专利名称：铁螯合剂和免疫抑制剂的组合及其用途的制作方法
铁螯合剂和免疫抑制剂的组合及其用途本发明提供了包含铁螯合剂和免疫抑制剂的组合。本发明提供了所述组合在例如 移植、例如在同种异体干细胞移植中的用途。患有恶性血液病的患者在同种异基因造血细胞移植(HCT)后经常接受多次输血。 仅一些出版物指出患者在HCT后由于多次输血导致继发性血色素沉着病的问题(Oguchi， T. 1995，Mahendra, P. 1996)。进行静脉放血以除去多余的铁是患有原发(遗传)性血色素 沉着病患者的标准治疗方法。但是，患有恶性血液病的患者需要多次输血，由于贫血，在HCT 之前进行静脉放血经常是不可能。因此，移植患者、例如HCT患者需要改善的治疗方法。本发明提供了改善移植、例如干细胞移植的方法，该方法包括给需要该治疗的哺 乳动物、特别是人类共施用铁螯合剂和免疫抑制剂的组合。铁螯合剂和免疫抑制剂优选以 该组合具有所需的治疗效果的量共施用。“免疫抑制剂”指的是环孢菌素或子囊霉素或者它们的免疫抑制类似物或衍生 物，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506, ABT-281、ASM 981 ；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、 40-0-(2_羟基)乙基-雷帕霉素。环孢菌素A(SANDIMUN 、NE0RAL )是众所周知的免疫抑制剂并且特别用于预防 移植排斥反应、包括肝移植排斥反应。环孢菌素A和环孢菌素A衍生物是已知的并且例如在美国专利No. 4，117，118或 欧洲专利No. EP 0 539 319中描述。环孢菌素A衍生物包括例如在J Peptide Res，第63 卷，第147-154页(2004)中描述的环孢菌素A前药。例如在EP 0 539 319或美国专利 No. 5，234，625中描述的环孢菌素A制剂在水性环境中形成微乳，特别是以商标名NE0RAL 可商购获得的微乳。环孢菌素A或其衍生物的药物制剂优选是上文指出的“微乳预浓缩物”，其单个组 分或成分是可药用的，例如预知口服施用是用于口腔。除环孢菌素活性成分外，此种“微乳预浓缩物”组合物通常包含1)亲水相；2)亲脂相；和3)表面活性剂。环孢菌素存在于亲脂相中。适合的是，亲水相和亲脂相都可以用作载体介质。本发明的“微乳预浓缩物”提供了水包油型(0/W)微乳。但是，可以理解的是，微 乳预浓缩物组合物可以包含少量的水，或者另外显示出良好的微乳结构特征，例如0/W或 油包水(W/0)型。因此，本文所用的术语“微乳预浓缩物”被理解为包含此种可能性。通过将本发明的“微乳预浓缩物”组合物与水或其它水性介质接触获得的微乳 显示出热力学稳定性，即它们在环境温度下将保持稳定，例如历经延长的时间而没有浑 浊或常规乳剂大小的液滴形成或沉淀。用水稀释的上限不是很严格的，1 1稀释、优选 1 5 (每份以重量计)(“微乳预浓缩物”H20)或更大通常是适合的。优选的是，与水接 触后，“微乳预浓缩物”组合物提供了微乳，其平均粒径小于约1，500埃(人)、更优选小于约
1,000 A或1,100 A、例如低至约 150 A或200 A。
本文所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物。 雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的已知的大环内酯类抗生素。适合的雷帕霉素衍生物包括例 如式A化合物或者当R2aa是-CH2-CH2-0H时的其前药，例如其可生理水解的醚。
权利要求
包含(a)铁螯合剂和(b)免疫抑制剂的组合。
2.权利要求1的组合，其中铁螯合剂选自去铁胺、地拉罗司、去铁酮、LlNAll或 deferitrin或其可药用盐。
3.权利要求1或2的组合，其中免疫抑制剂选自环孢菌素A或环孢菌素A衍生物、环孢 菌素G、FK-506、ABT-281、ASM 981、雷帕霉素、40_0-(2_羟基)乙基-雷帕霉素。
4.权利要求1的组合，其中铁螯合剂是地拉罗司并且免疫抑制剂是环孢菌素A或环孢 菌素A衍生物。
5.权利要求4的组合，其中免疫抑制剂是在微乳预浓缩物中的环孢菌素A或环孢菌素 A衍生物。
6.权利要求1至5中任一项的组合，其用于正在进行或已经接受HCT的患者群。
7.权利要求6的组合，其中患者从具有突变HFE基因的供体接受HCT。
8.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项的组合。
9.权利要求1至8中任一项的组合在改善所需患者的HCT中的用途。
10.权利要求10的组合的用途，其中铁螯合剂在HCT后3至6个月施用。
全文摘要
本发明涉及包含铁螯合剂和免疫抑制剂的组合，该组合在改善免疫抑制、例如在造血干细胞移植中的用途。
文档编号A61P37/06GK101945668SQ200980105471
公开日2011年1月12日 申请日期2009年2月18日 优先权日2008年2月19日
发明者O·莱斯曼 申请人:诺瓦提斯公司