专利名称：3-取代的-1，4-二氮杂*-2-酮黑皮质素-5受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及黑皮质素-5受体拮抗剂的领域。具体而言，本发明涉及1，4_ 二氮杂 罩-2-酮类以及它们的衍生物的一种家族，它们是黑皮质素_5受体的拮抗剂。本发明还涉 及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术：
黑皮质素-5受体(MC5R)是一种G-蛋白偶联受体(GPCR)，它属于黑皮质素受体家 族。到目前为止，已经分离并克隆了 5种黑皮质素受体MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、以及MC5R。 这些黑皮质素受体参与了多种生理功能，在生理过程中通过改变(即，一种统计学显著的 增加或减少)或调整(例如，上调或下调)黑皮质素受体信号传导的活性而提供了用于治 疗介入的多个机会。已经发表这些黑皮质素受体、以及它们作为用于治疗的靶标的潜在性的综述 (Wikberg 2001 ；Bohm 2006)。这些黑皮质素受体家族成员是通过自然的肽激动剂(如ACTH 以及衍生自阿黑皮质素原(POMC)的黑色素细胞刺激性激素(α-、β-、Y-MSH))进行调节 的，并且通过肽拮抗剂例如刺鼠信号蛋白(ASP)以及刺鼠相关肽(AGRP)进行调节的。MClR 被广泛表达，并且与黑色素细胞中的色素沉着以及与免疫系统中所涉及的许多细胞内的炎 性反应相关联。MC2R不同与其他黑皮质素受体，因为它仅结合ACTH而不结合MSH配体。它 在肾上腺(adenal gland)中高度表达，并且控制了皮质类固醇的合成。MC3R发现于脑部、 但也在身体的其他地方发现，并且似乎在能量稳态、并且可能在性功能障碍的调节中发挥 作用。MC4R几乎只发现于脑部，还有一些报道它存在于其他地方。它一直与进食控制有力 地相关联的，并且还涉及性欲。MC5R广泛地表达于周围组织中，特别是在外分泌腺中，其中 一些受体还表达于脑部。考虑到与这些黑皮质素受体相关联的活性的宽度，令人希望的是 当寻找靶向这些受体之一时要选择性地进行，以便避免与这种家族中的另一个受体的拮抗 作用或激动作用相关联的副作用。MC5R已经从多个物种中得到克隆并且表达，包括人类1993年(尽管在这篇文章中 被称为 MC2) (Chhajlani 1993)、大鼠 1994 年(Griffon 1994)、小鼠 1994 年(Gantz 1994 ； Labbe 1994)和 1995 年(Fathil 995)、犬(Houseknecht 2003)、恒河猴(Huang 2000)、绵 羊(Barrett 1994)、斑马鱼(Ringholm 2002)、金鱼(Cerdci-Reverter 2003)、白斑角鲨 (Klovins 2004)、虹鳟(Haitina 2004)、和鸡(Ling 2004)，而 MC5R 基因还在猪中被鉴定 出(Kim 2000)。已经发表了覆盖人类(Wikberg 2002)、小鼠(Yamada 1997)、恒河猴(Fong 2003)、以及狗(Houseknecht 2003)中的MC5R序列的专利。通过多项研究显示MC5R已经牵涉到调节皮脂分泌，如在2006年所概括(Zhang 2006)。缺乏MC5R的小鼠具有减少的皮脂产生，正如通过使水从它们皮毛上脱落的能力的 显著降低、以及从它们毛发中分离的一种降低量的皮脂所证明。显著地，这些小鼠在其他 方面总体上是健康的，没有可容易见到的异常(外观、行为、生长、肌肉量、脂肪量、繁殖、 基础性以及应激诱导性皮质酮、葡萄糖以及胰岛素水平MChen 1997)。另外的研究已经鉴定出信息素的减少，这引起了小鼠之间攻击性行为方面的变化(Caldwell 2002 ；Morgan 2004a ；Morgan 2004b ；Morgan 2006)。已敲除MC5R的POMC-衍生的肽天然配体的小鼠显示 出一种相似的表现型(YaSWenl999)。注射α-MSH的大鼠具有30%-37%的皮脂产生增加 率，而去除神经中间叶(MSH的来源)造成皮脂分泌下降35%，当给予Ci-MSH时这种降低会 修复(Thodyl973)。在大鼠中观察到了在α-MSH与睾酮之间的一种协同效应，其中睾酮增 加了皮脂腺和细胞体积(据推测是经由增加的增殖)、α -MSH增加了真皮脂肪形成、并且该 组合增加了皮脂分泌(Thody 1975a ；Thody 1975b)。细胞水平的人类皮脂细胞已经显示表达MC5R，经由在显微解剖皮脂腺中检出 MC5R的转录物(Thiboutot 2000)、通过免疫染色在人面部的皮脂腺中检出MC5R(Hatta 2001)、在人类皮脂腺、培养的人类皮脂细胞和大鼠包皮的细胞中检出MC5R mRNA和 MC5R(Thiboutot 2000)、并且在皮脂腺内通过用多克隆抗体染色检出作为点状颗粒的 MC5R，看见分化的但无未分化的皮脂细胞(Zhang 2006)。MC5R mRNA还在来自野生型小鼠 的皮肤的皮脂腺中被检出，但未在MC5R敲除小鼠的皮肤切片中检出(Chen 1997)。用霍乱 毒素(ChT)、牛垂体提取物(ΒΡΕ)、α-MSH或NDP-MSH对人类皮脂细胞进行的处理增加了脂 类小滴形成、角鲨烯合成、以及MC5R表达(Zhang 2003 ；Zhang 2006)。尽管MClR和MC5R 均已经在皮脂细胞中检出，与皮脂细胞分化相关的无血清条件相比，用NDP-MSH或BPE对原 代人类皮脂细胞培养物进行的处理造成人类MC5R表达的一种实质性增加。无限增殖性皮 脂细胞系(SZ-95、TSS-1、和 SEB-1)也显示出 MC5R 表达(Jeong 2007 ；Smith 2007a ；Phan 2007)。这些研究提示MC5R拮抗剂在降低哺乳动物的皮脂分泌方面会是有用的，并且因此 在治疗与过量皮脂分泌相关联的病况方面是有用的。具有MC5R拮抗剂活性(138-320nM)的1，2，4_噻二唑衍生物的家族被发现在人类 皮脂细胞培养物中以及在局部施用至移植到免疫缺陷小鼠的人类皮肤上时均降低了皮脂 形成(Eisinger 2003a_d ；2006a, b)。过量的皮脂分泌、或皮脂溢是一种常见的苦恼。皮脂腺存在于身体的大部分，其 中在面部、头皮和上躯干大腺体的密集分布(Simpson and Cunliffe p43. 1)。皮脂分泌是 部分地取决于雄激素的，可能部分地由5α-还原酶将睾酮处理成5ci-DHT(双氢睾酮)而 介导的。皮脂是由脂类的一种物种特异性混合物组成的。在人体中，这是由大约58%的甘 油酯、26%蜡酯、12%角鲨烯、以及4%胆固醇/胆固醇酯组成的(Simpson and Cunliffe p43. 5)。角鲨烯的存在几乎是人类皮脂的专一性特征。皮脂的功能并没有得到很好地限定， 但是它被认为具有抑制真菌的特性、并且在由表皮损失水分以及表皮的水抵抗性方面发挥
(Simpson and Cunliffe p43. 6 ；Danby2005 ；Porter 2001 ；Shuster 1976 ；Kligman 1963)。过量的皮脂分泌已经与寻常痤疮的发展相关联。寻常痤疮是一种常见的疾病，影 响到估计世界人口的80% (在他们生活的某一阶段)。与任何其他疾病相比，人更可能发展 痤疮，尽管严重程度变化非常大(Simpson and Cunliffe p43. 16)。痤疮在14-19岁青少年 中的流行和严重程度达到峰值，其中大约35-40%受影响，但在显著数量的患者(7-24% ) 中它持续超过25岁(Simpson and Cunliffe p43. 15)。在治疗痤疮的患者中，一项研究发 现80%在30-40岁的年龄仍具有症状(Simpson and Cunliffe p43. 16)。尽管痤疮不是一 种威胁寿命的疾病，它可以对患者的生活质量造成严重的影响(Follador 2006)，其中一项严重痤疮患者的研究显示出与更为严重的慢性医学病况(如哮喘、癫痫、糖尿病、背痛或关 节炎)相类似的影响(Mallon 1999)。据信痤疮的发病机理涉及四个主要因素⑴增加的皮脂产生(皮脂溢)、
(11)这些毛囊皮脂腺管的高度角质化/阻塞(粉刺产生)、(iii)该管具有痤疮丙酸杆 菌的感染，以及(iv)毛囊皮脂腺管的炎症(Simpson and Cunliffe ρ43· 15 ；Williams 2006)。多项研究已经证明了在增加的皮脂产生与痤疮的存在以及严重程度之间的一种 明确的联系(Simpson and Cunliffe p43. 17 ；Youn 2005 ；Pierard 1987 ；Harris 1983 ； Cotterilll981 ；Thody 1975c ；Pochi 1964)。一项2007年的研究发现了在青春期前的儿童 中在皮脂排泄物与痤疮的发展之间的一种相关性(Mourelatos 2007)。皮脂是痤疮丙酸杆 菌的主要营养物，因此皮脂的减少将会减少随后的细菌感染和炎症应答。雄性性激素显示出在痤疮的发展方面发挥作用，与皮脂的产生具有强相关性 (Makrantonaki 2007)。FDA批准了两种口服避孕片剂用于治疗寻常痤疮(Harper2005)， 并且这些化合物显示出通过降低雄激素介导的皮脂形成而起作用。饮食(Cordain 2005； Smith 2007b)、应激(Zouboulis 2004)和遗传因素(Gouldenl999 ；Bataille 2006)也可能 在痤疮方面起作用，也潜在地经由增加的皮脂产物而起作用。针对寻常痤疮的当前治疗主要集中在治疗这种疾病的感染阶段和炎症阶段，其中 单独使用或联合使用了大量的局部抗生素(例如，过氧苯甲酰、四环素、红霉素、克林霉素) 以及类视黄醇(例如，视黄酸、异维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀)的不同配制品；这些配制品 中有一些还具有抗炎作用(Simpson and Cunliffe p43. 36-43. 38)。这些治疗中多数的效 力有限，特别是对于痤疮的严重情况。一个增长的问题是痤疮丙酸杆菌(P. acnes)的抗生 素-抗性株的发展(Simpson and Cunliffe p43. 37,43.46 ；Williams 2006)。局部类视黄醇 和过氧苯甲酰均引起皮肤刺激，并且类视黄醇可以引起光敏性(Williams 2006)。口服疗法 包括异维甲酸、抗生素、激素、以及类固醇。在女性中，抗雄激素已经显示出降低皮脂的产生 (减低大约40%-80%，尽管没有安慰剂对照组)并且改进了痤疮(Simpson and Cunliffe p43. 44 ；Burke 1984 ；Goodfellow 1984)。基于激光和紫外线的治疗日益获得接受，并且被 认为通过对皮脂腺进行加热、随后降低皮脂的形成而起作用；其中所测量的皮脂形成以及 痤疮损害均降低(Jih 2006 ；Bhardwaj 2005)。在可供用于痤疮的多种疗法中，只有口服异 维甲酸和激素疗法通过调节皮脂腺以减少皮脂分泌而发挥作用(Clarke 2007)。最有效的痤疮治疗、口服异维甲酸(13-顺式-视黄酸，RoAccutane, Accutane) 于1983年被引入，并且仍然是临床上最有效的抗痤疮疗法。它是仅有的已知具有强亚 抑制(sebusuppressive)活性的治疗，在治疗8_12周之后使皮脂排泄物降低高达90 % (60-70%，通过 2 周)(Simpson and Cunliffe ρ43· 47 Jones 1983 ；Goldsteinl982 ；King 1982)。相比之下，局部类视黄醇没有影响皮脂的产生。口服异维甲酸也是抗炎的，降低了 粉刺产生，并且降低了痤疮丙酸杆菌感染。这种作用机制仍是不清楚的，并且异维甲酸的 代谢物显示出发挥一种显著的作用。异维甲酸在人类无限增殖化SEB-I皮脂细胞培养物 中诱导了凋亡和细胞周期停滞(Nelson 2006)。不幸的是，口服异维甲酸具有严重的副作 用；最显著地是，它是一种致畸物并且在美国使用时要求登记程序。FDA已经发布了一项针 对在线购买异维甲酸的警告。在治疗过程中，还推荐针对禁食脂质和肝功能进行血液测试 (Williams 2006)。异维甲酸已经牵涉(尽管不是实质性的)不良的心理学效应，包括自杀和抑郁(Marqueling 2005)。其他形式的痤疮(如聚合性痤疮或暴发性痤疮)还可以响应于一种皮脂减少 剂。皮脂溢、或过量的皮肤油产生经常是与严重性痤疮相关联的。脂溢性皮炎(SD)是一 种与头皮、面部、和躯干的皮脂富集区相关联的皮肤病，伴有鳞样、脱屑、红痒的皮肤，影响 人口的3%-5% ；头皮屑代表这种皮炎的轻度型式，影响人口的15%-20%。在患有帕金 森氏病或移动障碍(mood disorder)(面瘫、眶上神经损伤、脊髓灰质炎、脊髓空洞症、四 肢麻痹、单侧的加塞氏神经节损伤、以及那些患有HIV/AIDS)的患者中皮脂溢和SD显得 更为常见(Plewig 1999)。研究已经显示脂溢性皮炎还与慢性酒精性胰腺炎、乙型肝炎 病毒、以及不同的癌症相关联。它在患有遗传性紊乱(如唐氏综合症、家族性良性天疱疮 (Hailey-Hailey disease)、以及心-面皮肤综合症的患者中也是常见的(Gupta 2004)。 MC5R拮抗剂对于治疗这些适应症可能是有用的。尽管罕见，已经对涉及皮脂腺或皮脂细胞的多种肿瘤进行了说明(例如Idel999 ； Mariappan 2004 ；Kruse 2003)。米尔-多里氏综合症由与一种内在的腺瘤(通常为结肠、 乳房、卵巢、或前列腺)相关联的皮脂腺腺瘤组成。防止皮脂细胞分化可能提供用于使肿瘤 生长停止的有效治疗。口服异维甲酸已经用于这种目的(Graefe2000)。皮脂增生是皮脂腺 的一种良性增生，在皮肤表面(通常为面部)生成带黄色的小丘疹。这种疾病与过量未分化 的皮脂细胞增殖相关联，但并不与过量的皮脂形成相关联。异位的皮脂腺(福代斯点)在 口中或阴茎体上发现了类似的黄色丘疹。这两者均响应于口服的异维甲酸(isotreinoin)。 降低皮脂细胞增殖的一种化合物可以是一种有效治疗。α -MSH在人类中显示抑制免疫力的作用，抑制多种炎症反应，并且MC5R已经牵涉 到这些免疫调节活性。MC5R的mRNA被发现高水平地表达于人类⑶4+Τ辅助(Th)细胞中，并 且在其他的人类周围血液白细胞中以中等水平表达(AnderSen2005)。在小鼠中，MC5R在淋 巴样器官中被检出0^油6、1994)，并且此51 在小鼠前体-8-淋巴细胞的表面被发现，其中 它显示出介导JAK2信号传导通路的α-MSH激活、增强细胞增殖(Buggy 1998)。由α-MSH 对⑶25+⑶4+调节的T细胞进行的诱导也显示出是经由MC5R的(Taylor 2001)。出于如以上说说明的原因，应当希望的是提供可用于多个治疗区域的MC5R拮抗 剂。生物学信号的治疗性调节包括MC5R介导的细胞事件的调整，尤其包括在MC5R结合与 激活或失活分子之前、或其他的调节MC5R活性的药剂的交互作用的抑制或增效作用。这样 调节MC5R的一种增加的能力可能促进用于调整皮脂分泌或其他生物过程、以及用于治疗 与此类通路相关联的病况(例如按照以上所说明的痤疮)的方法的发展。诸位申请人目前已经鉴定出展示MC5R拮抗剂活性的1，4_ 二氮杂革-2-酮的家 族，它们应当在治疗MC5R相关的病况方面是有用的。
发明内容
本发明提供了具有化学式(I)的化合物
权利要求
1. 一种具有化学式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的一种化合物，其中Y是CH2。
3.根据权利要求1或2所述的一种化合物，其中R2是H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的一种化合物，其中R3是H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的一种化合物，其中X是C(= 0)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的一种化合物，其中R1是选自下组，其组成为可 任选地取代的C2-C12链烯基、可任选地取代的C6-C18芳基、以及可任选地取代的C1-C18杂芳 基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的一种化合物，其中R1是可任选地取代的C6-C18 方基。
8.根据权利要求7所述的一种化合物，其中R1是一种可任选地取代的C6-C18芳基，该 芳基选自下组，其组成为可任选地取代的苯基和可任选地取代的萘基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的一种化合物，其中R1是可任选地取代的C2-C12 链烯基。
10.根据权利要求9所述的一种化合物，其中R1是一种可任选地取代的C2-C12链烯基， 该链烯基具有以下化学式
11.根据权利要求10所述的一种化合物，其中Rla是H。
12.根据权利要求10或11所述的一种化合物，其中Rlb是H。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的一种化合物，其中俨是可任选地取代的 芳基。
14.根据权利要求13所述的一种化合物，其中Rle是可任选地取代的苯基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的一种化合物，其中Z是-(CH2)q^
16.根据权利要求1至15中任一项所述的一种化合物，其中q是选自下组，其组成为 1、2、3、以及 4。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的一种化合物，其中q是1。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的一种化合物，其中q是2。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的一种化合物，其中q是3。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的一种化合物，其中q是4。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的一种化合物，其中R4是选自下组，其组成为 H、C3-C12环烷基、C1-C12烷基、可任选地取代的C6-C18芳基、可任选地取代的C-连接的C1-C18 杂芳基、C ( = 0) NR16R17, OR16、以及 ONR16C ( = NR17) NR18R190
22.根据权利要求21所述的一种化合物，其中R4是C(= 0)NR16R170
23.根据权利要求22所述的一种化合物，其中R16和R17当与它们所附连的氮原子合在 一起时形成了一种可任选地取代的C2-C12杂环烷基基团。
24.根据权利要求23所述的一种化合物，其中R16和R17当与它们所附连的氮原子合 在一起时形成一种可任选地取代的杂环烷基基团，该杂环烷基基团选自下组，其组成为哌 啶-1-基、哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、氮杂环丁 -1-基、环己烷、吗啉-4-基、 哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基以及氮杂罩-1-基。
25.根据权利要求21或22中任一项所述的一种化合物，其中R16和R17各自是独立地选自下组，其组成为H、CH3> CH2CH3> CH2CH2CH3^ CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3^ CH(CH3)CH2CH3、 CH2CH(CH3)2^ C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苄基、以及苯基、或它们的一种卤化 的衍生物。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的一种化合物，其中R5a和R5b是H。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的一种化合物，其中r是1。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的一种化合物，其中R7是H。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的一种化合物，其中R6和R8各自是独立地选 自下组，其组成为H、可任选地取代的C1-C12烷基、可任选地取代的C2-C12链烯基、可任选地 取代的C6-C18芳基、以及可任选地取代的C1-C18杂芳基。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的一种化合物，其中R6和R8各自是独立地选 自下组，其组成为可任选地取代的C1-C12烷基、可任选地取代的C2-C12链烯基、可任选地取 代的C6-C18芳基、以及可任选地取代的C1-C18杂芳基。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的一种化合物，其中R6和R8各自是独立地选 自下组，其组成为可任选地取代的C2-C12烷基、可任选地取代的C2-C12链烯基、可任选地取 代的C6-C18芳基、以及可任选地取代的C1-C18杂芳基。
32.根据权利要求1至29中任一项所述的一种化合物，其中R6是选自下组，其组成为 H、甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丙烯基、丙基、2-乙基-丙基、3，3-二 甲基-丙基、丁基、2-甲基丁基、异丁基、3，3-二甲基-丁基、2-乙基-丁基、戊基、2-甲 基_戊基、可任选地取代的苯基以及可任选地取代的C1-C5杂芳基。
33.根据权利要求32所述的一种化合物，其中R6是可任选地取代的苯基、或可任选地 取代的C1-C18杂芳基。
34.根据权利要求1至29、32、或33中任一项所述的一种化合物，其中R8是选自下组， 其组成为H、甲基、三氟甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、异丙烯基、丙基、2-乙基-丙 基、3，3_ 二甲基-丙基、丁基、2-甲基-丁基、异丁基、3，3_ 二甲基-丁基、2-乙基-丁基、 戊基、2-甲基-戊基、戊-4-烯基、己基、庚基、辛基、可任选地取代的苯基以及可任选地取代 WC1-C5杂芳基。
35.根据权利要求34所述的一种化合物，其中R8是甲基、乙基、苯基或可任选地取代的 C1-C5杂芳基。
36.根据权利要求1至27中任一项所述的一种化合物，其中R6、R7、以及R8当与它们 所附连的碳原子合在一起时形成了一个部分，该部分选自下组，其组成为可任选地取代的 C2-C12链烯基、可任选地取代的C3-C12环烷基、可任选地取代的C2-C12杂环烷基、可任选地取 代的C6-C18芳基、以及可任选地取代的C1-C18杂芳基。
37.根据权利要求36所述的一种化合物，其中R6、R7、以及R8当与它们所附连的碳原子 合在一起时形成了一种可任选地取代的C6-C18芳基基团。
38.根据权利要求36或37所述的一种化合物，其中R6、R7以及R8当与它们所附连的碳 原子合在一起时形成了一种双取代的苯基基团。
39.根据权利要求38所述的一种化合物，其中该双取代的苯基基团是一种2，4双取代 的-苯-1-基基团或一种3，5双取代的-苯-1-基基团。
40.根据权利要求38或39所述的一种化合物，其中该双取代的苯基基团是一种3，5双取代的-苯-1-基基团。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的一种化合物，其中每种可任选的取代基是 独立地选自下组，其组成为卤素、=0、= S、-CN、-NO2, -CF3> -OCF3、烷基、链烯基、炔基、卤 烷基、商链烯基、商炔基、杂烷基、环烷基、环链烯基、杂环烷基、杂环链烯基、芳基、杂芳基、 环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基、芳烷基、环烷基链烯基、杂环烷基链烯基、芳基链 烯基、杂芳基链烯基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、羟基、羟 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷 氧基羰基、烷氨基羰基、链烯氧基、炔氧基、环烷氧基、环链烯氧基、杂环烷氧基、杂环链烯氧 基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、氨基、烷氨基、酰氨基、氨基烷基、芳氨 基、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、亚磺酰基、 烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、氨基亚磺酰基氨基烷基、-C( = 0)0H、-C( = 0)R\ _C( = 0) 0Ra、C( = 0)NRaRb、C( = NOH) Ra、C( = NRa) NRbRc、NRaRb、NRaC ( = 0)Rb、NRaC( = 0) 0Rb、NRaC(= 0) NRbRc, NRaC ( = NRb) NRcRd, NRaSO2Rb, -SR\ SO2NRaRb, _0Ra、OC ( = 0) NRaRb, OC ( = 0) Ra、以及 酰基，其中Ra、Rb、Re以及Rd各自是独立地选自下组，其组成为=IC1-C12烷基、C1-C12卤烷基、 C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-Cltl杂烷基、C3-C12环烷基、C3-C12环链烯基、C1-C12杂环烷基、 C1-C12杂环链烯基、C6-C18芳基、C「C18杂芳基、以及酰基，或者Ra、Rb、Rc以及Rd中的任意两 个或多个当与它们所附连的原子合在一起时形成了一种具有3至12个环原子的杂环体系。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的一种化合物，其中每个可任选的取代基是独 立地选自下组，其组成为F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3> OH、OCH3> CF3> OCF3> NO2, NH2,以及 CN。
43.根据权利要求1所述的一种化合物，选自下组，其组成为N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-3- (2-(胍氧基)乙基)-2-氧代-1，4- 二氮杂罩 -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)-1，4- 二氮杂罩 -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)-1，4- 二氮杂罩 -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；N-(((3S，5S)-3- 丁基-l-(2，2- 二苯基乙基)-2_ 氧代-1,4- 二氮杂章 _5_ 基)甲 基)-2-萘甲酰胺；(E) -N- (((3S，5S) -3- 丁基-1- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-1，4- 二氮杂罩 _5_ 基)甲 基)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺；(E) -N- (((3S，5S) -3- (3-氨基-3-氧代丙基)(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-1，4- 二 氮杂罩-5-基)甲基)-3- (4-氯苯基)丙烯酰胺；N- (((3S，5S) -3- (3-氨基-3-氧代丙基)(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-1，4- 二氮杂 罩-5-基)甲基)-2_萘甲酰胺；N-(((3S，5S)-3-(环己基甲基)-1-(2，2_ 二苯基乙基)-2_氧代-1，4-二氮杂箪 -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺(N- (((3S，5S) -3- (2-氨乙基)-1-(3，5- 二氯苄基)_2_ 氧代-1，4- 二氮杂罩 _5_ 基)甲基)-2-萘甲酰胺；N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3- (3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基)-1， 4-二氮杂罩-5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；(E) -3- (4-氯苯基)-N- (((3S，5S) -I- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3- (3-氧代-3-(哌 啶-1-基)丙基)_1，4-二氮杂草-5-基)甲基)丙烯酰胺；N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3-苯乙基-1，4- 二氮杂罩_ _5_基)甲 基)-2-萘甲酰胺；(E) -3- (4-氯苯基)-N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3-苯乙基-1，4- 二 氮杂草-5-基)甲基)丙烯酰胺；N- (((3S，5S) -3- (2-环己基乙基)-1- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-1，4- 二氮杂罩· -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺(E) -3- (4-氯苯基)-N- (((3S，5S) -3- (2-环己基乙基)(2，2- 二苯基乙基)-2-氧 代-1，4-二氮杂罩-5-基)甲基)丙烯酰胺；N-(((3S，5S)-3-苄基-l-(2，2- 二苯基乙基)-2_氧代-1,4- 二氮杂罩_5_基)甲 基)-2-萘甲酰胺；(E) -N- (((3S，5S) -3-苄基-1- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-1，4- 二氮杂罩 _5_ 基)甲 基)-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺；(E)-N-(((3S，5S)-3_((1H-咪唑-4-基)甲基)(2，2-二苯基乙基)-2-氧代-1， 4- 二氮杂罩-5-基)甲基)-3- (4-氯苯基)丙烯酰胺；(E) -3- (4-氯苯基)-N- (((3S，5S) -I- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3-(吡啶-2-基甲 基)-1，4-二氮杂箪…5-基)甲基)丙烯酰胺；(E) -3- (4-氯苯基)-N- (((3S，5S) -I- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3- (2-氧代-2-(吡 啶-2-基氨基)乙基)_1，4-二氮杂罩-5-基)甲基)丙烯酰胺；(E) -3- (4-氯苯基)-N- (((3S，5S) -I- (2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3- (2-氧代-2-(哌 啶-1-基)乙基)_1，4-二氮杂箪-5-基)甲基)丙烯酰胺；－6-氯-N- (((3S，5S) -2-氧代-3- (3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基)((S) -2-苯基丁 基)-1，4_ 二氮杂罩-5-基)甲基)-2_萘甲酰胺；－3，4- 二氯-N- (((3S，5S) -2-氧代-3- (3-氧代-3-(哌啶-1-基)丙基)((S) -2-苯 基丁基)-1，4-二氮杂罩-5-基)甲基)苯甲酰胺；(5S，9aS) -5- (2-氨基苄基)_2_ ((E) -3- (4-氯苯基)丙烯酰)~7~ (2，2- 二苯基乙基) 六氢化-IH-咪唑并[l，5-d] [1,4] 二氮杂罩-6 (5H)-酮；N-(((3S，5S)-3-(2-氨基苄基)-1-(2，2_ 二苯基乙基)-2_氧代-1，4-二氮杂罩 -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；^(((35，5幻-3-丁基-2-氧代-1-((幻-2-苯基丁基)-1，4-二氮杂罩-5-基)甲 基)-6-氯-2-萘甲酰胺；－6-氯-N- (((3S，5S) -3-异戊基-2-氧代 ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂罩 _5_基) 甲基)-2-萘甲酰胺；N- (((3S，5S)-1-(2，2- 二苯基乙基)-2-氧代-3- (2-(哌啶-1-基)苄基)_1，4- 二氮杂罩-5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；N- (((3S，5S) -3- (3- ( 丁基(甲基)氨基)-3-氧代丙基)_2_ 氧代-1- ((S) -2-苯基丁 基)-1，4_ 二氮杂罩-5-基)甲基)-2_萘甲酰胺；N- (((3S，5S) -3- (3-(环己基氨基)-3-氧代丙基)_2_氧代-1- ((S) -2-苯基丁基)_1， 4-二氮杂罩-5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；6-氯-N- (((3S，5S) -3- (2-环己基乙基)_2_ 氧代-1- ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂 草-5-基)甲基)-2_萘甲酰胺；6-氯-N- (((3S，5S) -3-己基-2-氧代-1- ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂罩 _5_ 基) 甲基)-2-萘甲酰胺；6-氯-N- (((3S，5S) -3- (4-羟丁基)-2-氧代-1- ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂罩 -5-基)甲基)-2-萘甲酰胺；6-氯-N- (((3S，5S) -3- (2-甲氧基乙基)-2-氧代-1- ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂 罩-5-基)甲基)-2_萘甲酰胺；N- (((3S，5S) -3- (2-(苄氧基)乙基)-2-氧代-1- ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂罩 -5-基)甲基)-6-氯-2-萘甲酰胺；以及6-氯-N- (((3S，5S) -3-异丁基-2-氧代 ((S) -2-苯基丁基)-I，4- 二氮杂萆 _5_ 基) 甲基)-2-萘甲酰胺；或它们的一种药学上可接受的盐或药物前体。
44.根据权利要求1所述的一种化合物，其中所述化合物是3，4_二氯-N-(((3S， 5幻-3-(2-羟乙基)-2-氧代-1-((幻-2-苯基丁基)-1，4-二氮杂罩-5-基)甲基)苯甲 酰胺；或它的一种药学上可接受的盐或药物前体。
45.一种药物组合物，包括根据权利要求1至44中任一项所述的一种化合物、以及一种 药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
46.根据权利要求45所述的一种药物组合物，包含选自下组的一种第二治疗活性剂， 该组的组成为类视黄醇类、抗生素类、以及多种激素疗法。
47.根据权利要求46所述的一种药物组合物，其中该第二治疗活性剂选自下组，其组 成为异维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀、克林霉素、红霉素、米诺环素、四环素、过氧苯甲酰、屈 螺酮、诺孕酯_乙炔雌二醇、以及醋酸丙氯孕酮。
全文摘要
本发明提供了具有化学式(I)的化合物，这些化合物对于调整黑皮质素-5受体(MC5R)的生物活性是有用的。本发明的化合物可用于治疗疾病和/或病况，其中MC5R的下调是有益的。此类疾病和/或病况包括但不局限于痤疮、皮脂溢、脂溢性皮炎、癌症、以及炎性疾病。化学式(I)
文档编号A61K31/551GK102007106SQ200980113158
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者M·A·T·布莱斯科维克, P·J·凯西弟 申请人:麦提卡公司