ia)的吲哚结构或化学 式(Ib)的吲唑结构化学式la化学式lb]
4.权利要求2的组合物,其中A选自苯基、卩比啶、1,4_吡嗪、4,5_二氢-噻唑、噻唑、 4,5-二氢噁唑、[1,2,4]噁二唑及[1,3,4]噁二唑。
5.权利要求2的组合物,其中,Rl 代表-C(O)-B-X,-R7 或-(CHR5)m-B-X,-R7, 其中,m是0 2的数, R5代表C1 C3-烷基,B代表直接键,或者代表任选含氧代的C5 C6-环烷基,或者代表各选自0、S及N原子 中的1 3个杂原子的5 6元杂环或杂芳基,X,代表直接键,或者-C (0) -、-SO2-、-CO2-或-C (0) NH-,且R7代表氢X1 C3-烷基、卤代-C1 C3-烷基、卤素、(CH2)m-苯基、(CH2)m-羟基、(CH2) m_杂环,其中杂环任选含氧代,且是含选自N、0及S原子中的1 3个杂原子的5 6元 环。
6.权利要求5的组合物,其中B选自环戊基、环己基、哌啶、四氢吡喃、氧代环己基、吡 咯烷、二氟环己基及四氢呋喃。
7.权利要求5的组合物,其中R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、苄基、羟甲基、(吗 啉-4-基)-乙基、四氢呋喃、2,2,2-三氟乙基、羟乙基、1,1- 二氧代硫吗啉、四氢吡喃、(四 氢吡喃-4-基)-甲基及三氟甲基。
8.权利要求2的组合物,其中D代表直接键,或者选自哌嗪、吡咯烷、吗啉、1,1-二氧 代硫吗啉及氧代哌嗪。
9.权利要求2的组合物,其中R8选自氢、乙基、羟甲基、甲基及氟。
10.权利要求2的组合物,其中R3代表氢或卤素,或者代表任选被烷氧基取代的苯基, 或者代表含选自N、S及0原子中的1 3个杂原子作为环成员及任选含氧代的6元杂环基 甲基。
11.权利要求10的组合物,其中R3选自氢、溴、苯基、甲氧基-苯基、吗啉-4-基-甲 基、氧代哌嗪-4-基-甲基、1,1_ 二氧代_硫吗啉-4-基-甲基。
12.权利要求2的组合物,其中, R4 代表-(CH2) m-Y-D-R10,其中, m是0 2,Y代表直接键,或者代表-C (0) 0-或-0-,D代表吡啶,或者代表任选含氧代,且含选自N、S及0原子中的1 3个杂原子的5 6元杂环,且RlO代表氢、卤素、C1 C3-烷基、-(CH2)-C02H、芳基或-C(0)0-R5。
13.权利要求12的组合物,其中D选自1,1_二氧代-硫-吗啉、氧代哌嗪、吡啶、吗啉 及4,5-二氢-噻唑。
14.权利要求12的组合物,其中RlO选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基及-(CH2)-CO2H15
15.权利要求2的组合物,其中所述化合物选自环戊基_ [2- (4,5- 二氢-1,3-噻唑-2-基)-IH-吲哚_7_基]-胺; [2- (4,5- 二氢-噻唑-2-基)-IH- 口引哚-7-基]-(4-甲基-环己基)_胺;[2- (4,5- 二氢-噻唑-2-基)-IH-吲哚-7-基]-哌啶-4-基-胺; 2-5- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-[1,2,4]噁二唑-3-基}-乙醇; [(R) -2- (7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-1,3-噻唑_4_基]-甲醇; 环戊基_[2-((R)-4-吡咯烷-1-基甲基-4,5- 二氢-噻唑-2-基)-1Η-吲 哚-7-基]-胺;{(R) -2- [7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-噻唑-4-基}-甲[(R) -2- (7-环戊基氨基-5-氟-IH- 口引哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑_4_基]-甲醇; {(R)-2-[5-氟-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4,5_ 二氢-噻 唑-4-基}-甲醇;{(R)-2-[5-(吡啶-3-基氧基)-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4, 5-二氢-噻唑-4-基}-甲醇;[(R) -2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸; [(R) -2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸乙2-{(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙醇;1-[4- (2- {(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮;1-(2-{(R) -2- [5-氯-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-IH- 口引哚-2-基]-4,5- 二氢-噻 唑-4-基}-乙基)-吡咯烷-3-醇;[(R) -2- (5-溴-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸; [(R) -2- (7-环戊基氨基-5-乙氧基-IH- 口引哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸;[(R) -2- (7-环戊基氨基-5-乙氧基-IH- 口引哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸;[2- (7-环戊基氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸; [(R) -2- (7-环戊基氨基-5-苯氧基-IH- B引哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸;[(S) -2- (7-环戊基氨基-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑-4-基]-乙酸;3-[ (R) -2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑_4_基]-丙酸 乙酯;3- [ (R) -2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-4,5- 二氢-噻唑_4_基]-丙酸;环戊基_ (2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基_ (2-吡嗪-2-基-IH-吲哚-7-基)胺;(2-吡嗪-2-基-IH-吲哚-7-基)-(四氢吡喃-4-基)-胺;环戊基_ (2-噻唑-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;2-(7-环戊基氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-羧酸乙酯;2- (7-环戊基氨基-5-甲基-IH- B引哚-2-基)-噻唑-4-羧酸;[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)_噻唑-4-基]-甲醇;[2-(7-环戊基氨基-5-甲基-IH- B引哚-2-基)_噻唑-5-基]-甲醇;环戊基-(5-甲基-2-[1,3,4]噁二唑-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基_ (5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺;环己基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;1-[4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基氨基)_哌啶基]-乙酮;(1-甲基_哌啶-4-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;4-(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH- 口引哚-7-基氨基)_环己酮;(1-苄基_吡咯烷-3-基)-(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基甲基-(5-甲基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;N- (5-甲基-2-吡啶-2-基-IH- B引哚-7-基)-苯甲酰胺;环戊基_ (5-甲基-2-吡嗪-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基_ (5-乙氧基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基_ (5-苯氧基-2-吡啶-2-基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基_ (3,5- 二甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-胺;环戊基_ (5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-胺;(2-环己基-5-甲基-IH-吲哚-7-基)_环戊基-胺;环戊基-[5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基)-IH-吲哚-7-基]-胺;(5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺;(5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺;1-[4-(5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基氨基)_哌啶-1-基]-乙酮; (5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-哌啶-4-基-胺盐酸盐;2-羟基-1-[4- (5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮; (1-甲磺酰基_哌啶-4-基)-(5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-胺;4- (5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸;4- (5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基氨基)-环己烷羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰环戊基甲基-(5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-胺;(5-甲基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺;(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-环戊基-胺;(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-(四氢-吡喃-4-基)-胺;(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺;(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-环己基-胺;(1-苄基-吡咯烷-3-基)-(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)-胺;4- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯;4- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-苯甲酸;[4-(5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇;4- (7-环戊基氨基-5-甲基-IH-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯; 2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-苯甲酸甲酯; 2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-苯甲酸; [2- (5-氯-7-环戊基氨基-IH-吲哚-2-基)-苯基]-甲醇; 7-环戊基氨基-2-苯基-IH-吲哚-5-羧酸乙酯; 7-环戊基氨基-2-苯基-IH-吲哚-5-羧酸; (7-环戊基氨基-2-苯基-IH-吲哚-5-基)-甲醇; (7-环戊基氨基-2-苯基-IH-吲哚-5-基)-乙酸乙酯; (7-环戊基氨基-2-苯基-IH-吲哚-5-基)-乙酸;2- [ (4S) -2- [5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2- [ (4S) -2- [5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH- 口引哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2- [ (4S) -2- [7- [(4,4- 二氟环己基)氨基]-5-甲基-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1, 3-噻唑-4-基]乙酸;2- [ (4S) -2- [7-(噁烷-4-基氨基)-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2- [ (4R) -2- [7-(噁烷-4-基氨基)-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2- [ (4R) -2- [7-(噁烷-4-基甲基氨基)-5-苯氧基-IH- B引哚-2-基]-4,5- 二氢-1, 3-噻唑-4-基]乙酸;2- [ (4S) -2- [7-(环戊基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻唑-4-基]乙酸; 2-[(4S)-2-[7-[(l-乙酰吡咯烷-3-基)氨基]-5-甲基-IH-吲哚-2-基]-4,5-二 氢-1,3-噻唑-4-基]乙酸;2-[(4S)-2-[7-(噁烷-4-基甲基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4,5_ 二 氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2-[ (4S) _2-[7-(噁烷-4-基氨基)-IH- 口引哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻唑-4-基] 乙酸;2-[(4S)-2-[7-(噁烷-2-基甲基氨基)-1Η-吲哚-2-基]_4,5_ 二 氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2-[(4S)-2-[5-甲基-7-[[l-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-4-基]氨基]-IH-吲 哚-2-基]-4,5-二氢-1,3-噻唑-4-基]乙酸;2-[(4R)-2-[7-(环戊基氨基)-5-甲基-IH-吲哚-2-基]_4,5_ 二 氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2- [ (4R) -2- [5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;4- [2- [ (4S) -2- [5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1, 3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮;2-[(4S)-4-[2-(1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)乙基]_4,5_ 二 氢 _1,3_ 噻唑-2-基]-5-甲基-N-(噁烷-4-基甲基)-IH-吲哚-7-基-胺;N- (4,4- 二氟环己基)-5-甲基-2- [ (4S) -4- (2-吗啉 ~4~ 基乙基)-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-2-基]-IH-吲哚-7-基-胺;4- [2- [ (4S) -2- [7- [ (4,4- 二氟环己基)氨基]-5-甲基-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二 氢-1,3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮;4-[2- [ (4S) -2- [7-(噁烷-4-基甲基氨基)-5-苯氧基-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1, 3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮;2-[ (4S) -4- (2-吗啉-4-基乙基)-4,5- 二氢-1,3-噻唑-2-基]-N-(噁烷-4-基甲 基)-5_苯氧基-IH-吲哚-7-胺;5-甲基-2-[ (4S) -4- (2-吗啉-4-基乙基)-4,5- 二氢-1,3-噻唑-2-基]-N-(噁烷-4-基甲基)-IH-吲哚-7-胺;1-[2- [ (4S) -2- [5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5-二氢--1,3-噻唑-4-基]乙基]哌啶-4-羧基酰胺;[(2R)-1-[2- [ (4S) -2- [5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]_-4,5-._-氢-1,3-噻唑-4-基]乙基]吡咯烷-2-基]甲醇;(2S)-1-[2- [ (4S) -2- [5-甲基-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]_■4, δ-._-氢-1,3-噻唑-4-基]乙基]吡咯烷-2-羧基酰胺;4- [2- [ (4R) -2- [7-(环戊基氨基)-5-甲基-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-1,3-噻唑-4-基]乙基]哌嗪-2-酮;2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-5_甲基-IH-吲哚-2-基]_4,5_ 二氢-1,3-P亞唑-4-基]乙酸;{(S) -2- [5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢-P亞唑-4-基}-乙酸;2- [ (4S) -2- [5-甲基-7-(四氢吡喃-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]-4,5- 二氢--1,3-P亞唑-4-基]乙醇;{5-甲基-2-[⑶-4- (2-吗啉-4-基-乙基)-4,5- 二氢-1,3-噁唑-2-基]-IH-吲哚-7-基}_(四氢-吡喃-4-基)胺4-[ (5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]-N-乙基哌啶-1-羧基酰胺;[4-[(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]_(氧杂戊环-3-.基)甲酮;2- [7-(噁烷-4-基氨基)-2-苯基-IH-吲哚-5-基]乙酸;2- [7-(环戊基甲基氨基)-2-苯基-IH-吲哚-5-基]乙酸;5-氟-N- (1-甲基哌啶-4-基)-2-苯基-IH-吲哚-7-胺;2- [4- [ (5-氟-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]哌啶-1-基]乙酮;5-氟-N- [1-(噁烷-4-基)哌啶-4-基]-2-苯基-IH-吲哚-7-胺;N-[l-(l,1- 二噁烷-4-基)哌啶-4-基]-5-氟-2-苯基-IH-吲哚-7-胺;N-(噁烷-4-基)-5-苯氧基-2-苯基-IH- B引哚-7-胺;2_[(5-氟-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]乙酸甲酯;2- [ (5-氟-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]乙酸;2-[(5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]丙酸甲酯; 2- [ (5-氯-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]丙酸; 2- [ (5-苯氧基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]乙酸; 2- [ (5-苯氧基-2-苯基-IH-吲哚-7-基)氨基]丙酸;2- [ (4S) -2- [7-(噁烷-4-基甲基氨基)-2-苯基-IH-吲哚-5-基]-4,5- 二氢-1,3-噻 唑-4-基]乙酸;2-[(4S)-2-[7-(环戊基氨基)-2-苯基-IH-吲哚-5-基]_4,5_ 二 氢-1,3-噻唑-4-基]乙酸;2--[4-[5-氯-7_(噁烷-4-基氨基)-1Η-吲哚-2-基]苯基]乙酸甲酯 2--[4-[5-氯-7_(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲哚-2-基]苯基]乙酸甲酯;2--[4_[5_氯-7_(噁烷-4-基氨基)-IH-吲哚-2-基]苯基]乙酸;5--[(1,1-二氧代-1,4--噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2_苯基-IH-吲哚-7-胺;5--[(1,1-二氧代-1,4_噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基甲基)-2--苯基-IH-吲哚-7-胺;4-[[7-(噁烷-4-基氨基)-2_苯基-IH-吲哚-5-基]甲基]哌嗪-2-酮;5_[(1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-N-哌啶-4-基-IH-吲 哚-7-胺;[4- [ [5- [ (1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-IH-吲哚-7-基]氨基] 哌啶-1-基]_(氧杂戊环-3-基)甲酮;N- [4- [5- [ (1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-7-(噁烷-4-基氨基)-IH-吲 哚-2-基]苯基]乙酰胺;N-[4-[7-( 二环戊基氨基)-5-[(1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-IH-吲 哚-2-基]苯基]乙酰胺;N- [4- [5- [ (1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-IH-吲 哚-2-基]苯基]乙酰胺;N-环戊基-5- [ (1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2- (4-甲氧基苯基)-IH-吲 哚-7-胺;5-[(1,1_二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(4_甲氧基苯基)-N-(噁 烷-4-基)-IH-吲哚-7-胺;5_[(1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(3-甲氧基丁基)-2-苯基-IH-吲 哚-7-胺;5-[(1,1_二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(3-氟苯基)-N-(噁烷-4-基)-IH-吲 哚-7-胺;N-环戊基_5-[(1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-(3-氟苯基)-1Η-吲 哚-7-胺;3-溴-5-[(l,l-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-IH-吲 哚-7-胺;3-溴-5-(吗啉-4-基甲基)-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-IH-吲哚-7-胺;3-溴-N-环戊基-5-[(1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-苯基-IH-吲 哚-7-胺;3-溴-5-[(l,l-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-2-苯基-IH-吲 哚-7-胺;5-氯-N-(噁烷-4-基)-3-苯基-IH-吲哚-7-胺;5-氯-N-环戊基-3-苯基-IH-吲哚-7-胺;5-氯-N-(噁烷-4-基甲基)-3-苯基-IH-吲哚-7-胺;5_ [ (1,1- 二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-N-(噁烷-4-基)-3-苯基-2-三甲基 甲硅烷基-IH-吲哚-7-胺;4-[ [5-氯-7-(环戊基氨基)-2-苯基-IH-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮;4-[[5-氯_7-(噁烷-4-基氨基)-2_苯基-IH- B引哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮;4_ [[5-氯-7-(噁烷-4-基甲基氨基)-2-苯基-IH-吲哚-3-基]甲基]哌嗪-2-酮;N-环戊基-3-(4-甲氧基苯基)-IH-吲唑-7-胺;3- (4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基)-IH-吲唑-7-胺;3-(4-甲氧基苯基)-N-(噁烷-4-基甲基)-IH-吲唑-7-胺;及2- (7-环戊基氨基-2-苯基-IH-吲哚-5-基)-乙醇。
16.细胞、组织及器官保存剂组合物,其特征在于含权利要求1的化学式(1)的化合物 的药学可接受的盐或异构体作为活性成分。
17.权利要求1的组合物,其中细胞是 分离自人或动物的组织或器官的选自下列的动物细胞肝细胞、皮肤细胞、粘膜细 胞、胰岛细胞、神经细胞、软骨细胞、内皮细胞、上皮细胞、骨细胞及肌肉细胞、或者 家畜及鱼类的精子、卵或受精卵。
18.权利要求1的组合物,其中器官选自皮肤、角膜、肾脏、心脏、肝脏、胰腺、小肠、神 经、肺、胎盘、脐带及血管。
19.权利要求1的组合物,其中组织选自皮肤、角膜、肾脏、心脏、肝脏、胰腺、小肠、神 经、肺、胎盘、脐带及血管。
20.权利要求1的组合物,其用于预防器官、分离的细胞系统或组织的低温保存、移植 手术或移植后发生的再灌流所致的损伤。
21.将权利要求1的组合物用于保存移植用动物的细胞、组织或器官的方法。
22.制备动物的细胞、组织或器官保存剂组合物的方法,其特征在于包括将作为活性成 分的权利要求1的化学式(1)的化合物、其药学可接受的盐或异构体与药学可接受的载质 混合的步骤。
23.制造人造器官中,将权利要求20的组合物用于培养及保存细胞、组织或器官的方法。
全文摘要
本发明涉及细胞、组织及器官保存剂组合物,保存方法及组合物的制备方法,所述细胞、组织及器官保存剂组合物的特征在于含具有预防器官、分离的细胞系统或组织的低温保存、移植手术或移植后发生的再灌流所致的损伤的效果的化学式(1)的吲哚及吲唑化合物、其药学可接受的盐或异构体作为有效成分。
文档编号A61K31/416GK101952281SQ200980104944
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月5日 优先权日2008年1月4日
发明者朴喜戌, 朴真玖, 郑哲雄, 郭孝信, 金亨秦, 金圣浩, 金淳河 申请人:株式会社Lg生命科学
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