专利名称：抗病毒治疗剂的制作方法
抗病毒治疗剂
背景技术：
病毒性疾病是世界上死亡和经济损失的主要原因。病毒的黄病毒科由三个属组成黄病毒属(包括登革热、西尼罗河和黄热病病毒)、肝炎病毒(HCV)和瘟病毒属(包括牛病毒性腹泻病毒，BVDV)。由该科的成员引起的病状和病况包括黄热病、登革热、乙型脑炎(日本脑炎)、圣路易斯型脑炎、乙型和丙型肝炎、西尼罗病和AIDS。目前，人类免疫缺陷病毒(HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染是造成全球范围内最大数量的病毒相关的死亡的原因。尽管有一些药物对治疗HIV是有效的，但仅有少量药物对治疗HBV是有效的，并且没有药物对治疗HCV是广泛有效的。利巴韦林(I-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一种合成的、非干扰素诱导的、广谱抗病毒核苷。利巴韦林在结构上与鸟嘌呤核苷类似，并具有体外抗数种DNA 和 RNA 病毒的活性，包括黄病毒科(Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114，2000)。利巴韦林在40%的患者中将血清氨基转移酶水平降至正常水平，但其不降低HCV-RNA的血清水平(Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114, 2000)。因此，单独的利巴韦林对降低病毒RNA水平是无效的。此外，利巴韦林具有显著的毒性并且已知其会导致贫血。干扰素(IFNs)是近十年来可商购的用于慢性肝炎的治疗的化合物。IFNs是由免疫细胞对病毒感染做出反应时产生的糖蛋白。IFNs抑制许多病毒，包括HCV的病毒复制。当作为丙型肝炎感染的唯一治疗手段时，IFN将血清HCV-RNA抑制到无法觉察的水平。此外，IFN使血清氨基转移酶水平正常化。遗憾的是，IFN的作用是暂时的并且仅在8 % -9 %的HCV 慢性感染的病人中出现持久应答(Davis. Gastroenterology 118 :S104_S114, 2000)。 HCV是一种正链单链RNA病毒，具有被充分表征的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)和被充分表征的疾病进展。在世界范围内，HCV已感染了估计I. 7亿人，由于该疾病导致了严重的健康危机。确实，在接下来的若干年由于HCV-相关的肝脏疾病和肝细胞癌的死亡人数将超过由AIDS所引起的。埃及是世界上最为严重的国家，估计23%的人口携带病毒；而在美国，慢性感染的流行程度最近被确定为大约I. 87% (270万人)。在大约50%的病例中，HCV感染转化为慢性病。其中，大约20%发展为可导致包括肝细胞癌的肝功能衰竭的肝硬化。HCV的NS5B区的编码65KDa RdRp被认为负责病毒基因组复制。RdRps起到所有正链病毒复制所需的病毒复制酶的催化亚单位的作用。已充分表征了 NS5B蛋白，其显示出具有RdRps的保守⑶D基序并且在体外检测系统中有报导。细胞定位研究显示NS5B像NS5A 一样在内质网中是细胞膜相关的，暗示这两种蛋白质可能在酶加工现象之后仍然相互关联。另外的证据暗示NS3、NS4A和NS5B彼此之间相互作用以形成配合物，该配合物具有作为HCV复制体系的部分的功能。已测定了 NS5B脱辅基酶蛋白的X-射线晶体结构，并且三份最近的出版物描述了该分子的独特结构。这种类似于扁球体的对聚合酶来说独特的形状是因为手指和拇指子域间以这样的方式广泛的交互作用使得活性部位被完全包围，形成15人宽和20人深的腔。模拟研究表明，NS5B脱辅基酶蛋白可提供模板引物而未引起子域的大运动，表明在聚合反应中该结构是保留的。得自黄病毒科和其他病毒科的各种成员的RdRp多肽显示是保守的(J. A. Bruenn, Nucleic Acids Research, Vol. 19, No.2ρ·217,1991)。目前，在市场上没有安全和有效的针对HCV聚合酶的治疗药物。目前存在对可用于治疗诸如HCV、HIV和HBV的病毒感染的治疗药物和治疗方法的需求。此外，目前还存在对可用于治疗癌症的治疗药物和治疗方法的需求。尽管在癌症的治疗上有了重大进步，但其仍是重要的健康问题。据报道癌症是高达四分之一美国人死亡的原因。虽然在癌症和其他疾病的治疗上取得了进步，但仍然存在对有效治疗癌症的新药物的需求。发明简述 本发明提供化合物，这些化合物是病毒RNA和DNA聚合酶(如来自乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、脊髓灰质炎、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒(Rhino)、埃可病毒(Eco)、天花、埃博拉病毒(Ebola)和西尼罗河病毒的聚合酶)的抑制剂，并且可用于治疗HCV以及其它病毒感染(如黄病毒感染)以及癌症。相应地，本发明提供如下文描述的式I的新化合物，或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供药物组合物，其含有式I化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的载体。该组合物可任选地含有一种或多种另外的抗病毒或抗癌药物。本发明还提供用于在动物中治疗病毒感染的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述的动物。本发明还提供用于抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，包括使聚合酶(在体外或体内)与有效抑制量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药与接触。本发明还提供用于在动物中治疗癌症的方法，包括将有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药给予所述的动物。本发明还提供用于药物治疗(如用于治疗病毒感染或用于治疗癌症)的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物(如人)中治疗病毒感染的药物中的用途。本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于在动物(如人)中治疗癌症的药物中的用途。本发明还提供用于预防性或治疗性治疗病毒感染的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供用于预防性或治疗性治疗癌症的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药。本发明还提供本文公开的可用于制备式I化合物或其盐或前药的新的合成中间体和合成方法。某些式I化合物可以用作用于制备其它的式I化合物的合成中间体。发明详述定义本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指衍生自药学上可接受的碱、无机或有机酸的本公开的化合物。合适的酸的实例包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、三氟乙酸和苯磺酸。衍生自合适的碱的盐包括但不限于诸如钠的碱金属和氨。本文所用的术语“治疗(treat) ”、“治疗(treating) ”和“治疗(treatment) ”包括在病状/病况的临床症状发作前给予化合物以预防任何症状，以及在病状/病况的临床症状发作后给予化合物以减少或消除病状/病况的任何症状、方面或特征。此类治疗不需要绝对有用。本文所用的术语“动物”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如但不限于，小鼠、大鼠、其它啮齿目动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马和灵长类动物。在本发明的一个具体实施方式
中，所述的动物是人。关于治疗病状/病况的术语“治疗有效量”是指当作为单一剂量或多剂量给药时，单独的或包含在药物组合物中的化合物的量能够对病状/病况的任何症状、方面或特征具有任何可检测的、积极的作用。此类作用不需要绝对有益。 本文所用的术语“烷基”是指具有I至6个碳原子的烷基基团。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戍基等等的基团举例说明。在一具体的实施方式中，所述烷基基团具有1-4个碳原子并且称为低级烷基。本文所用的术语“取代的烷基”是指具有I至3个取代基的烷基基团，所述取代基选自烧氧基、烧氧基烧基、二(C1-C4烧基)甲娃烧基、取代的烧氧基、酸基、取代的酸基、酸胺基、酰氧基、氧酰基、氨基、取代的氨基、氨基酰基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、氰1基、齒素、轻基、硝基、N3、竣基、竣基酷、疏基、硫代烧基、取代的硫代烧基、硫代芳基、取代的硫代芳基、硫代杂芳基、取代的硫代杂芳基、硫代环烧基、取代的硫代环烧基、硫代杂环、取代的硫代杂环、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、和取代的杂环。在本发明的一具体实施方式
中，术语“取代的烷基”是指被I至3个取代基取代的烷基基团，所述取代基选自烧氧基、烧氧基烧基、二(C1-C4烧基)甲娃烧基、酸基、酸胺基、酸氧基、氧酸基、氣基、氣基酸基、芳基、芳氧基、氰1基、齒素、轻基、硝基、N3、竣基、竣基酷、疏基、硫代烧基、硫代芳基、硫代杂芳基、硫代环烧基、硫代杂环、环烧基、杂芳基、和杂环。本文所用的术语“烯基”或“烯烃”是指具有2至10个碳原子并具有至少一处烯基不饱和的烯基基团。此类基团通过乙烯基(乙烯-I-基)、烯丙基、丁-3-烯-I-基等举例说明。本文所用的术语“取代的烯基”是指具有I至3个取代基的烯基基团，所述取代基选自那些上文所述的用于取代的烷基的取代基。本文所用的术语“炔基”或“炔烃”是指具有2-10个碳原子并具有至少一处炔基不饱和的炔基基团。此类基团通过但不限于乙炔-I-基、丙炔-I-基、丙炔-2-基、I-甲基丙-2-炔-I-基、丁炔-I-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基等举例说明。本文所用的术语“取代的炔基”是指具有I至3个取代基的炔基基团，所述取代基选自那些上文所述的用于取代的烷基的取代基。术语“烧氧基”是指烧基_0_基团。本文所用的术语“取代的烷氧基”是指取代的烷基-O-基团。本文所用的术语“酸基”是指烧基_C (O)-、烯基-C (O)-、块基-C (O)-、环烧基-C (O)-、芳基-C (O)-、杂芳基-C(O)-、和杂环-C(O)基团。本文所用的术语“取代的酰基”是指取代的烷基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)、和取代的杂环-C (O)-基团。本文所用的术语“酰胺基”是指-C(O)NZ1Z2基团，其中每个Z1和Z2独立地选自氢、烧基、取代的烧基、稀基、取代的稀基、块基和取代的块基，并且所述取代基在上文取代的烧基的定义中有述。本文所用的术语“酸氧基”是指烧基_C (O) 0_、取代的烧基-C (O) 0_、烯基-C (O) 0_、取代的烯基-C (O) O-、炔基-C (O) O-、取代的炔基-C (O) O-、芳基-C (O) O-、取代的芳基-C (O)O-、环烷基-C (O) O-、取代的环烷基-C (O) O-、杂芳基-C (O) O-、取代的杂芳基-C (O) O-、杂环-C (O) O-、和取代的杂环-C (O) O-基团。本文所用的术语“氧酰基”是指烷基-0C(0)-、取代的烷基-0C(0)-、烯 基-OC (O)-、取代的烯基-OC (O)-、炔基-OC (O)-、取代的炔基-OC (O)-、芳基-OC (O)-、取代的芳基-OC (O)-、环烷基-OC (O)-、取代的环烷基-OC (O)-、杂芳基-OC (O)-、取代的杂芳基-OC (O)-、杂环-OC (O)-、和取代的杂环-OC (O)-基团。 本文所用的术语“氨基”是指-NH2基团。本文所用的术语“取代的氨基”是指-N Z1Z2基团，其中Z1和Z2如在上文酰胺基的定义中所述，条件是Z1和Z2不都是氢。本文所用的术语“氨基酰基”是指-NZ3C (O)烷基、-NZ3C (O)取代的烷基、-NZ3C (O)环烷基、-NZ3C (O)取代的环烷基、-NZ3C (O)烯基、-NZ3C (O)取代的烯基、-NZ3C (O)炔基、-NZ3C (O)取代的炔基、-NZ3C (O)芳基、-NZ3C (O)取代的芳基、-NZ3C (O)杂芳基、-NZ3C (O)取代的杂芳基、-NZ3C(O)杂环、和-NZ3C(O)取代的杂环基团，其中Z3是氢或烷基。本文所用的术语“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至14个碳原子的单价芳香环基团，其中稠环可以是或可以不是芳香的。示例性芳基包括但不限于苯基和萘基。本文所用的术语“取代的芳基”是指被I至3个选自如下的取代基取代的芳基基团烧基、取代的烧基、稀基、取代的稀基、块基和取代的块基、以及那些在上文取代的烧基的定义中所述的取代基。本文所用的术语“芳氧基”是指芳基-O-基团，其包括，例如但不限于，苯氧基、萘
氧基等。本文所用的术语“取代的芳氧基”是指取代的芳基-O-基团。本文所用的术语“羧基”是指-COOH或其盐。本文所用的术语“羧基酯”是指-C (O) O-烧基、-C (O) O-取代的烧基、-C (O) O-芳基、和-C (O) O-取代的芳基基团。本文所用的术语“环烷基”是指饱和的或不饱和的环状烃环体系，诸如那些含有I至3个环并且每个环3至7个碳的体系。示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和金刚烷基。本文所用的术语“取代的环烷基”是指具有I至5个选自如下的取代基的环烷基氧代(=O)、硫代( = S)、烧基、取代的烧基、和那些在取代的烧基的定义中描述的取代基。
本文所用的术语“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。本文所用的术语“取代的环烷氧基”是指-O-取代的环烷基基团。本文所用的术语“甲酰基”是指HC (O) _。本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。本文所用的术语“杂芳基”是指环中具有I至10个碳原子和I至4个选自氧、氮、硫的杂原子的芳基基团。所述硫和氮杂原子还可以其氧化形式存在。此类杂芳基基团可具有单环(例如，批唳或呋喃)或多个稠环(例如，中氮却基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中所述稠环可以是或可以不是芳香的和/或含有杂原子。示例性杂芳基基团包括但不限于，包括吡啶、吡咯、噻吩、吲哚、苯硫基和呋喃的杂芳基。本文所用的术语“取代的杂芳基”是指被I至3个取代基取代的杂芳基基团，所述取代基选自与取代的芳基中定义的取代基相同的基团。 本文所用的术语“杂芳氧基”是指-O-杂芳基基团。本文所用的术语“取代的杂芳氧基”是指-O-取代的杂芳基基团。术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”是指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和基团(但不是杂芳基)，所述环中具有I至10个碳原子和I至4个选自氮、氧、硫的杂原子，其中，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，条件是连接点通过杂环。所述硫和氮杂原子还可以其氧化形式存在。术语“取代的杂环”或“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”是指被I至3个如取代的芳基所定义的相同取代基取代的杂环基团。杂环和杂芳基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉(phenanthroline)、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7_四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗琳基、硫代吗琳基(还被称为硫吗琳基)、喊淀基、卩比略烧、四氣咲喃基，等等。本文所用的术语“杂环氧基”是指-O-杂环基团。本文所用的术语“取代的杂环氧基”是指-O-取代的杂环基团。本文所用的术语“磷酸基(phosphate) ”是指基团-OP (O) (OH) 2 (单磷酸或磷酸基(phospho))、-OP (0) (OH) OP (0) (OH) 2 ( 二磷酸或二磷酸基)和-OP (0) (OH) OP (0) (OH) OP (0)(OH)2 (三磷酸或三磷酸基)或其盐,包括其部分盐(partial salts)。应该理解所述单_、二-、和三磷酸基的初始(initial)氧可包括糖的氧原子。本文所用的术语“磷酸酯”是指上文所述的单_、二 -和三磷酸基团，其中一个或多
个羟基基团被烷氧基基团代替。术语“膦酸基(phosphonate)”是指基团-0P (0) (Z4) (OH)或-0P (0) (Z4) (OZ4)或其盐，包括其部分盐(partial salts)，其中每个Z4独立地选自氢、烷基、取代的烷基、羧酸、和羧酸酯。应该理解膦酸的初始氧可包括糖的氧。本文所用的术语“巯基”是指-SH基团。术语“硫代烧基”或“烧基硫酿”或“硫代烧氧基(thioalkoxy) ”是指-S-烧基基团。
术语“取代的硫代烷基”或“取代的烷基硫醚”或“取代的硫代烷氧基”是指-S-取
代的烷基基团。本文所用的术语“硫代环烷基”是指-S-环烷基基团。本文所用的术语“取代的硫代环烷基”是指-S-取代的环烷基基团。本文所用的术语“硫代芳基”是指-S-芳基基团。本文所用的术语“取代的硫代芳基”是指-S-取代的芳基基团。本文所用的术语“硫代杂芳基”是指-S-杂芳基基团。
本文所用的术语“取代的硫代杂芳基”是指-S-取代的杂芳基基团。本文所用的术语“硫代杂环”是指-S-杂环基团。本文所用的术语“取代的硫代杂环”是指-S-取代的杂环基团。术语“氨基酸侧链”是指式Z6NHCH(Z7) COOH的α -氨基酸的Z7取代基，其中Z7选自氢、烷基、取代的烷基和芳基，并且Z6是氢或与Z7以及与它们分别相连的氮和碳原子形成杂环。在一种实施方式中，所述α-氨基酸侧链是二十种天然L氨基酸之一的侧链。本文所述的糖可以是D或L构型。式I的化合物本发明的化合物包括式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或前药
2.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中式I的化合物是式II的化合物
3.权利要求2的化合物，其中W3不存在或是H。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物不是下列式(X)的化合物
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述化合物不是下列式的化合物
6.权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物不是包含2个氮原子和一个双键的6元环，其中B是被NReRd取代的。
7.权利要求1-3中任一项的化合物，其中B是包含一个或多个杂原子和一个或多个双键的5、7或8元环，其中B是被一个或多个氧代、硫代、NRcRd, F、Cl、Br、I、ORz, SRz、烷基、C = N,C = C-R、N3或S02R’任选取代的。
8.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式III的化合物
9.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式IV的化合物
10.如权利要求9中所述的式IV的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中 每个b、C和d独立选自单键或双键，条件是当b是双键时，C是单键，当C是双键时，b和d是单键，并且当d是双键时c是单键； W是C = Re、CRfRf, CRg或0，条件是当W是C = Re、CRfRf或O时，b和c是单键，并且当W是CRg时，b或c之一是双键； Re是O或S ; RjH;Rg 是 H、NRcRd、ORz 或 SRz ； W1是C = Rh、CRiRi^ CRj或0，条件是当W1是C = Rh、CRiRi、或O时，c和d是单键，当W1是CI^_时，则c或d之一是双键； Rh是O或S ;Ri 和 Ri,是 H、CH3 或 Br ；Rj 是 CH3 或 H ;W2 是 C = Rk、(CR1R1, )p,、□ _ 、O、NH 或 N，条件是当 W2 是 C = Rk、CR1R1,、CR1^ O、或 NH 时 d是单键，当W2是N或CRm时d是双键； Rk是O或S ;R1 和 Rr 是 H、CH3、OCH3 或 SCH3P’是I或2 ;Rm 是 H、NRcRd' F、Cl、Br、I、ORz、SRz、烷基、C = N, C = C-R、N3 或 SO2R';并且W3不存在或是H，条件是当W3不存在时，b是双键。
11.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中所述式I的化合物是式V的化合物
12.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式1-9的化合物
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式I的化合物。
14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式2的化合物。
15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式3的化合物。
16.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式4的化合物。
17.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式5的化合物。
18.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式6的化合物。
19.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式7的化合物。
20.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式8的化合物。
21.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是式9的化合物。
22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中R1是H或NRaRb。
23.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自
24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物选自
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
26.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2选自
27.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
28.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2选自
29.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2选自
30.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
31.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
32.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2选自
33.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
34.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
35.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
36.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2是
37.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R2是核糖、2-甲基核糖、2-脱氧核糖；2_脱氧-2-氟代核糖；阿拉伯糖；2_脱氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3- 二脱氧核糖；2，3- 二脱氧-2-氟代阿拉伯糖；2，3- 二脱氧-3-氟代核糖；2，3- 二脱氧-2, 3- 二脱氢核糖；2，3- 二脱氧-3-叠氮核糖；2，3- 二脱氧-3-硫代核糖；或2, 3- 二脱氧-3-氧杂核糖。
38.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R2是硫代核糖、2-脱氧硫代核糖；2_脱氧-2-氟代硫代核糖；硫代阿拉伯糖；2_脱氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3- 二脱氧硫代核糖；2，3- 二脱氧-2-氟代硫代阿拉伯糖；2，3- 二脱氧-3-氟代硫代核糖；2，3- 二脱氧-2, 3- 二脱氢硫代核糖；或2, 3- 二脱氧-3-叠氮硫代核糖。
39.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R2是4-羟甲基-环戊-2-烯；2，3- 二羟基-4-羟甲基环戊-4-烯；3-羟基-4-羟甲基环戊烷；2_羟基-4-羟甲基环戊烯；2-氟-3-羟基-4-羟甲基环戊烷；2，3- 二羟基-4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷；4_羟甲基环戊烷、2，3- 二羟基-4-羟甲基环戊烷；或2，3- 二羟甲基环丁烷。
40.权利要求1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R2是4-羟甲基-吡咯烷；2，3- 二羟基-4-羟甲基吡咯烷；2/3_羟基-4-羟甲基吡咯烷；2_氟-3-羟基-4-羟甲基吡咯烷；或3-氟-2-羟基-4-羟甲基-吡咯烷。
41.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是
42.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是
43.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是
44.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是
45.权利要求I的化合物或其药学上可接受的盐或前药，所述化合物是
46.权利要求1-45中任一项的化合物，其为前药。
47.权利要求1-45中任一项的化合物，所述化合物包含一个或多个单_、二_、或三-磷酸基团。
48.权利要求1-45中任一项的化合物，所述化合物包含一个或多个单-磷酸基团。
49.权利要求47的化合物，其中一个或多个得自单_、二_、或三-磷酸基团的侧位羟基基团已被转化为烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、或取代的芳氧基基团。
50.权利要求47的化合物，其中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸基团的侧位羟基基团已被转化为Ry-O-基团；其中每个Ry独立地是1-20个碳的支链或无支链的、饱和或不饱和的链，其中一个或多个碳原子被-O-或-S-任选取代并且其中一个或多个碳原子被氧代(=O)或硫代(=S)任选取代。
51.权利要求47的化合物，其中一个或多个得自单-、二-、或三-磷酸基团的侧位羟基基团已被转化为Rz-N-基团；其中每个&是氨基酸的残基。
52.权利要求51的化合物，其中所述氨基酸是天然氨基酸。
53.权利要求1-45中任一项的化合物，其为包含一个或多个下式的基团的前药
54.药物组合物，其包含权利要求1-53任一项中所述的化合物和药学上可接受的载体。
55.权利要求54的组合物，还包含一种或多种另外的抗病毒药物。
56.权利要求55的组合物，其中所述一种或多种抗病毒药物选自利巴韦林、levovirin、viramidine、胸腺素α-I、丝氨酸蛋白酶抑制剂、次黄嘌呤一磷酸脱氢酶抑制齐U、干扰素、和聚乙二醇化干扰素_α (聚乙二醇干扰素-α)。
57.权利要求54-56中任一项的组合物，所述组合物还包含一种或多种另外的HCV聚合酶抑制剂。
58.权利要求54-57中任一项的组合物，所述组合物还包含一种或多种蛋白酶抑制剂。
59.权利要求54-58中任一项的组合物，所述组合物还包含利巴韦林。
60.权利要求54-59中任一项的组合物，所述组合物还包含干扰素-α或聚乙二醇化干扰素-α (聚乙二醇干扰素-α)。
61.权利要求54的组合物，所述组合物还包含一种或多种抗癌药物。
62.权利要求61的组合物，其中一种或多种抗癌药物选自烷基化剂、抗代谢物、天然产物、和激素药物。
63.一种用于治疗动物病毒感染的方法，所述方法包括给予动物有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或权利要求54-62中任一项所述的组合物。
64.权利要求63的方法，其中所述病毒感染选自乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒、骨髓灰质炎、柯萨奇病毒A和B、鼻病毒、埃可病毒、天花、埃博拉病毒、和西尼罗河病毒。
65.权利要求63的方法，其中所述病毒感染是HCV。
66.权利要求63-65中任一项的方法,所述方法还包括给予动物一种或多种另外的HCV聚合酶抑制剂。
67.权利要求63-66中任一项的方法，所述方法还包括给予动物一种或多种蛋白酶抑制剂。
68.权利要求63-67中任一项的方法，所述方法还包括给予动物利巴韦林。
69.权利要求63-68中任一项的方法，所述方法还包括给予动物干扰素_α、和聚乙二醇化干扰素-α (聚乙二醇干扰素-α )。
70.一种用于治疗动物癌症的方法，所述方法包括给予动物有效量的权利要求1-53中任一项所述的化合物或权利要求54和61-62中任一项所述的组合物。
71.权利要求70的方法，其中给予一种或多种另外的抗癌化合物。
72.权利要求63-71中任一项的方法，其中所述动物是人类。
73.一种用于抑制病毒RNA或DNA聚合酶的方法，所述方法包括将所述聚合酶在体外或体内与有效抑制量的权利要求1-53中任一项所述的化合物接触。
74.权利要求73的方法，其中所述病毒聚合酶是RdRp。
75.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，用于药物治疗。
76.如权利要求1-53中任一项所述的化合物在制备用于治疗动物病毒感染的药物中的用途。
77.如权利要求1-53中任一项所述的化合物在制备用于治疗动物癌症的药物中的用途。
78.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，用于病毒感染的预防性或治疗性治疗。
79.如权利要求1-53中任一项所述的化合物，用于癌症的预防性或治疗性治疗。
全文摘要
如本文所述，本发明提供了式I的化合物和包含所述化合物的药物组合物、以及合成方法和用于制备所述化合物的中间体。所述式(I)的化合物可用作抗病毒剂和/或抗癌剂。
文档编号A61K31/7052GK102834513SQ200980116879
公开日2012年12月19日 申请日期2009年3月5日 优先权日2008年3月5日
发明者Y·S·巴布, P·钱德, P·科蒂安, 吴明万, V·S·库马 申请人:拜奥克里斯特制药公司