吸入器的制作方法

专利名称：吸入器的制作方法
吸入器本发明涉及吸入器，并且，尤其是用于将干粉末药物递送到肺部的吸入器。使用吸入装置的药物口服递送或鼻部递送是尤其有吸引力的给药方法，因为这些 装置对于病人小心地并且当众地使用来说是相对容易的。而且递送药物以治疗气道的局部 疾病和其它呼吸问题，它们最近已经被用来将药物经由肺部递送到血流，因此避免需要皮 下注射。对于特定形式的药物，可吸入的气雾剂的供应需要能产生可重复剂量的细小颗粒 的吸入器。为了使得药物颗粒到达深肺部区域(肺泡)并且因此被吸收到血流中，颗粒必 须具有在大约1到3微米范围内的有效直径。包括这个颗粒大小范围的发出的气雾剂部分 被称作“细小颗粒部分”(FPF)。如果颗粒大于5微米，它们可能不被吸入的气流深深地传 送到肺部中，因为在到达深肺部之前它们可能被捕获在呼吸通道中。例如，当被吸入时，10 微米等级的颗粒不太可能前进的比气管更远并且50微米等级的颗粒趋向于堆积在喉咙的 后部上。而且，如果颗粒的有效直径小于1微米，颗粒可能不被吸收到肺部中，因为它们是 足够小的以致于被呼出的气流从肺部排出。可以根据细小颗粒剂量(FPD)或FPF度量干粉末吸入器的效率。FPD是在致动之后 从装置发出的活性药剂的总量，其以尺寸比预定限制值小的空气动力颗粒存在。因为上面 所陈述的原因，这个限制值大体上是5微米，尽管具有小于3微米的直径的颗粒是优选的。 使用冲击器或撞击器，例如双级撞击器(TSI)、多级撞击器(MSI)、安得森多级冲击器(ACI) 或新一代冲击器(NGI)测量FPD。各冲击器或撞击器具有用于各级的预定空气动力颗粒大 小收集割点(cut points) 0通过由定量湿化学化验量化的逐级活性药剂回收的整理获得 FPD值，其中简单的级试凑法(stage cut)被用来确定FPD或使用逐级沉积的更复杂的数学 差值法。FPF通常被定义为FPD除以发出的或递送的剂量，该剂量是在致动之后从装置发 出的活性药剂的总量，不包括沉积在装置的内侧或表面上的粉末。然而，FPF也可以被定义 为FPD除以定量的剂量，该剂量是由所涉及的吸入器装置呈现的定量活性药剂的总量。例 如，定量的剂量能是存在于箔泡中的活性药剂的量。在传统的吸入器中，发出的剂量(进入病人的气道的药物的量)是从吸入器射出 的剂量的大约80%到90%。然而，FPF可能仅仅是发出剂量的大约50%，但是已知吸入器 的呼吸剂量的变化能是+/-20%到30%。在哮喘药物以及类似情形中，这种变化大体上是 可接受的。然而，将会认识到，对于内吸收的小分子和蛋白质以及肽药物的肺部递送或者对 于药物例如胰岛素、生长激素或吗啡的给药来说，可呼吸的剂量的变化量是不可接受的。这 不仅因为使用吸入器确保病人每次接收相同的预期剂量的这些类型的药物以致于获得可 预测的和一致的治疗效果是相当更重要的，而且相对低的可呼吸的剂量代表了昂贵药物的 显著的浪费。因此，将会认识到，对于内吸收的肺部递送来说，可吸入的气雾剂的供应需要能以 高效率的、精确的且可重复的方式递送药物，导致更可预测的且一致的治疗效果的吸入器， 其使得对病人的任何潜在的有害方面的影响最小化以及减少需要递送的治疗剂量的贵重
4药物的量。为了确保递送具有精确控制颗粒大小范围的粉末状药物以致于它们被有效地吸 收在肺部中，在进入到病人的气道之前当它们流过装置时使颗粒充分散开是必需的。通过在颗粒之间产生剪切力分离药物颗粒是已知的，例如，通过提供横过颗粒的 一定速度梯度。获得这的一种方式是提供具有气旋腔室的吸入器，该气旋腔室具有轴向出 口和切向入口。药物被悬浮夹带在气流中并且被允许通过切向入口进入气旋腔室。当它们 围绕腔室在气流中旋转时，在它们通过出口流到腔室外面之前，颗粒之间产生的高剪切力 足以打破颗粒块。通过申请人本身的更早的专利EP1191966B1，具有气旋腔室的吸入器是 已知的。通过EP0477222A1，用于粉碎粉末状可吸入药物的颗粒或凝聚的装置也是已知的。 在这个文献中所披露的装置包括转动地对称的涡流腔室，该涡流腔室具有间隔开的入口和 出口端口。入口端口在相切于或接近相切于腔室的方向上将载有药物的空气引导到涡轮腔 室中。本发明试图提供能可靠地产生具有有效颗粒大小的粉末状药物的可吸入的气雾 剂的吸入器，对于被递送到和被吸收到病人的肺部的药物来说，所述有效颗粒大小是足够 小的。依照本发明，提供一种用于产生粉末状药物的可吸入的气雾剂的吸入器，其包括 雾化装置，该雾化装置具有基本上圆形横截面的腔室、在腔室的相对端上的入口和出口端 口、以及用于将清洁空气流入到腔室中的旁通空气入口，所述入口和出口端口用于使得载 有药物的空气在所述端口之间流过腔室，所述旁通空气入口被构造成使得通过所述入口进 入腔室的空气在腔室中形成与在入口和出口端口之间流动的载有药物的空气相互作用的 气旋。优选地，旁通空气入口被如此排列以致于空气通过基本上与腔室的壁相切的所述 入口进入腔室。在优选实施方式中，腔室被构造成使得气旋与载有药物的气流相互作用从而当载 有药物的气流从入口端口流到出口端口时使它呈现螺旋流程。尽管提供带有旁通空气进入入口的吸入器是已知的，入口，或者更具体来说，通过 那个入口流入到装置中的旁通空气的唯一目的是，减少装置上的总压降并且因此使得它更 易于病人吸入。旁通空气入口被如此排列以致于当两个气流相遇时旁通气流在与载有药物 的空气相同的方向上流动，以致于在旁通空气和载有药物的空气之间的相互作用有限。在一个实施方式中，腔室是逐渐变细的。然而，腔室的壁也可以是直的，也就是，平 行于腔室的纵轴线。腔室可以是在从出口端口朝着入口端口延伸的方向上逐渐变细的。然而，它们也 可以在相反的方向上逐渐变细。本发明的吸入器优选为包括基座并且入口端口形成在所述基座中。网可以被形成在基座中并且入口端口能由网中的开口形成。网能被形成在连接到 或插入到基座的孔中的分离部件中，或者，它能一体地形成在基座中。入口端口能是与腔室的纵轴线同轴的。可选地，入口端口可以是从腔室的纵轴线 偏移的。便利地，入口端口包括至少一个在所述基座中的开口。
5
该开口或各开口可以相对于腔室的纵轴线成一角度地延伸。然而，在优选实施方 式中，各开口的纵轴线是与腔室的纵轴线平行的或同轴的。优选地，腔室包括在腔室的另一端处的相对于基座的端壁，出口端口被形成在所 述端壁中。端壁可以包括网并且出口端口可以由网中的开口形成。衔嘴可以具有在远离入口端口的方向上延伸超过端壁的部分。该部分可以远离所 述端壁向外逐渐变细以形成扩散器。在优选实施方式中，旁通空气入口被定位在腔室的基座处。便利地，基座形成旁通 空气入口的侧壁。在另一实施方式中，旁通空气入口与基座间隔开，更接近于端壁。在一个实施方式 中，旁通空气入口邻近端壁并且能部分地由端壁形成。切向旁通空气入口可以由弓形形状的流动路径形成。在其它实施方式中，有多于一个切向旁通空气入口。优选地，有两个在腔室的直径 方向上相对位于两侧的入口。在优选实施方式中，腔室被形成在衔嘴之内。然而，在另一实施方式中，腔室的出 口端口被连接到分离的衔嘴。如果腔室被形成在衔嘴之内，它能是在衔嘴内的分离部件。该 部件是可从衔嘴分离的。优选地，吸入器包括泡罩刺穿元件，该泡罩刺穿元件是可操作的以刺破容纳药剂 的泡罩的盖从而使得使用者能通过所述腔室吸入所述药剂。在一个实施方式中，泡罩刺穿构件包括从表面立起的刺穿元件以及在各刺穿元件 附近从所述表面延伸通过泡罩刺穿元件的清洁空气入口和载有药物的空气出口流动通道， 所述刺穿元件是可操作的以刺破泡罩中的清洁空气入口开口和载有药物的空气出口开口， 使得当使用者吸入时，清洁空气能流过泡罩刺穿构件中的清洁空气入口流动通道和清洁空 气入口开口进入到泡罩中从而夹带容纳在泡罩中的药剂，载有药物的空气通过泡罩中的载 有药物的空气出口开口和泡罩刺穿构件中的载有药物的空气出口流动通道流到泡罩的外优选地，载有药物的空气出口流动通道是与腔室的入口端口连通的。在一个优选实施方式中，清洁空气入口开口包括多个围绕载有药物的空气出口开 口的外围清洁空气入口开口。有利地，清洁空气入口开口围绕载有药物的空气出口开口对 称地排列。在一个实施方式中，吸入器进一步包括被构造成接收具有多个泡罩的带的壳体、 一装置以及致动装置，各泡罩具有可刺破的盖并且容纳用于由使用者吸入的药剂，该装置 是可操作的以驱动带从而将各泡罩连续地移动到与泡罩刺穿构件相对齐，该致动装置是可 操作的以使得泡罩刺穿构件刺穿所述相对齐的泡罩的盖。在另一实施方式中，吸入器包括被构造成接收具有可刺破的盖并且容纳用于由使 用者吸入的药剂的单个泡罩的壳体和致动装置，该致动装置是可操作的以使得泡罩刺穿构 件刺穿接收在壳体中的所述泡罩的盖。现在将参考附图，仅仅作为例子描述本发明的实施方式，其中

图1是依照本发明的一实施方式的吸入装置的一部分的简化的横截面侧视6
图2是沿着线X-X得到的图1中所示的装置的横截面图；图3是图1中所示的吸入器的泡罩刺穿头的透视图；图4是在没有图1或2中所示的吸入装置的衔嘴的情况下，气旋腔室的透视图。现在参考附图，图1中示出了依照本发明的一实施方式的吸入装置的部分1，其具 有限定腔室3的衔嘴2，该腔室3具有腔室壁3a，载有药物的空气入口端口 4、出口端口 5以 及旁通空气入口 6。在图2中也示出了沿着图1中的线X-X得到的横截面。术语“旁通”意思是，通过这些入口 6进入的空气是清洁空气，也就是，来自装置1 的外侧的不具有悬浮夹带在它内的药物的空气。装置包括横过衔嘴2的下端延伸并且封闭腔室3的基座7。载有药物的空气入口 端口 4被形成在基座7中并且延伸通过基座7。在所示的实施方式中，载有药物的空气入口 端口 4是与腔室3的纵轴线(图1中的A-A)共轴的，尽管将会认识到，载有药物的空气入 口端口 4可以是从纵轴线偏移的或者以其它方式与纵轴线间隔开的。载有药物的空气入口 端口 4的轴线也可以相对于腔室3的纵轴线倾斜，尽管在优选实施方式中载有药物的空气 入口端口 4的轴线是与腔室3的纵轴线平行的。另外的方案也可以是，基座7可以具有多 个围绕腔室3的纵轴线定位的载有药物的空气入口端口 4。尽管基座7能与衔嘴2 —体地形成，优选地它被形成为在组装期间被连接到衔嘴2 的分离部件。衔嘴2和基座7也可以是可由使用者彼此分离，以便于腔室3的内侧的清洁。如同从图2和4最清楚地看到的那样，其示出了在没有基座7的情况下衔嘴2的 下侧透视图，旁通空气入口 6是形成在衔嘴2的侧部中的通道，并且基座7形成最下部壁并 且封闭腔室的下端(除了载有药物的空气入口端口 4)，但是也形成通道6的下表面以致于 通道6仅仅在它们的各端部处是开口的。在所示的实施方式中，有两个旁通空气入口 6以 将清洁空气引导到腔室3中。然而，可以仅仅有一个或几个旁通空气入口 6。尽管将会认识 到，将旁通空气入口 6定位成不是与腔室3精确相切而是从它偏移也能获得所期望的气流， 但是旁通空气入口 6优选为是与腔室3相切的。在所示的实施方式中，旁通空气入口 6具有弓形形状，尽管它们也可以是直的。它 们也可以具有圆形横截面和/或是在任一方向上沿着它们的长度逐渐变细的。因为旁通空气入口 6被切向地排列或者以致于在基本上切向的方向上将旁通空 气引导到腔室3中，通过这些入口 6流入到腔室3的清洁空气围绕腔室旋转以致于形成气 旋或涡流(如同在图1中由箭头“B”指示的那样)。出口端口 5可以是横过腔室3的端部延伸的网的形式，通过其悬浮夹带的药物可 以流到腔室3的外面进入到病人的气道中。优选地，衔嘴2包括流量扩散器5a，其延伸超过 出口端口 5并且具有朝着衔嘴2的顶边缘2a逐渐增加的横截面面积。在这个区域中的扩 散器5a的壁2b可以具有弯曲形状。腔室3可以是直的，也就是，腔室3的内弯曲表面3a可以平行于腔室3的纵轴线 延伸。然而，在其它实施方式中，腔室3可以在任一方向上逐渐变细。尤其是，当它从载有 药物的空气入口 4朝着出口端口 5延伸时它可以变宽。已经示出了腔室3的直径和高度以影响雾化性能。优选地，腔室3的直径是在15mm 和25mm之间并且高度是20mm或更多。然而，为了能将装置容纳在常规容量中，也已经使用 更小的直径和高度以在较少苛求治疗的情况下得到性能的充分的增加。在这些情形中，已
7经示出了减少到9. 5mm的直径并且减少到5. 5mm的高度以在没有气旋旁通空气的情况下在 装置的雾化方面具有足够的改进。已经示出了尺寸为3. 7mm宽和5. 6mm高的空气入口 6可以很好地工作，不过雾化 性能对空气入口 6的横截面面积并不太敏感，因此空气入口 6的横截面面积可以被有利地 改变，以修改装置的阻力从而在对性能有很少影响的情况下适合特定治疗/病人群体。刺穿构件8被布置在衔嘴2的下面、在基座7的相对侧上并且可以从基座7延伸 或者被连接到基座7。如同从图3能最清楚地看到的那样，刺穿装置8包括具有从其垂下 的刺穿元件10的刺穿头9。刺穿头9具有围绕位于中心的载有药物的空气出口通道12间 隔开的清洁空气入口流动通道(参见图3)。在一个实施方式中，吸入器1被构造成接收容 纳药剂的单个泡罩13，其被定位在泡罩刺穿元件10的下面。泡罩刺穿元件10被构造成刺 破所述泡罩13的盖13a以致于，当病人通过衔嘴2吸入时，清洁空气通过空气入口流动通 道11进入泡罩13(在图1中箭头“C”的方向上)并且夹带容纳在泡罩13中的药剂。载有 药物的空气然后通过位于中心的载有药物的空气出口通道12流到泡罩13的外面(在箭头 “D”的方向上)。载有药物的空气出口通道12被连接到腔室3的载有药物的空气入口端口 4，以致于它在轴向方向上流到腔室3中(在由箭头‘ ”指示的方向上)。同时，清洁旁通空 气通过切向旁通空气入口 6进入腔室3并且围绕腔室3旋转(在箭头“B”的方向上)形成 涡流或气旋。通过图3将会认识到，空气入口流动通道11和药物出口流动通道12被对称地排 列，以致于在吸入时发出的药剂不用依靠吸入器围绕腔室轴线的方位。泡罩刺穿元件10延 伸超过空气入口流动通道11和药物出口流动通道12或者桥接空气入口流动通道11和药 物出口流动通道12。药物出口流动通道12可以是比空气入口流动通道的总组合面积大，以 增加流动面积并且以确保尽可能多的药剂被悬浮夹带在气流中并且被从泡罩13移走。尽管已经提到一次仅仅接收一个泡罩13的单剂量装置，本发明同样是可应用到 多剂量干粉末吸入器的。例如，装置可以具有被构造成接收具有多个沿着它的长度的泡罩 的带的壳体和一装置，该装置是可操作的以驱动该带从而将各泡罩连续地移动到与泡罩刺 穿构件相对齐。这种装置也可以被提供有致动器以使得泡罩刺穿构件刺穿相对齐的泡罩的 盖。这种类型的装置是已知的，例如通过申请人本身的更早的以W005/037353A1公开的申 请。气旋与载有药物的空气相互作用，在入口和出口端口 4，5之间在大体上轴向方向 上流动以致于使得载有药物的气流盘旋或沿着螺旋路径朝着出口端口 5前进。申请人已经 发现，对于在轴向方向上流入到腔室3中的载有药物的空气，由围绕腔室3旋转的旁通空气 形成的涡流的相互作用提供吸入器的性能的显著改进。实验结果已经示出，当载有药物的 空气流过腔室3时被加速，并且受到增加的剪切力和不同的速度，其进一步使颗粒分散并 且改进发出的药剂的细小颗粒部分。下面的图表比较了对于典型药剂填充重量，本发明和其它类似装置的气旋旁通空 气的雾化性能，在其它类似装置中旁通气流在与载有药物的空气相同的方向上流动，旁通 空气和载有药物的空气之间的相互作用有限。
权利要求
一种用于产生可吸入的粉末状药物的气雾剂的吸入器，包括雾化装置，该雾化装置具有基本上为圆形横截面的腔室、在腔室的相对端处的入口端口和出口端口、以及用于将清洁空气流入到腔室中的旁通空气入口，所述入口端口和出口端口用于使得载有药物的空气在所述端口之间流过腔室，所述旁通空气入口被构造成使得通过所述入口进入到腔室的空气在腔室中形成与在入口端口和出口端口之间流动的载有药物的空气相互作用的气旋。
2.如权利要求1所述的吸入器，其中旁通空气入口被布置成使得空气通过基本上与腔 室的壁相切的所述入口进入所述腔室。
3.如权利要求1或2所述的吸入器，其中腔室被构造成使得气旋与载有药物的空气流 相互作用，以致于当载有药物的空气流从入口端口流到出口端口时使它呈现螺旋流程。
4.如前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中腔室是逐渐变细的。
5.如权利要求4所述的吸入器，其中腔室在从出口端口朝着入口端口延伸的方向上逐 渐变细。
6.如权利要求4所述的吸入器，其中腔室在从入口端口朝着出口端口延伸的方向上逐 渐变细。
7.如前述权利要求中任一项所述的吸入器，包括基座，入口端口形成在所述基座中。
8.如权利要求7所述的吸入器，其中基座包括网部分，由所述网中的开口形成入口端□。
9.如权利要求8所述的吸入器，其中入口端口是与腔室的纵轴线共轴的。
10.如权利要求9所述的吸入器，其中入口端口是从腔室的纵轴线偏移的。
11.如权利要求7到10中任一项所述的吸入器，其中入口端口包括至少一个在所述基 座中的开口。
12.如权利要求11所述的吸入器，其中该开口或各开口相对于腔室的纵轴线成一角度 地延伸通过所述基座。
13.如权利要求7到12中任一项所述的吸入器，其中腔室包括在腔室的相对于基座的 另一端处的端壁，出口端口形成在所述端壁中。
14.如权利要求13所述的吸入器，其中端壁包括网，由网中的开口形成出口端口。
15.如权利要求13或14所述的吸入器，其中腔室具有在远离入口端口的方向上延伸超 过端壁的部分。
16.如权利要求15所述的吸入器，其中所述部分远离所述端壁向外逐渐变细以形成扩散器。
17.如权利要求7到16中任一项所述的吸入器，其中旁通空气入口被定位在腔室的邻 近基座的壁中。
18.如权利要求17所述的吸入器，其中基座形成切向旁通空气入口的侧壁。
19.如权利要求7到16中任一项所述的吸入器，其中切向旁通空气入口朝着端壁与基 座间隔开。
20.如权利要求19所述的吸入器，其中旁通空气入口邻近端壁。
21.如权利要求19所述的吸入器，其中部分地由端壁形成旁通空气入口。
22.如权利要求17到21中任一项所述的吸入器，其中切向旁通空气入口由弓形形状的 流动路径形成。
23.如权利要求17到22中任一项所述的吸入器，包括至少两个用于将清洁旁通空气流 入到腔室中的旁通空气入口。
24.如前述权利要求中任一项所述的吸入器，其中腔室被形成在一衔嘴内。
25.如权利要求24所述的吸入器，其中腔室是接收在衔嘴之内的分离部件。
26.如权利要求25所述的吸入器，其中所述分离部件是可与管嘴分离的。
27.如权利要求1到23中任一项所述的吸入器，其中腔室的出口端口被连接到一分离 的衔嘴。
28.如前述权利要求中任一项所述的吸入器，包括泡罩刺穿元件，该泡罩刺穿元件可操 作用以刺破容纳药剂的泡罩的盖，从而使得使用者能通过所述腔室吸入所述药剂。
29.如权利要求28所述的吸入器，其中所述泡罩刺穿构件包括从表面竖立的刺穿元件 以及在各刺穿元件附近从所述表面延伸通过所述泡罩刺穿构件的清洁空气入口和载有药 物的空气出口流动通道，所述刺穿元件可操作用以刺破泡罩中的清洁空气入口开口和载有 药物的空气出口开口，使得当使用者吸气时，清洁空气能通过泡罩刺穿构件中的清洁空气 入口流动通道和清洁空气入口开口流入到泡罩中，从而夹带容纳在泡罩中的药剂，载有药 物的空气通过泡罩中的载有药物的空气出口开口和泡罩刺穿构件中的载有药物的空气出 口流动通道从泡罩流出。
30.如权利要求29所述的吸入器，其中载有药物的空气出口流动通道与腔室的入口端 口相连通。
31.如权利要求29或30所述的吸入器，其中清洁空气入口开口包括多个围绕载有药物 的空气出口开口的清洁空气入口开口。
32.如权利要求31所述的吸入器，其中清洁空气入口开口围绕载有药物的空气出口开 口对称地排列。
33.如权利要求28到32中任一项所述的吸入器，包括被构造成接收具有多个泡罩的带 的壳体、一装置以及致动装置，各泡罩具有可刺破的盖并且容纳用于由使用者吸入的药剂， 所述装置可操作用以驱动带，从而将各泡罩连续地移动成与泡罩刺穿构件相对齐，所述致 动装置可操作用以使泡罩刺穿构件刺穿对齐的所述泡罩的盖。
34.如权利要求28到32中任一项所述的吸入器，包括被构造成接收单个泡罩的壳体和 致动装置，该单个泡罩具有可刺破的盖并且容纳用于由使用者吸入的药剂，该致动装置可 操作用以使泡罩刺穿构件刺穿接收在所述壳体中的所述泡罩的盖。
全文摘要
披露了一种用于产生可吸入的粉末状药物气雾剂的吸入器。吸入器包括雾化装置，该雾化装置具有基本上为圆形横截面的腔室、在腔室的相对端处的入口端口和出口端口、以及用于将清洁空气流入到腔室中的旁通空气入口，所述入口和出口端口用于使得载有药物的空气在所述端口之间流过腔室。旁通空气入口被构造成使得通过所述入口进入到腔室的空气在腔室内形成与在入口和出口端口之间流动的载有药物的空气相互作用的气旋。
文档编号A61M15/00GK101977647SQ200980110373
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月14日 优先权日2008年1月24日
发明者伊万·米利沃杰维克, 昆汀·哈莫, 马修·萨卡 申请人:维克多瑞传送设备有限公司;贝林格尔.英格海姆国际有限公司