专利名称：脂质组合物的制作方法
脂质组合物 本发明涉及适用于口服递送并且任选地按照昼夜节律递送的药物组合物；并且包 括使用所述组合物治疗激素相关的疾病状态的方法。类固醇激素代表大化合物组类，其包括肾上腺类固醇(醛固醇、皮质醇、DHEA、 DHEAS)、甲状腺激素及视黄酸、维生素D和调节雄性及雌性稳态及发育的性腺类固醇(雄烯 二酮、二氢睾酮、雌二醇、孕酮和睾酮)。两组重要的类固醇激素是雌激素和雄激素。雌激 素是调节雌性发情周期并在雌性生殖及雌性第二性征发育中至关重要的雌性激素。有三种 类型的雌激素雌二醇、雌三醇和雌酮。雌激素主要由应答于促卵泡激素和黄体生成素的 卵巢产生。雌激素通过雌激素受体发挥其作用，所述雌激素受体启动信号转导级联以调节 基因表达。雄激素的实例是睾酮。睾酮产生于雄性睾丸和雌性卵巢，以及少量由肾上腺分 泌。在雄性和雌性中，睾酮都是参与调节生育力、发育、性欲、机体组成和能量代谢的关键类 固醇。雄激素通过与雄激素受体相互作用进而调节靶组织中基因表达来发挥其作用。睾酮 可以以其天然形式生产或以当给药时具有更好生物利用度的合成类似物[例如，通过睾酮 的烷基化或酯化]生产。与雌激素或雄激素产生过量或不足有关的疾病通常使用激素疗法进行治疗。另 外，雌激素和雄激素被用作避孕药。激素疗法包括在疾病的治疗中给予激素激动剂或拮抗 剂。例如，通常通过类固醇激素的给药将激素疗法用于癌症治疗。激素替代疗法被用于替 代绝经前和绝经后女性中的雌激素和睾酮并且还用于替代作为外科手术[例如，子宫切除 术或睾丸切除术]导致绝经的结果的激素损失。雌激素治疗被用于绝经后女性以治疗或预 防骨质疏松症和其他绝经期症状。雌激素也被用于治疗阴道萎缩、闭经和痛经。睾酮和睾 酮类似物被用于治疗由于睾丸产生很少或不产生睾酮引起的雄性中性腺功能减退症。使用 睾酮或睾酮类似物的其他适应症包括治疗生育力、性欲缺乏、骨质疏松症、增强肌肉生长、 贫血症和抑郁症。许多剂型和递送途径便于类固醇激素替代疗法，特别是睾酮替代疗法。例如，大多 数睾酮方案涉及使用肠胃外注射、皮肤贴片、凝胶剂或含服片，这是由于目前可用的睾酮口 服型(烷基化的或酯化的)存在显著的药物动力学变异性和长期安全性问题。每1-3周通 过肌肉内途径给予注射提供药物动力学变异性问题的解决方法，然而它们已知是疼痛的并 高度不便于使用。睾酮癸酸注射可以每10-12周给予一次，但是不提供任何昼夜变化并且 是疼痛的。睾酮贴片(阴囊和非阴囊)通常被患者优选，但是由于便于促进睾酮皮肤吸收 的介质，其会引起中度至重度的皮肤反应。睾酮凝胶剂是目前最有效并且广泛使用的产品。 然而，它们是昂贵的并且必须小心以避免大意地暴露给女性和儿童。另外，许多患者由于量 和不便利而不喜欢使用凝胶剂。需要开发用于类固醇激素，特别是诸如睾酮的天然形式的类固醇激素的给药的可 选择的递送手段。优选的递送途径是口服。通过口服方法递送诸如睾酮的类固醇是本领域内已知的。例如，W02005/076899公 开了油介质中的睾酮结合非那雄胺(finasteride)或度他雄胺(dutasteride)的口服给药 以增加生物利用度。非那雄胺和度他雄胺是5 α还原酶抑制剂，其抑制睾酮转化至更有活性的形式二氢睾酮。EP0001851公开了类固醇联合母育酚[氢醌和叶绿醇的缩合物]的口 服剂型。US2007/0026066描述了复合递送介质，其通过将活性剂合入微胶囊化的脂质介质 中提供诸如睾酮的药物的持久释放。另外，Amory和Bremner[J. Clin Endocrinol Metab, 90(5),2005,pp-2610-2617]证明油介质(芝麻油)中睾酮的递送产生有效的血清水平。在 W02006/113505中，描述了包含包括亲水和亲脂功能的多脂质实体的基于脂质的递送介质， 其适用于诸如睾酮和睾酮酯的疏水药物的口服递送。诸如睾酮的口服递送的主要挑战是激素经历快速和完全吸收的同时，在肠壁和肝 首过(first hepatic pass)期间都有大量的新陈代谢，其造成几乎98%的生物利用度减 少。递送高达约200mg剂量的睾酮(以结晶粉末形式)的尝试在很大程度上是失败的，导 致血清中极低水平的暴露。由于主要的肝脏代谢途径保持不变，使用睾酮的结晶形式对其 生物利用度也也具有很小影响。作为避免新陈代谢不稳定性中的困难的结果，改善睾酮生 物利用度的努力主要集中于通过烷基化或者酯化开发更稳定的化学加合物。用于口服药物递送的基于脂质的剂型包括“简单的”单或双油混合物，或更“复杂 的”多组分系统例如微团、微乳剂、自乳化系统、脂质体或粗乳剂。多组分基于脂质的剂型的 效用被认为是改善药物溶解和增加剂型经历体内乳化作用的倾向，因而可以快速吸收至淋 巴系统。然而，近期研究表明这些断言可能不正确，这是由于在体内发生足够的乳化作用而 不需要额外的外源乳化剂。另外，由于胃肠分泌中的不同的环境条件和高度变异性，胶体颗 粒大小范围(被改造为匹配淋巴吸收需要的那些范围)在体内通常不可重复。另外，已知激素的分泌可以遵照昼夜节律。例如，皮质醇水平在大清早时高而在约 午夜时非常低。ACTH并且因此皮质醇水平在约3am开始上升而在7am达到最高点，在全天 逐渐降低在午夜达到最低点。遵照昼夜节律释放模式的激素的其他实例是TSH和三碘甲状 腺氨酸(T3)。T3在20:00之后开始上升，在之后达到最高点，在整夜至醒来的时候 保持高水平，然后在约15:00下降到最低点。其他实例是睾酮。白天节律见于睾酮，其在清 晨时段最多并且在傍晚最少。夜间睾酮节律涉及深睡眠和快速眼动(REM)/非REM睡眠周 期。睾酮的最高点与REM睡眠的开始同时发生。在年轻男性中，睡眠相关的睾酮上升与第 一次REM睡眠期的出现相关联。对睾酮产生模式的深入理解可以对选择对于长期睾酮替代 的男性整个M小时时段的生理替代所需要的恰当的治疗方案和正确的剂量有临床意义， 并且有助于雄性激素避孕的开发。在不同时间点高于生理剂量和低于生理剂量都会具有不 利效应，反映出十分广泛分布的雄激素受体。高于生理剂量的睾酮与升高的血细胞比容、降 低的HDL水平和升高的平均血压相关，然而不充足的替代导致贫血病、骨质疏松症和性欲 缺乏。另外，睾酮水平涉及认知功能特别是空间观念，并且正确的睾酮生理节律可能对最佳 认识是重要的。相对于年轻健康的男性，在中年男性中夜间睾酮的分泌减少，这表明睾酮释放的 正常节律随着年龄而破坏[参见Luboshitzky et al Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 88(7) :3160-3166]。在激素替代疗法中，按照昼夜节律给予类固醇激素以 提供与激素的正常生理分泌更接近的治疗方案是理想的。本公开涉及通过口服淋巴系统用于递送诸如睾酮的类固醇激素的可选的基于脂 质的剂型，以及其在激素治疗的昼夜节律递送中的使用。根据本发明的一个方面，提供了适用于口服递送类固醇的药物组合物，其包含类固醇激素、基于脂质的载体，其中所述载体包含至少一种甘油三酯脂肪酸，其中所述脂肪酸 长度至少是10个碳原子。根据本发明的一个方面，提供了适用于口服递送睾酮或睾酮的功能性变体的药物 组合物，其包含睾酮或睾酮的功能性变体、基于脂质的载体，其中所述载体包含至少一种甘 油三酯脂肪酸，其中所述脂肪酸长度至少是10个碳原子，并且所述载体包含至少一种增强 所述组合物中睾酮或所述功能性变体溶解度的试剂。在本发明的优选实施方案中，所述类固醇激素是雄激素。在本发明的优选实施方案中，所述雄激素是睾酮或二氢睾酮。在本发明的可选择的优选实施方案中，所述雄激素是睾酮的功能性变体。在本发明的优选实施方案中，所述功能性变体选自丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙 酸睾酮、葵酸睾酮、十一酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮或甲氢睾酮。在本发明的可选择的优选实施方案中，所述类固醇激素是雌激素。所述雌激素优选地选自雌二醇、雌三醇和雌酮。在本发明的优选实施方案中，所述脂肪酸链长度为10-22个碳原子；优选地长度 为14-18个碳原子。在本发明的优选实施方案中，不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比例至少是3或更
尚ο在本发明的优选实施方案中，所述脂肪酸是单饱和的。优选地，所述单饱和脂肪酸至少为所述组合物的脂质含量的30%。在本发明的可选择的优选实施方案中，所述脂肪酸是多饱和的。优选地，所述多饱和脂肪酸至少为所述组合物的脂质含量的30%。在本发明的优选实施方案中所述脂肪酸是必需脂肪酸。“必需脂肪酸”是指人或动物不能天然地合成并且因此需要从饮食中获得的脂肪 酸。例如，发现于植物中的必需脂肪酸[例如，亚油酸、亚麻酸和油酸]和获自鱼类的必需 脂肪酸[二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸]。在本发明的优选实施方案中，所述必需脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、油酸、肉豆蔻 酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸或二十二碳六烯酸。在本发明的优选实施方案中，所述必需脂肪酸是亚油酸。在本发明的优选实施方案中，所述必需脂肪酸是亚麻酸。在本发明的优选实施方案中，所述必需脂肪酸是油酸。在本发明的可选择的优选实施方案中，所述基于脂质的载体是油。在本发明的优选实施方案中，所述油是植物油。优选地所述植物油选自杏仁油、花生(arachis)油、菜籽油、鳕鱼肝油、玉米油、 棉籽油、亚麻籽油、葡萄籽油、花生(peanut)油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油或核桃 油。在本发明的优选实施方案中，所述油是芝麻油。在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含至少30%、31%、32%、33%、34%、 35%、36%、37%、38%、39%或 40% w/w 的芝麻油。在本发明可选择的优选实施方案中，所述植物油包含至少一种聚亚烷基多元醇；优选地为聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯玉米油或聚氧乙烯氢化椰油。在本发明可选择的优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含至少一种选自以 下的脂肪酸或其组合辛酸/癸酸甘油三酯(Migyol 810和81 、辛酸/癸酸/亚油酸甘 油三酯(Miglyol 818)、辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂脂肪酸甘油三酯(Softisan 378)、 辛酸/癸酸/琥珀脂肪酸甘油三酯(Miglyol829)、具有司拉氯铵膨润土(stearalkonium benonite)及碳酸丙烯酯的辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol Gel T)和具有司拉氯铵水辉石 (stearalkonium hectorite)及碳酸丙烯酯的辛酸/癸酸甘油三酯(Miglyol Gel B)。在本发明的其他可选择的优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含椰油甘油酯 或椰油甘油三酯中至少一种或其组合。通常，椰油甘油酯或椰油甘油三酯会包含10-18个碳原子。例如可商业获得的 Softisan 100、133、134、138、142、154。在本发明的优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含肉豆蔻酸甘油三酯或由肉 豆蔻酸甘油三酯组成。在本发明的优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含棕榈酸甘油三酯或由棕榈 酸甘油三酯组成。在本发明的优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含硬脂酸甘油三酯或由硬脂 酸甘油三酯组成。在本发明的优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含甘油三酯和聚亚烷基多元 醇的组合。在本发明的优选实施方案中，所述聚亚烷基多元醇选自聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙 烯玉米油或聚氧乙烯椰油。在本发明的其他优选实施方案中，所述基于脂质的载体包含丙二醇脂肪酸。优选 地，所述丙二醇脂肪酸是单酯。优选地所述单酯是丙二醇单月桂酸酯或丙二醇单肉蔻酸酯。在本发明的优选实施方案中，所述单酯是丙二醇单月桂酸酯。优选地，所述组合物包含至少20%、21%、22%、23%、24%、25%、洸％、27%、 观％、四％或30% w/w的丙二醇单月桂酸酯。在本发明的可选择的优选实施方案中，所述丙二醇脂肪酸是二酯。优选地，所述二酯选自二辛酸脂/二癸酸酯、丙二醇(prolylene glycol) 二辛酸
酯/二癸酸酯和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯。本发明的组合物以有效量给药。“有效量”是组合物独自或连同其他剂量产生所需 反应的量。例如，睾酮产生速度在男性中大约是3-6mg/天而在女性中是0. 2-0. 4mg/天，并 且有效的治疗会以昼夜节律将该量的睾酮递送至血流中，所述昼夜节律大清早时具有较高 水平的睾酮。对于雌二醇每日产生速度大约是20-60 μ g每24小时，并且在青春期女孩中 有明显的的昼夜节律，在整夜具有较高雌二醇水平而在大清早时达到最高点。当然，这些量会取决于待治疗的特定疾病状态、疾病状态的严重程度、个体患者参 数，所述个体患者参数包括年龄、身体条件、体型大小和重量、治疗的持续时间、同时治疗 (如果有的话)的性质以及保健医师的知识和技能内的类似因素。这些因素是本领域技术 人员公知的并且可以仅用常规实验方法确定。通常优选地，使用单独组分或其组合的最大剂量，即，根据正确的医学判断的最高安全剂量。然而，本领域技术人员应当理解，由于医学 原因、心理学原因或由于几乎任何其他原因，患者可能坚持要求较低剂量或耐受剂量。在治疗性腺功能减退症时，所需反应是抑制疾病的进展。这可能仅涉及暂时地减 缓该疾病的进展，尽管更优选地，其涉及永久地停止该疾病的进展。优选地，激素替代疗法 应当替代正常水平和节律的激素。对于睾酮，可以通过M小时测量睾酮水平来评价，并且 对于雌二醇替代，通过M小时测量17-β雌二醇。激素替代的作用也可以通过测量对垂体 激素LH和FSH的反馈来评价。用于上述方法的药物组合物优选地是非无菌的并且包含有效量的类固醇激素，所 述类固醇激素用于产生以重量或体积单位的所需反应、适用于患者口服给药。例如，所述反 应可以通过测定疾病症状的减少来测量。给予对象的类固醇激素的剂量可以根据不同的参数选择。因素包括所需的治疗 期。在以施加的初始剂量对象的反应不足的情况下，可以使用至患者耐受允许的范围的更 高剂量(或通过不同的，更局部的递送途径的有效更高剂量)。当给药时，以药学上可接受的量和药学上可接受的组合物应用所述脂质组合物。 术语“药学上可接受的”是指生理学或毒理学可容忍的。这类制剂常规可以包含盐、缓冲剂、 防腐剂、相容载体和任选地其他治疗剂。这类剂可以存在于或包裹于合适的聚合物胶囊剂 型内，其中所述胶囊可以由胶质、羟丙基甲基纤维素(HMPC)或其他纤维素类聚合物衍生物 制成。为了增强脂质组合物中类固醇激素的溶解度，典型的添加剂包括乙醇、苯甲醇、甘油、 丙二醇、碳酸丙二酯、二乙二醇单乙醚、cremaphor、聚山梨醇酯(吐温80)或其组合。在本发明的优选实施方案中，所述增溶剂是乙醇和/或苯甲醇。在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含睾酮、芝麻油、丙二醇单月桂酸酯 (Iauroglycol)、乙醇禾口苯甲醇。在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含至少1 %、2 %、3 %、4 %或5 % w/w的乙醇。在本发明的优选实施方案中，所述组合物包含至少5%、6%、7%、8%、9%、10%、 11%、12%、13%、14%或 15% w/w 的苯甲醇。优选地所述组合物基本上由以下组成2. 5-7. 5% w/w 睾酮；至少40% w/w芝麻油；至少30 % w/w丙二醇单月桂酸酯；至少5% w/w乙醇；禾口至少15% w/w苯甲醇。在本发明的优选实施方案中，所述组合物如表2中所述由睾酮、芝麻油、丙二醇单 月桂酸酯、乙醇和苯甲醇。如果需要，组合物可以与其他药学上可接受的载体组合以保持类固醇激素并保护 基于脂质的载体。本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指适用于给予人并且与类固醇 和基于脂质的载体相容的一种或多种相容的固体或液体填充物、稀释剂或封装物质。在本 背景下，术语“药学上可接受的载体”是指天然的或合成的有机或无机组分，其与活性组分 组合以便于应用或保护活性剂。例如，这些包括但不限于保护脂质介质(或其外部包装单位)免于化学降解和/或保持类固醇激素稳定性的稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、增塑剂。这类 药学上可接受的材料可以包括丁基羟基苯甲醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、混合生育酚、 芳香酚和木脂素等。药物组合物的组分还能以没有会实质上损害所需药效的交互作用的方式与本发 明的分子共混合以及彼此共混合。所述组合物可以便利地以单位剂量形式存在并且可以以制药领域内公知的任何 方法制备。所有方法包括将活性剂与构成一种或多种辅助成分的载体关联的步骤。通常， 所述组合物是通过以下制备将活性化合物与脂质载体、精细分割的固体载体或二者均勻 地和密切地关联，并且然后，若需要，塑型产物。适用于口服给药的组合物可以以分离的单位存在，例如胶囊、片剂、锭剂，每 个包含预定量的活性化合物。适用于口服给药的载体剂型可以见于Remington’ s Pharmaceutical Sciences (雷明顿制药学)，Mack Publishing Co.，Easton，PA。根据本发明的另一方面，提供了按照本发明的组合物在激素治疗中的用途。在本发明的优选实施方案中，所述激素治疗是睾酮激素治疗。优选地，睾酮治疗是对原发性和继发性雄性性腺功能减退症的治疗。与雄性性腺功能减退症相关的疾病状态包括，治疗生育力、性欲缺乏、骨质疏松 症、增强肌肉生长、贫血症，胰岛素抵抗和抑郁症。在本发明的可选择的优选实施方案中，所述激素治疗是雌激素治疗。优选地，雌激素治疗是雌性性腺功能减退症。与雌性性腺功能减退症相关的疾病状态包括被用于在绝经前和绝经后女性中的 激素替代疗法并且也替代作为外科手术引起绝经的结果的激素损失的激素、骨质疏松症、 阴道萎缩、闭经和痛经。根据本发明的另一方面，提供了治疗会受益于类固醇替代疗法的疾病状态的方 法，其包括将有效量的按照本发明的组合物给予需要激素替代的对象，其中所述组合物按 照所述类固醇的昼夜节奏分泌给药以提供所述类固醇的生理上替代。生理睾酮水平显示出明显的昼夜节律，在傍晚低水平并且在整夜水平上升并且在 清晨数小时达到最高点。此外，雌激素也显示出分泌的昼夜模式，特别地在青春期的开始和 期间。因此，需要提供天然17-β雌二醇用于口服HRT并且特别是在青春期期间作为昼夜 节律治疗。在本发明的优选方法中，所述类固醇是雄激素。在本发明的优选方法中，所述雄激素是睾酮或二氢睾酮。在本发明的可选择的优选方法中，所述雄激素是睾酮的功能性变体。在本发明的优选方法中，所述功能性变体选自丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊丙酸睾 酮、葵酸睾酮、十一酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮或甲氢睾酮。在本发明的优选方法中，所述组合物在睡前给药；优选地介于20:00和之 间。优选地，所述类固醇替代疗法是对雄性性腺功能减退症的治疗。在本发明的可选择的优选方法中，所述类固醇是雌激素。优选地，所述雌激素选
自雌二醇、雌三醇和雌酮。
优选地，所述类固醇替代疗法是对雌性性腺功能减退症的治疗。在本发明的优选方法中，所述组合物在睡前给药；优选地介于20:00和之 间。根据本发明的另一方面，提供了适用于类固醇口服递送的药物组合物，其包含类 固醇、基于脂质的载体，其中所述载体包含至少一种甘油三酯脂肪酸和至少一种增强所述 组合物中类固醇溶解度的试剂，其中所述脂肪酸长度至少是10个碳原子。在本发明的优选实施方案中，所述类固醇激素是雌激素。优选地，所述雌激素选自雌二醇、雌三醇和雌酮。本说明书的说明书和权利要求书各处，词语“包含(comprise) ”和“含有 (contain)，，及该词语的变体，例如“包含(comprising)，，和“包含(comprises) ”，是指“包 括但不限于”，并且不是意图(也不会)排除其他部分、添加物、组分、成分或步骤。本说明书的说明书和权利要求书各处，单数形式包含复数形式，除非上下文另外 要求。特别是，当使用不定冠词时，本说明书应理解为考虑到复数形式以及单数形式，除非 上下文另外要求。结合本发明特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、性质、化合物、化学部 分或基团应被理解为可以应用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实例，除非与本文 不相容。现通过仅作为实例并并且结合下文的图和表，描述本发明的实施方案
图1示出以40mg的剂量给予已进食状态下的雌性猎兔犬的睾酮含脂剂型B2和睾 酮对照剂型的药物动力学谱；图2示出以40mg的剂量给予已进食状态下的雌性猎兔犬的睾酮含脂剂型B3和睾 酮对照剂型的药物动力学谱；图3示出以40mg和SOmg的剂量给予已进食状态下的雌性猎兔犬的睾酮含脂剂型 B2的药物动力学谱；和图4示出以40mg的剂量给予空腹和已进食状态下的雌性猎兔犬的睾酮含脂剂型 B2的药物动力学谱。材料和方法用于递送睾酮的脂质系统可以选自天然食用油、其特定蒸馏部分或合成修饰的衍 生物。这类系统包括A具有包含链长超过10碳单位(大部分的)的脂肪酸的甘油三酯的来自植物或动 物来源的食用油，即杏仁油、花生(arachis)(花生(ground-nut))油、菜籽油、鳕鱼肝油、玉 米(corn)(玉米(maize))油、棉籽油、亚麻籽油、葡萄籽油、花生(peanut)油、红花油、芝麻 油、大豆油、向日葵油和核桃油，参见表1。B中至长链甘油三酯的蒸馏部分，例如，辛酸/癸酸甘油三酯(MigyolSlO和812)、 辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(Miglyol 818)、辛酸/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸甘油三酯 (Softisan 378)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯(Miglyol829)、辛酸/癸酸甘油三酯(和) 司拉氯铵膨润土(和)碳酸丙烯酯(Miglyol GelT)、辛酸/癸酸甘油三酯(和)司拉氯铵 水辉石(和)碳酸丙烯酯(Miglyol GelB)，参见表2。C中至长链氢化椰油甘油酯的蒸馏部分-C10-C18脂肪酸甘油三酯(Softisan100、133、134、138、142、154)，参见表 3。D单独脂肪酸的蒸馏部分-肉豆蔻酸甘油三酯(Trimyristin DynasanlHO)，棕 榈酸甘油三酯(Tripalmintin Dynasan 116))和硬脂酸甘油三酯(Tristearin Dynasan 118)，参见表4。E天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换产物-聚氧乙烯杏仁油 (Labrafil M1944CS)、聚氧乙烯玉米油(Labrafil M2125CS)和聚氧乙烯椰油(用单硬脂酸 甘油酯37/06)，参见表5。F脂肪酸的丙二醇单酯和/或二酯-丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol)、丙二醇单 肉蔻酸酯(Mipryl)丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯(Capex 200)、丙二醇(prolylene glycol) 二辛酸酯/ 二癸酸酯(Miglyol 840)和丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯(Neobee M-20)，参见表 6。剂型系统如表1中列举的剂型系统均表现出对于睾酮显著的溶解能力(> SOmg/1)，其比在 水介质中达到的(< 0. ang/g1)高至少100倍并且比在单一组分含脂介质中单独达到的高 至少5倍(最大< 10mg/g)。1N. B 对于水系统Ig = ImL ；对于油系统Ig => ImL表2和3示出分别基于剂型系统B和D的睾酮含脂剂型(参见表1)，其中可以改 变睾酮的总浓度以满足治疗要求并且优化沿着胃肠道的剂型分散稳定性。睾酮含脂剂型的制备按照以下所述的方法制备表1-3中列举的剂型系统a.以每种剂型规定的重量比，将液体赋形剂在合适的容器中混合以形成均质介 质。b.按规定量将睾酮在连续的搅拌并视情况应用轻微加热下添加到所述均质介质 以保证完全的溶解。c.将睾酮溶液的等分部分填充适当尺寸的胶囊(标明的胶囊型号00)以提供适当 的剂量强度。d.用适当粘度的明胶溶液将胶囊盖密封至胶囊体以产生紧密的(无泄漏)密封。胃肠环境中分散稳定性是在模拟胃的(pHl)和肠的(pH6.8)条件下，评价如表2_4所述的睾酮含脂剂型 的分散稳定性。通过将睾酮剂型(填充在明胶胶囊中)置于250mL的保持在37°C的介质、 在Caleva溶解浴中评价样品。使用搅拌器提供50rpm的轻微搅拌。以沉淀和剂型在溶液 中保持的时间直观地监测分散性。在15、30和60分钟监测溶液系统，如果产生任何沉淀， 停止进一步测试。若未观察到变化，测试继续并且每小时监测一次直至7小时，并且留置过 夜24小时。稳定性研究在室温Q0-25°C )和加温条件(50°C )下整个2周的时段，评价如表2_3所述的 睾酮含脂剂型的物理稳定性。睾酮的含脂剂型被填充入型号00的明胶胶囊并在每个规定 的储存条件下置于稳定性。胶囊垂直地(和水平地)储存于玻璃小瓶中。在整个两周的时 段里每天监测所有样品的褪色、沉淀、分离和泄露(自胶囊)。
体内研究在雌性猎兔犬中、在6个时段评价含脂剂型B2和B3的吸收行为，所述时段在给药 之间具有至少6天的清除期(wash-out period)。所有剂型在已进食条件下给予动物并且 剂型(B2)还在空腹条件下给予。包含芝麻油中的睾酮悬液的对照剂型被列入作为对照。表 4示出测试规定和服药顺序的详细情况。将每种测试剂型基于4只年龄大约为1-2岁，重量大约6-10kg的猎兔犬的组。在 测试前保持时间和研究期间，动物居住在适合该物种的笼子。在适应新环境和研究期间，控 制温度和相对湿度。对每只犬提供400g的已知配方的标准实验室饮食(Harlan Teklad Global Diet Coded 2021)的每日定量。对于已进食实验，给药前三十分钟给予犬食物，并且对于空腹实 验，犬空腹过夜并在给药后2小时给予食物。口服给药后，直至给药后M小时在4只雌性犬中收集血液样品(6个阶段)。在 以下靶时间点从颈静脉取出血液样品(ca0.5mL)至具有凝血激活剂胶的独特标记的管子 (BD Bacutainer gold top)给药前，给药后 0. 5、1、2、3、4、6、10、12 和 24 小时。血液样品中睾酮的分析通过使用常规固相提取(甲醇沉淀)并且通过液相色谱分 离以及通过质谱检出来进行。药物动力学参数使用Kenetia5. OCThermo Fisher)通过无隔 分析得到。
实施例表5提供了剂型体外关键性状数据集的总结。所有非剂型系统显示明胶胶囊快速 溶解以释放内容物至胃环境。在睾酮溶液释放之后，所有剂型显示出负载浓度依赖的分散 稳定性谱。在非常高的睾酮负载浓度(剂型Bl，> 10mg/g)，在细微的(且有限的)沉淀的 证据之前稳定性保持达到10分钟。在较低浓度，剂型系统(B2、B3和B4)稳定高达并超过 1小时，足以发生从胃肠道的吸收。在整个2周的测试期，在周围和增加的测试条件下，发现所有测试的剂型是物理 上稳定的。未观察到沉淀、变色或从胶囊泄露。图1-4示出典型的睾酮含脂剂型在雌性猎兔犬中的药物动力学谱。所有含脂剂型 相对于包含芝麻油中的睾酮悬液的对照剂型成谱。图1和2示出含脂剂型对比于对照剂型 的药物动力学谱，均在已进食状态给药。在相同剂量下，对于睾酮最大血清浓度(Cmax)和 曲线下面积(AUC)为特征的吸收总体程度，含脂剂型(B2和B3)显著地高于(11-77% )对 照剂型。另外，图3示出通过将总给药剂量从40mg增加至80mg，暴露水平(由AUC反应) 与剂量不对称地增加至超过3倍(表6)。图4示出空腹状态下将剂型B2给予动物导致AUC 仅减少c. 30%，其显著地少于睾酮相关的口服剂型所观察到的，其中空腹状态下生物利用 度的减少可以超过20倍1。1Schnabel et al. , The effect of food composition on serum testosterone levels after oral administration of Andriol Testocaps Clin Endocrinol ( □月艮
给药Andriol Testocaps Clin Endocrinol之后，食物组成对于血清睾酮水平的影响)， 2007April 1 ；66 (4) :579-58权利要求
1.适用于睾酮或睾酮的功能性变体的口服递送的药物组合物，其包含睾酮或睾酮的功能性变体，基于脂质的载体，其中所述载体包含至少一种甘油三酯脂肪酸和至少一种增强所述组 合物中睾酮或所述功能性变体溶解度的试剂，其中所述脂肪酸长度至少是10个碳原子。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述功能性变体选自丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊 丙酸睾酮、葵酸睾酮、十一酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮或甲氢睾酮。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述脂肪酸链长度是10-22个碳原子。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述脂肪酸链长度是14-18个碳原子。
5.如权利要求1-4任一项所述的组合物，其中不饱和脂肪酸与饱和脂肪酸的比至少是 3或更高。
6.如权利要求1-5任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸是单饱和的。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述单饱和脂肪酸是所述组合物的脂质含量的至 少 30%。
8.如权利要求1-7任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸是多饱和的。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述多饱和脂肪酸是所述组合物的脂质含量的至 少 30%。
10.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述脂肪酸是必需脂肪酸。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述必需脂肪酸选自亚油酸、亚麻酸、油酸、肉 豆蔻酸、棕榈油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸或二十二碳六烯酸。
12.如权利要求11所述的组合物，其中所述必需脂肪酸是亚油酸。
13.如权利要求11所述的组合物，其中所述必需脂肪酸是亚麻酸。
14.如权利要求11所述的组合物，其中所述必需脂肪酸是油酸。
15.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体是油。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述油是植物油。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述植物油选自杏仁油、花生(arachis)油、 菜籽油、鳕鱼肝油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、葡萄籽油、花生(peanut)油、红花油、芝麻 油、大豆油、向日葵油或核桃油。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述油是芝麻油。
19.如权利要求16或17所述的组合物，其中所述植物油包含至少一种聚亚烷基多元
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述聚亚烷基多元醇选自聚氧乙烯杏仁油、聚 氧乙烯玉米油或聚乙烯氢化椰油。
21.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含至少一种选 自以下的脂肪酸或其组合辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯、辛酸/癸 酸/肉豆蔻酸/硬脂脂肪酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀脂肪酸甘油三酯、具有司拉氯铵膨 润土及碳酸丙烯酯的辛酸/癸酸甘油三酯和具有司拉氯铵水辉石及碳酸丙烯酯的辛酸/癸 酸甘油三酯。
22.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含椰油甘油酯 或椰油甘油三酯中至少一种或其组合。
23.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含肉豆蔻酸甘 油三酯或由肉豆蔻酸甘油三酯组成。
24.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含棕榈酸甘油 三酯或由其组成。
25.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含硬脂酸甘油 三酯或由硬脂酸甘油三酯组成。
26.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含甘油三酯和 聚亚烷基多元醇的组合。
27.如权利要求沈所述的组合物，其中所述聚亚烷基多元醇选自聚氧乙烯杏仁油、聚 氧乙烯玉米油或聚氧乙烯椰油。
28.如权利要求1-9任一项所述的组合物，其中所述基于脂质的载体包含丙二醇脂肪酸。
29.如权利要求观所述的组合物，其中所述丙二醇脂肪酸是单酯。
30.如权利要求四所述的组合物，其中所述单酯是丙二醇单月桂酸酯或丙二醇单肉蔻 酸酯。
31.如权利要求30所述的组合物，其中所述单酯是丙二醇单月桂酸酯。
32.如权利要求观所述的组合物，其中所述丙二醇脂肪酸是二酯。
33.如权利要求32所述的组合物，其中所述二酯选自二辛酸脂/二癸酸酯、丙二醇 (prolylene glycol) 二辛酸酯/ 二癸酸酯和丙二醇二辛酸酯/ 二癸酸酯。
34.如权利要求1-33任一项所述的组合物，其中所述增溶剂选自乙醇、苯甲醇、甘油、 丙二醇、碳酸丙烯酯、二乙二醇单乙醚、cremaphor、聚山梨醇酯(吐温80)或其组合。
35.如权利要求34所述的化合物，其中所述增溶剂是乙醇和/或苯甲醇。
36.如权利要求1-35任一项所述的组合物，其中所述组合物包含睾酮、芝麻油、丙二 醇单月桂酸酯、乙醇和苯甲醇。
37.如权利要求36所述的组合物，其中所述组合物基本上由以下组成2. 5-7. 5% w/w 睾酮；至少40% w/w芝麻油；至少30% w/w丙二醇单月桂酸酯；至少5% w/w乙醇；和至少15% w/w苯甲醇。
38.如权利要求37所述的组合物，其中所述组合物由表2中所描述的睾酮、芝麻油、丙 二醇单月桂酸酯、乙醇和苯甲醇组成。
39.如权利要求1-38任一项所述的组合物在睾酮替代疗法中的用途。
40.如权利要求39所述的用途，其中所述睾酮疗法是对雄性性腺机能减退症的治疗。
41.治疗可以受益于睾酮或睾酮的功能性变体替代疗法的疾病状态的方法，其包括将 有效量的如权利要求1-38任一项所述的组合物给予需要睾酮替代的对象，其中所述组合 物是按照睾酮的昼夜节奏分泌进行给药以提供睾酮的生理替代。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述功能性变体选自丙酸睾酮、庚酸睾酮、环戊 丙酸睾酮、葵酸睾酮、十一酸睾酮、甲基睾酮、氟甲睾酮或甲氢睾酮。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述组合物是睡前给药。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述组合物优选地在22:00至之间给药。
45.如权利要求41-44任一项所述的方法，其中睾酮替代疗法是雄性性腺机能减退症 的治疗。
46.适用于类固醇的口服递送的药物组合物，其包含类固醇、基于脂质的载体，其中所 述载体包含至少一种甘油三酯脂肪酸和至少一种增强所述组合物中类固醇溶解度的试剂， 其中所述脂肪酸长度至少是10个碳原子。
47.如权利要求46所述的组合物，其中所述类固醇激素是雌激素。
48.如权利要求47所述的组合物，其中所述雌激素选自雌二醇、雌三醇和雌酮。
全文摘要
我们描述适用于口服递送并且任选地按照昼夜节律递送的基于脂质的药物组合物。
文档编号A61K9/48GK102083421SQ200980114991
公开日2011年6月1日 申请日期2009年4月27日 优先权日2008年4月28日
发明者希珀·华单, 理查德·罗斯 申请人:戴尔诺有限公司