专利名称：酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的酰胺衍生物以及含有该酰胺衍生物的药物组合物，所述酰胺 衍生物作为消化道蠕动促进剂等有用，且具有对血清素4受体(以下有时也称为5-1^4受 体)的激动作用。
背景技术：
在临床广泛使用的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂即甲氧氯普胺[4-氨 基-5-氯-N_(2-二乙基氨基乙基)-2_甲氧基苯甲酰胺]的作用机制研究中发现了 血清素受体的亚型即5-HT4受体。之后明确了，甲氧氯普胺或西沙必利{顺-4-氨 基-5-氯-N-[l-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3_甲氧基-4-哌啶基(piperidinyl) ]-2_甲氧基 苯甲酰胺丨等的苯甲酰胺衍生物的消化道蠕动促进作用是由刺激5-HT4受体所引起的(参 照非专利文献1和2)。另外，作为5-HT4受体激动剂的替加色罗(tegaserod) [2-(5-甲氧 基-IH-吲哚-3-基亚甲基)-N-戊基胼羧基亚氨酰胺(imidamide)]在欧美被承认用于慢 性便秘和便秘型肠易激综合征的适应症，而且还确认了由于5-HT4受体的刺激引起的排 便促进作用。然而，甲氧氯普胺除了具有5-HT4受体激动作用之外，还具有成为副作用的原 因之一的多巴胺D2受体拮抗作用，基于该作用出现中枢抑制，在临床上成为问题。另 外，西沙必利由于除了基于多巴胺D2受体拮抗作用的中枢抑制作用之外，还对心脏具有 副作用(严重室性心律失常、QT延长等)，所以被终止销售。另外，替加色罗由于严重 缺血性心血管类副作用的风险增加，所以在美国暂时从市场撤离。近年来，苦于消化系统未确定主诉的患者趋于增加，因此在临床实践上强烈需 要副作用更少的优异的消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂的开发。已知在具有吗啉环或1，4-六羟氮杂革(hexahydroxazepine)环的化合物中，在 4位氮原子上键合了苄基等的吗啉衍生物等，具有对5-HT4受体的选择性激动作用，作为 消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用(参照专利文献1)。另外已知，N-羧基烷基吗啉衍生物等具有消化道功能亢进作用和止吐作用，作 为消化系统疾病治疗剂有用。(参照专利文献2)。进一步已知，N-取代吗啉衍生物等具有消化道蠕动刺激性，促进胃排空(参照 专利文献3)。但是，尚未报道在吗啉环或1，4-六羟氮杂革环的4位氮原子上通过亚甲基键合 了饱和含氮杂环的化合物。非专利文献1 J.Pharmacol.Exp.Ther.、(1990) 252、ρ 1378非专利文献2 J.Pharmacol.Exp.Ther.、(1991)257, ρ 781专利文献1 欧洲专利申请公开No. 243959专利文献2 W092/14705专利文献3 W096/37486
本发明要解决的问题是提供作为消化道蠕动促进剂等有用的血清素4受体激动 剂。本发明人等进行了深入的研究，结果发现胺部分为吗啉环或1，4-六羟氮杂革 环，在各环的4位通过亚甲基链而具有饱和含氮杂环的苯甲酰胺衍生物组显示出对5-HT4 受体的优良的激动活性，而且排便促进作用强，作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改 善剂有用。从而完成了本发明。
具体地，本发明如下。式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
权利要求
1.式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯、溴或碘，R4为 烷基，R5和R6相同或不同且分别为氢或甲基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为甲基、乙基、丙基 或异丙基。
4.权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为氢， R3为氢或甲基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3为氢。
6.权利要求1 5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，1为1或2， m为1或2，η为1或2，ο为1或2。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氯或溴，R2和R3为 氢，R4为甲基或乙基，R5和R6为氢，h为1，1为1，m为1，η为2，ο为1。
8.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (1-1)氢、氰基或甲酰基；或(2-1)烷基、或被苯基取代的烷基，其中苯基任选被选自卤素、羟基、烷基、烷氧 基、烷酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基和羧基的相同或不同的1 5个取代基所取 代。
9.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (3-l)-COR7a、-COOR7a、-SO2R7KO-COR7a其中R7a为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷 基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的单环或双环 的非芳族不饱和杂环基、或任选取代的单环或双环的饱和杂环基；条件是R7a中的烷基、烯基或炔基被取代时，该烷基、烯基和炔基任选被选自以下的 (a-Ι) (d-Ι)的基团的1 5个取代基所取代(a-Ι)卤素、氰基、羟基、羧基、氨基或氨基甲酰基；(b-l)-OR14a、-COR14a> -COOR14\ -0-C0R14a> -NR15a-COR14a、-NR15a_COOR14a、 -NR15aR16a 或-CONR15aR他其中R14aS烷基，R15a为氢或烷基，R16aS烷基，或者R15a和R16a可以键合而与相邻 的氮原子一起形成含有选自1 3个氮、1个氧或1个硫的1 3个杂原子的饱和的单环 含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代；(c-1)环烷基、单环或双环的饱和杂环基，其中所述环烷基任选被选自卤素、羟基、 烷基或烷氧基的相同或不同的1 5个取代基所取代，所述单环或双环的饱和杂环基上的 碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基或烷氧基的相同或不同的1 5个取代基所取代，该 饱和杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代；以及 (d-1)-R21a 或-NR15a-COR21a其中R15a与前述含义相同，R21a为芳基或杂芳基，该芳基和杂芳基任选被选自卤素、 羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰基、氰基、_R14a、-0R14\ -COR1 4a、-NR15a-COR14a或-NR15aR16a的相同或不同的1 5个取代基所取代，其中R14a、R15a和 R16a与前述含义相同；条件是R7a中的环烷基或环烯基被取代时，该环烷基和环烯基任选被选自以下(e_l) 的基团的相同或不同的1 5个取代基所取代 (e-Ι)卤素、羟基、烷基或烷氧基；条件是R7a中的任选取代的单环或双环的非芳族不饱和杂环基、及任选取代的单环或 双环的饱和杂环基中，环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自上述(e-Ι)的相同或不同的1 5个取代基所取代，环上的氮原子被取代时，该氮原子任选被选自以下(f_l) 的基团的相同或不同的1 5个取代基所取代(f-1)烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；条件是R7a中的芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下基团的相同 或不同的1 5个取代基所取代(g-1)卤素、硝基、羟基、羧基、氨基、氨基甲酰基、卤代烷基、卤代烷氧基或氰基；(h-l)-R14a、-OR14a> -COR14a> -COOR14a> -0-C0R14a> -NR15a-COR14a、-NR15a-CO OR14a 或-NR15aR16a其中R14a、R15a和Rlfia与前述含义相同；以及(i-1)苯基或苯氧基，该苯基或苯氧基任选被选自卤素、羟基、烷基和烷氧基的1 5个取代基所取代。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (3-2) -SO2R7b其中R7bS烷基、被任选取代的苯基所取代的烷基、或任选取代的苯基，条件是苯基 被取代时，该苯基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基 甲酰基、_R14b、_OR14b、_COR14b、-COOR14In-O-COR14bW相同或不同的 1 5 个取 代基所取代，其中R14bS烷基。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7bSCV3烷基。
12.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (3-3) -COR7c 或-CO-COR7c其中R7e为任选取代的烷基或任选取代的烯基；条件是R7e中的烷基或烯基被取代时，该烷基和烯基任选被选自(a_2) (d_2)的基 团的1 5个取代基所取代(a-2)羟基、卤素、氨基甲酰基或氰基；(b-2)-OR14c、_COR14c、_COOR14c、-0_C0R14c、-NR15c_COR14c、-NR15cR16c 或-CONR15货16%其中和Rlfe相同或不同且为烷基，Rlfc为氢或烷基；(c-2)环烷基、或单环或双环的饱和杂环基，其中该单环或双环的饱和杂环基上的氮 原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代；以及(d-2)-R^或-NRlfc_C0R21%其中Rlfc与前述含义相同，R21e为芳基或杂芳基，该 芳基和杂芳基任选被选自卤素、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰 基、氰基、-R&、-OR14IP-COR1&的相同或不同的1 5个取代基所取代，其中与 前述含义相同。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7e为任选被选自以下 (a-3)和(b_3)的基团所取代的CV3烷基(a-3)羟基、氨基甲酰基或氰基；以及(b-3)-OR14d、-C0R14d、_C00R14d、-0_C0R14d、-NR15d_COR14d、-NR15dR16d 或-CONR15dR16d,其中R14In R16d相同或不同且为CV3烷基，R15d为氢或CV3烷基；或者 为任选被选自上述(a-3)和(b_3)的基团所取代的C2_3烯基。
14.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (3-4) -COR7d其中R7dS任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的单环或双环的非芳族 不饱和杂环基、或任选取代的单环饱和杂环基；条件是这些基团的环上的碳原子被取代时，该碳原子任选被选自卤素、羟基、烷基 或烷氧基的相同或不同的1 5个取代基所取代，这些基团的环上的氮原子被取代时，该 氮原子任选被烷基、烷酰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基所取代。
15.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (3-5) -COR7e其中R7e为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；条件是芳基或杂芳基被取代时，该芳基和杂芳基任选被选自以下(g_2) (i_2)的基 团的相同或不同的1 5个取代基所取代 (g-2)卤素、氨基、氨基甲酰基或氰基；(h-2)-R14e、-OR14e、-0_C0R14e、-NR15e-COR14e、-NR15e-COOR14e 或 _NR15eR16e，其 中R146和R1fi6相同或不同且分别为烷基，R156为氢或烷基；以及 (i-2)苯基或苯氧基。
16.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (3-6) -COOR7f其中R7fS烷基、烯基或任选取代的苯基；条件是苯基被取代时，该苯基任选被选自卤素、硝基、羟基、卤代烷基、卤代烷氧 基、_R14f、-OR14IP -COR14f的相同或不同的1 5个取代基所取代，其中R14f为烷基。
17.权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R7f为(^_3烷基或C2_3 火布^￡ ο
18.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (6-1) -CONR12aR13a、-CSNR12aR13a 或-SO2NR12aR13a其中R12a为氢、CV3烷基、C2_3烯基、被C2_3烷氧基羰基所取代的CV3烷基、被 任选取代的苯基所取代的CV3烷基、或任选取代的苯基，其中苯基被取代时，该苯 基任选被选自卤素、硝基、羟基、羧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、氨基甲酰 基、_R14a、-0R14\ -C0R14\ -COORi4IP-O-COR14aW相同或不同的 1 5 个取代基所 取代，其中R14aS烷基；R13a为氢或烷基，或者R12a和R13a可以键合而与相邻的氮原子一起形成含有选自1 3个氮、1个氧和1个硫的1 3个杂原子的任选取代的饱和或不饱和的4 6元的单环 含氮杂环基，该单环含氮杂环基上的氮原子任选被烷基、烷酰基或烷氧基羰基所取代。
19.权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R12a和R13a相同或不同 且分别为CV3烷基；R12a为任选取代的苯基，其中苯基任选被选自1 2个卤素、羟基、羧基、卤代烷 基、氨基、氨基甲酰基、_R14a、-0R14\ -C0R14\ -COOR14a 或-O-COR14aK取代，其中 R14a为烷基，R13a为氢；或者R12a和R13a键合而与相邻的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或咪唑基。
20.权利要求1 7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为 (5-1)-CONR9a-OR10a其中R9a和Rltla相同或不同且分别为烷基。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中所述化合物选自以下的化合物4_氨基-Ν-[{4-[(1-(1-氮杂环丁烷羰基)-4_哌啶基)甲基)]-2_吗啉基}甲 基]-5_氯-2-乙氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-吡咯烷羰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-Ν-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉 基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基h2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基h2-乙氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1- 二甲基硫代氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基]-2_乙氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-二甲基氨磺酰-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基}甲基]-2-甲 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1- 二甲基氨磺酰-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-2_乙 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基h2-异丙氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[(1-二乙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲 基h2-乙氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1- 二异丙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲 基h2-甲氧基苯甲酰胺；6-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基h2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；Ν-[{4-[(1-烯丙基甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基h4-氨 基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-(1-吡咯烷羰基)-4_哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基]-2， 3- 二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-二甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基]-2，3- 二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[(1-甲基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉 基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[(1-乙基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉 基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-苯基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉 基}甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(3-三氟甲基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基) 甲基]-2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；Ν-[{4-[(1-(3-乙酰基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基h4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4[(l-(3，5-二甲基苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]_2_吗 啉基丨甲基h2-甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-(3，4-二氯苯基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基卜2_吗 啉基丨甲基]-2_甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-Ν-[{4-[(1-苄基氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲 基h5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(2-甲基苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-(2，4-二氯苄基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲基]_2_吗 啉基丨甲基h2-甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(2-苯乙基)氨基甲酰基-4-哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基|-2-甲氧 基苯甲酰胺；氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基丨甲基] 苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(1-丙氧基羰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉 基}甲基]苯甲酰胺；Ν-[{4-[(1-烯丙基氧基羰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基h4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1-异丁氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-2_甲 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-苯氧基羰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[丨4-[(1-(2_甲氧基苯氧基羰基)-4_哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；Ν-[{4-[(1-乙酸基乙酰基-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基h4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-(1-环戊烯羰基)-4_哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基h2-乙氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[(l-(2-环丙基乙烯基羰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基h2-乙氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-乙氧基-Ν-[{4-[(1-[2-(呋喃-2-基)乙烯基羰基卜4_哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1-[2_ (噻吩-2-基)乙烯基羰基|-4-哌啶基)甲 基]-2_吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-N_[{4-[ (1- (3- 丁烯羰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-5_氯-2-乙 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1-(5-己烯羰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4-氨基-Ν-[{4-[(1-(1，3- 丁二烯羰基)-4_哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲 基h5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-Ν-[{4-[(1-(1，5-己二烯羰基)-4-哌啶基)甲基卜2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-Ν-[{4-[(1-[1-(1-丙炔)羰基]-4_哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲 基]-5_氯-2-乙氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基|_2， 3- 二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；N-[{4-[ (1-乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-4_氨基-5-氯-2，3- 二氢 苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；4_氨基-5-氯-N_[{4-[(1-甲磺酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2，3-二 氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；4-氨基-N_[{4-[ (1-苯甲酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基|-5-氯-2-乙氧 基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1-(3-氟苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲 基h2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1- (3-氟苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉 基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1- (4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲 基h2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1-(4-氯苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲 基h2-乙氧基苯甲酰胺；4-氨基-N_[{4-[(l-(3-溴苯甲酰基)-4_哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲 基h5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(2-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基卜2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(3-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基卜2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基卜2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1-(4-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-(4-乙基苯甲酰基)-4_哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲 基]-2-甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-Ν-[{4-[(1-(叔丁基苯甲酰基)-4_哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲 基h5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-(3-羟基苯甲酰基)-4_哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲 基h2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[(1-(4-羟基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲 基h2-甲氧基苯甲酰胺；N-[{4-[ (1- (2-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基h4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[{4-[ (1- (2-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基h4-氨 基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺；N-[{4-[ (1- (3-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-4_氨 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；N-[{4-[ (1- (4-乙酸基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基h4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N_[{4-[ (1-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N_[{4-[ (1- (4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1- (4-甲氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N_[{4-[ (1- (2-苯氧基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1-(3- 二甲基氨基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基h2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1-(4- 二甲基氨基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基h2-甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-(4-甲氧基羰基苯甲酰基)-4_哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N_[{4-[ (1-(4-苯基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-2_吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-N_[{4-[1 (-(4-氨基-3-氯苯基苯甲酰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基h5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1-(2-呋喃羰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基|-2-甲 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-N_[{4-[ (1- (1-咪唑羰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基}甲基|-2-甲 氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-[(1，2-二氢苯并呋喃-7-基)羰基]-4-哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基|-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-[{4-[(1-[(5-甲基噻吩-2-基)羰基]-4_哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[{4-[(l-[(S)_2-四氢呋喃基羰基|-4-哌啶基)甲 基h2-吗啉基}甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N_[{4-[ (1-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N_[{4-[ (1-甲氧基乙酰基-4-哌啶基)甲基)-2-吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-2_甲 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-乙氧基-Ν-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基} 甲基]苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2， 3- 二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N_[{4-[ (1-(4-哌啶基甲基羰基)-4-哌啶基)甲基|-2-吗 啉基}甲基]苯甲酰胺；Ν-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基|-2-吗啉基丨甲基|-4-氨基-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺；4-氨基-N_[{4-[(1-苯甲酰基氨基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲 基h5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-氰基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2_吗啉基}甲基]-2_甲 氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-Ν-{[4-{[1-(3-甲氧基丙酰基)-4_哌啶基]甲基}-2_吗啉基]甲 基}"2_甲氧基苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-N-{[4-{[l-((S)_2-甲氧基丙酰基)-4_哌啶基]甲基}_2_吗啉基]甲 基}"2_甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-{[4-{[1- (3-四氢呋喃基羰基)-4-哌啶基]甲基}_2_吗 啉基]甲基}苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-{[4-{[1-(1，2-二氧代丙基)-4_哌啶基]甲基}_2_吗啉基]甲 基}"2_甲氧基苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-{[4-{[1-(4-喷唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}_2_吗啉 基]甲基}苯甲酰胺；4-氨基-5-氯-2-甲氧基-Ν-{[4-{[1-(3-三唑基羰基)-4-哌啶基]甲基}_2_吗啉 基]甲基}苯甲酰胺；4_氨基-5-氯-N-{[4-{[-(4-氰基苯甲酰基)-4_哌啶基]甲基}-2_吗啉基]甲 基}"2_甲氧基苯甲酰胺；Ν-[{4-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基h2-吗啉基}甲基|-4-氨基-5-氯-2，3-二氢 苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；4_氨基-5-氯-Ν-{[4-{[1-(3-四氢呋喃基羰基)-4_哌啶基]甲基}-2_吗啉基]甲 基卜2，3- 二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺；和4-氨基-5-氯-Ν-[{4-[(1-羟基乙酰基-4-哌啶基)甲基]-2-吗啉基}甲基]-2， 3- 二氢苯并[b]呋喃-7-甲酰胺。
22.权利要求21所述的化合物，其中，吗啉基的2位碳原子的立体构型为S。
23.药物组合物，其含有权利要求1 22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的 盐。
24.血清素4受体激动剂，其含有权利要求1 22中任一项所述的化合物或其药学上 可接受的盐作为有效成分。
25.消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂，其含有权利要求1 22中任一项所述的 化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
全文摘要
本发明提供对血清素-4受体显示出强亲和性，作为消化道蠕动促进剂或消化道功能改善剂有用的化合物。本发明涉及式(1)的化合物或其药学上允许的盐。本发明还涉及含有式(1)的化合物或其药学上允许的盐的药物组合物。[式(1)中，Ar是指式(Ar-1)或式(Ar-2)表示的基团]
文档编号A61P13/08GK102015697SQ20098011469
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月20日 优先权日2008年2月21日
发明者中村高典, 原田博史, 山崎宏, 广川美视, 菅阳子, 贺登志朗 申请人:大日本住友制药株式会社