专利名称：α螺旋拟似物和与其有关的方法
技术领域：
本发明一般性地涉及α -螺旋拟似结构和与其有关的化合物。本发明还涉及在治 疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的应用，以及包含该拟似物的药物组合物。
背景技术：
最近，已经开发了非肽化合物，其更接近模拟生物活性蛋白或肽中发现的反 转的二级结构。例如，Kahn的美国专利No. 5，440，013以及Kahn的公开为PCT申请 号W094/03494、W001/00210A1和W001/16135A2各自公开了构象强制性非肽化合物， 其模拟反转的三维结构。另外，美国专利No. 5，拟9，237及其部分继续申请美国专利 No. 6，013，458( 二者均为Kahn的)公开了构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的 反转区域的二级结构。与反转拟似物有关，在W02007/056513和W02007/056593中，Kahn公 开了新的构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α -螺旋区域的二级结构。虽然在构象强制性、反转和α-螺旋拟似物的合成和鉴定中取得了显著进步，然 而本领域仍然有需要模拟肽的二级结构的小分子。本领域还需要有包含此类成员的库，以 及用于合成和筛选该库成员以抑制兴趣靶特别是生物靶的技术，以鉴别生物活性库成员。通过提供模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构的构象强制性化合 物，本发明还实现了这些要求并进一步提供了相关益处。Wnt发信号途径调节多种过程，包括细胞生长、肿瘤生成和发育(Moon et al., 1997，Trends Genet. 13, 157-162 ；Miller et al. , 1999, Oncogene 18，7860-7872 ； Nusse and Varmus,1992, Cell 69,1073-1087 ；Cadigan and Nusse,1997, Genes Dev.11, 3286-3305 ；Peifer and Polakis,2000 Science 287,1606-1609 ；Polakis 2000, Genes Dev. 14,1837-1851)。Wnt发信号途径已在多种组织中进行详细研究。已经发现，TCF4/ β-连环蛋白通过Wnt信号转导介导的转录的活化在其生物学功能中发挥关键作用 (Molenaar et al.，1996，Cell 86 :391-399 ；Gat et al.，1998 Cell 95 :605-614 ；Orford et al. , 1999J. Cell. Biol. 146 :855-868 ；Bienz and Clevers 2000，Cell 103:311-20)。在缺乏Wnt信号时，肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉病(APC)同时与丝氨酸激酶 糖原合成酶激酶(GSK)_3i3和β-连环蛋白相互作用(Su et al.，1993，Science 262, 1734-1737 =Yost et al.，1996 Genes Dev. 10,1443-1454 =Hayashi et al. , 1997, Proc. Natl.Acad. Sci. USA,94, 242-247 =Sakanaka et al. ，1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 3020-3023 :Sakanaka and William, 1999, J.Biol. Chem 274，14090-14093)。APC 通过 GSK-3i3的磷酸化调节APC与β-连环蛋白的相互作用，其接着调节β-连环蛋白的发信号 功能(B. Rubinfeld et al. ,Science 272，1023，1996)。Wnt 发信号稳定了 β-连环蛋白，这 使其易位到细胞核中，在这里它与转录因子的淋巴增强因子(LEF1)/T-细胞因子(TCF4)家 族的成员相互作用(Behrens et al.，1996 Nature 382,638-642 :Hsu et al.，1998，MoI. Cell. Biol. 18,4807-4818 =Roose et al.，1999 Science 285,1923-1926)。最近，c-myc (—种已知的致癌基因)显示作为β-连环蛋白/TCF4-介导的转录的靴基因(He et al. , 1998 Science 281 1509-1512 =Kolligs et al.，1999 MoI. Cell. Biol. 19,5696-5706)。许多其它重要的基因包括cyclin Dl以及金属蛋白酶(它们还与 肿瘤生成有关)已被鉴定为通过TCF4/i3-连环蛋白转录途径调节(Crawford et al., 1999，oncogene 18,2883-2891 =Shtutman et al.，1999，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，11， 5522-5527 =Tetsu and McCormick, 1999 Nature，398，422-426)。此外，已发现 Wnt 发信号 的若干下游调节子的过表达调节编程性细胞死亡(Moris et al.，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，93，7950-7954 :He et al.，1999，Cell 99，335-345 =Orford et al,1999 J. Cell. Biol. , 146,855-868 =Strovel and Sussman，1999，Exp. Cell. Res.，253，637-648)。人结肠 直肠癌细胞中的APC的过表达诱导编程性细胞死亡(Moris et al.，1996，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，93，7950-7954)，抑制编程性细胞死亡的β -连环蛋白的异位表达与丧失与细胞 外基质的连接有关(Orford et al，1999，J. Cell Biol. 146，855-868)。通过 TCF4 的显性 负性突变体的表达抑制TCF4/β -连环蛋白转录会阻止Wnt-I-介导的细胞存活并致使细胞 对细胞凋亡刺激剂例如抗癌剂敏感(Shaoqiong Chen et al.，2001，J. Cell. Biol.，152，1， 87-96)以及APC突变通过使结构性存活素表达抑制编程性细胞死亡，一种公知的抗细胞凋 亡蛋白(Tao Zhang et al. ,2001, Cancer Research，62，8664—8667)。尽管在人癌症中未发现Wnt基因的突变，APC或β-连环蛋白的突变(其是大 多数结肠直肠肿瘤中的情况)会导致TCF4的不当活化、c-myc的过表达以及瘤生长的 产生(Bubinfeld et al,1997, Science, 275,1790-1792 =Morin et al,1997, Science, 275,1787-1790 =Casa et al，1999，Cell. Growth. Differ. 10，369-376)。肿瘤抑制基因 (APC)在85%的结肠直肠癌中消失或失活，并且在许多其它癌症中亦如此(Kinzler and Vogelstein，1996，Cell 87，159-170)。APC主要作用在于Wnt信号转导级联的负调节物。 此通路的中心特征包括，通过与包括APC的大Axin-基复合物相互作用，β -连环蛋白的细 胞溶质池的稳定和定位的调节。这种相互作用导致连环蛋白的磷酸化，从而将其靶向 降解。CREB结合蛋白(CBP)/ρ300最初在蛋白质相互作用分析法中鉴定到，其首先通过 与转录因子CREB相关联(Chrivia et al，1993，Nature，365，855-859)，随后通过其与腺病 毒转化蛋白 ElA 相互作用(Stein et al.，1990，J. Viol.，64，4421-4427 =Eckner et al.， 1994，Genes. Dev. ,8,869-884) 0 CBP有可能参与包括转录共活化物功能的多种细胞功能 (Shikama et al. ,1997, Trends. Cell. Biol. , 7,230-236 Janknecht and Hunter,1996, Nature，383，22-23)。CBP/p300使β -连环蛋白-介导的siamois启动子(一种已知的Wnt 靶)的活化成为可能(Hecht et al, 2000, EMBO J. 19，8，1839-1850)。β-连环蛋白直接与 CBP的CREB-结合区域相互作用，并且β-连环蛋白与CBP协同(synergizes)以刺激TCF4/ β-连环蛋白的转录活化(Ken-lchi Takemaru and Randall Τ· Moon，2000J. Cell. Biol.， 149，2，249-254)。发明概述本发明一般性地涉及α -螺旋拟似结构和与其有关的化合物。本发明还涉及在治 疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的应用，以及包含该拟似物的药物组合物。根据以上背景技术的讨论，可以看出Wnt途径的TCF4/ β -连环蛋白和CBP复合物 可以作为靶分子以用于调节细胞生长、肿瘤生成和细胞的编程性细胞死亡等。因此，本发明还表明了对这样的化合物的需求其通过抑制CBP而阻断TCF4/ β -连环蛋白转录途径，并 且因此可用于治疗癌症特别是结肠直肠癌和纤维化疾病。在一些方面，本发明涉及一类新 的构象强制性化合物，其模拟生物活性肽和蛋白的α-螺旋区域的二级结构。本发明还公 开了含有此类化合物的库，以及其合成和筛选。因此，本发明包括以下实施方案。(1)具有以下通式(I)的化合物
权利要求
1.具有以下通式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物， 其中G 是-NH-、-NR6-、-0-或-C (R6) 2_ ； 其中R6独立地选自任选取代的烷基、任选取代的烯基和任选取代的炔基； R1 是-fci-R10 ； 其中Ra是任选取代的低级亚烷基，和R10是任选取代的双环稠合的芳基或任选取代的双环稠合的杂芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R7是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、 任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取代的杂环 焼基焼基。
4.权利要求2的化合物， 其中R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；和R2tl是任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
5.权利要求2的化合物， 其中R3是 Ci-4焼基。
6.权利要求2的化合物， 其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基。
7.权利要求2的化合物， 其中G 是-NH-、-NR6-或-0-其中R6是低级烷基或低级烯基。
8.权利要求2的化合物， 其中Ra是任选取代的低级亚烷基，和Rltl是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉 基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、 任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代 的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选 取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并<€、唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选 取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩 并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的噪唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基 或任选取代的咪唑并吡啶基。
9.权利要求3至7任一项的化合物， 其中Ra是任选取代的低级亚烷基，和Rltl是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、 任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代 的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选 取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并、唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选 取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩 并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的恶唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基 或任选取代的咪唑并吡啶基。
10.权利要求8的化合物， 其中R3是 Ci-4焼基。
11.权利要求8的化合物， 其中R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；和 R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
12.权利要求2的化合物， 其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基； R1 是-fei-R1。； 其中Ra是任选取代的低级亚烷基，和Rltl是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉 基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、 任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代 的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选 取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选 取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩 并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的恶唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基 或任选取代的咪唑并吡啶基； R3是Ch烷基； R2 是-W21-W22-Rb-R20, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
13.权利要求7的化合物， 其中R7是任选取代的芳基烷基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的环烷基烷基或任选取 代的杂环烷基烷基； R1 是-fei-R1。； 其中Ra是任选取代的低级亚烷基，和Rltl是任选取代的萘基、任选取代的喹啉基、任选取代的异喹啉基、任选取代的喹唑啉 基、任选取代的喹喔啉基、任选取代的噌啉基、任选取代的萘啶基、任选取代的苯并三嗪基、 任选取代的吡啶并嘧啶基、任选取代的吡啶并吡嗪基、任选取代的吡啶并哒嗪基、任选取代 的吡啶并三嗪基、任选取代的茚基、任选取代的苯并呋喃基、任选取代的苯并噻吩基、任选 取代的吲哚基、任选取代的吲唑基、任选取代的苯并卩i唑基、任选取代的苯并咪唑基、任选 取代的苯并噻唑基、任选取代的苯并噻二唑基、任选取代的呋喃并吡啶基、任选取代的噻吩 并吡啶基、任选取代的吡咯并吡啶基、任选取代的恶唑并吡啶基、任选取代的噻唑并吡啶基 或任选取代的咪唑并吡啶基； R3是Ch烷基； R2 是-W21-W22-Rb-R2ci, 其中W21 是-(CO)-; W22 是-NH-；Rb是键或任选取代的低级亚烷基；R20是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
14.权利要求1的化合物，其选自(6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基)-2，9- 二甲基-8-(萘基甲基)_4，7- 二氧代八 氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-甲酰胺，(6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基)-9-甲基-8-(萘基甲基)_4，7- 二 氧代八氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-甲酰胺，(6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基)-9-甲基-8-(萘基甲基)_4，7- 二氧代六氢吡 嗪并[2，l-c][l，2，4] Ti、二嗪-1(6H)_ 甲酰胺，(6S，9S)-8-((2-氨基苯并[d]噻唑-4-基)甲基)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2，9-二 甲基-4，7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪甲酰胺，(6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基) 八氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-1-甲酰胺，(6S，9S) -2-烯丙基-N-苄基-6- (4-羟基苄基)-9-甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基 甲基)八氢-IH-吡嗪并[2，1-c] [1，2，4]三嗪-1-甲酰胺，4- (((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)_2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基) 八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-6-基)甲基)苯基二氢磷酸酯，4- (((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)_2，9- 二甲基-8-(萘-1-基甲基)-4，7- 二氧代八氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基二氢磷酸酯，4- (((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基) 八氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸钠，4- (((6S，9S)-1-(苄基氨基甲酰基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(萘_8_基甲基) 八氢-IH-吡嗪并[2，l-c][l，2，4]三嗪-6-基)甲基)苯基磷酸钠，(6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基)-9-甲基-4，7- 二氧代-N- ((R)-1-苯乙 基)-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -2-烯丙基-6- (4-羟基苄基)-9-甲基-4，7- 二氧代-N-(⑶-1-苯乙 基)-8-(喹啉-8-基甲基)八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基-2，6- 二甲基苄基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹 啉-8-基甲基)八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S)-8-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-N-苄基-6-(4-羟基苄基)-2，9-二甲基-4， 7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S)-8-(苯并[c] [1,2,5]噻二唑-4-基甲基)_N_苄基-6-(4-羟基苄基)_2，9_二 甲基-4，7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基)-8-(异喹啉-5-基甲基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧 代八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，(65，9幻4-苄基-8-((5-氯噻吩并[3,2-b]批啶_3_基)甲基)_6_ (4-羟基苄基)-2， 9-二甲基-4，7-二氧代八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-I-甲酰胺，(6S，9S) -N-苄基-6- (4-羟基苄基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹噪、啉_5_基甲 基)八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪-1-甲酰胺，和(6S，9S) -6- (4-羟基苄基)-2，9- 二甲基-4，7- 二氧代-8-(喹啉-8-基甲基)-N-(噻 吩-2-基甲基)八氢-IH-吡嗪并[2,1-c] [1,2,4]三嗪+甲酰胺。
15.药物组合物，其包含权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的盐以及任选 的药学可接受的载体。
16.权利要求15的药物组合物，该组合物包含有效量的所述化合物。
17.治疗或预防癌症的方法，该方法包括给有此需要的受试者以有效治疗或预防该癌 症的量施用权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的盐，或者权利要求15和16任 一项的组合物。
18.治疗或预防纤维化的方法，该方法包括给有此需要的受试者以有效治疗或预防该 纤维化的量施用权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的盐，或者权利要求15和 16任一项的组合物。
19.治疗或预防选自下列的疾病或病情的方法癌症、纤维化、与血管成形术相关的再 狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关肿瘤、脱发 和阿尔茨海默病，该方法包括给有此需要的受试者以有效治疗或预防所述疾病或病情的量 施用权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的盐，或者权利要求15和16任一项的 组合物。
20.用于治疗或预防癌症的药剂，其包含权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接 受的盐。
21.用于治疗或预防纤维化的药剂，其包含权利要求1-14任一项的化合物或其药学可 接受的盐。
22.用于治疗或预防选自下列的疾病或病情的药剂癌症、纤维化、与血管成形术相关 的再狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关肿瘤、 脱发和阿尔茨海默病，其包含权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的盐。
23.用作治疗或预防癌症的医药的权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的 盐，或者权利要求15和16任一项的组合物。
24.用作治疗或预防纤维化的医药的权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受 的盐，或者权利要求15和16任一项的组合物。
25.权利要求1-14任一项的化合物或其药学可接受的盐，或者权利要求15和16任一 项的组合物，其用作治疗或预防选自下列的疾病或病情的医药癌症、纤维化、与血管成形 术相关的再狭窄、多囊性肾病、变异性血管发生疾病、结节性硬化复合症(TSC)、KSHV-相关 肿瘤、脱发和阿尔茨海默病。
26.具有以下通式(II)的化合物
27.制备具有以下通式(I)的化合物的方法
全文摘要
本发明公开了式(I)表示的α-螺旋拟似结构和化合物，其中该通式和各符号的定义定义于说明书中，与其相关的化合物以及与其相关的方法。还公开了这些化合物在治疗医学病情例如癌症疾病、纤维化疾病中的用途，以及包含该拟似物的药物组合物。
文档编号A61K31/53GK102046628SQ20098012060
公开日2011年5月4日 申请日期2009年6月5日 优先权日2008年6月6日
发明者小上裕二, 小田上刚直, 小路弘行 申请人:株式会社棱镜生物实验室